DE1814711A1 - Adenosine derivatives and processes for making the same - Google Patents

Description

in welcher R- Wasserstoff, Halogen, eine Amino- oder Hydroxygruppenin which R- hydrogen, halogen, an amino or Hydroxyl groups

R₂ Halogen, Alkyl-,Halögenalkyl», Alkoxy-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder_ Alkylmercapto-Gruppen,R ₂ halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, carboxy, alkyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or alkylmercapto groups,

R^ Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, wobei für den Fall, daß R. Halogen oder eine Amino- bzv/. Hydroxygruppe ist, R₂ auch Wasserstoff sein kann, - ■ . -R ^ denote hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy groups, in the event that R. is halogen or an amino and / or. Is hydroxyl group, R _{2 can} also be hydrogen, - ■. -

003827/1117003827/1117

_BA0 _BA 0

18U71118U711

sowie Verfahren zur Herstellung derselben.and methods of making the same.

Es wurde gefunden, daß-die erfindungsgemaßen Aderiosinderivate I besonders interessante Herz- und KreislaufWirkungen aufweisen.It has been found that the inventive aderiosin derivatives I have particularly interesting cardiovascular effects.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise Purlnriboside der allgemeinen Formel IIThe process according to the invention for the preparation of the compounds I is characterized in that in a known V / eise Purlnriboside of the general formula II

(II),(II),

in welcher R₁ die oben angegebene Bedeutung hat undin which R _{1 has} the meaning given above and

X ein Halogenatom oder eine reaktive MercaptogruppierungX is a halogen atom or a reactive mercapto group

ist,is,

mit Aminen der allgemeinen Formel IIIwith amines of the general formula III

^R2 ^R 2

(III),(III),

in welcher R₂ und. JR, die oben angegebene Bedeutung haben,in which R ₂ and. JR, have the meaning given above,

umsetzt, wobei man gewünsehtenfalls die Hydroxyl-Gruppen des Riböse-Restes Intermediär durch leicht abspaltbare Schutz«converts, where, if desired, the hydroxyl groups of the ribose residue are intermediate by easily cleavable protection «

9?a9? A

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

gruppen blockiert und die Reste R₂ und R-, nachträglich freisetzt bzw. umwandelt.groups blocked and the radicals R ₂ and R-, subsequently released or converted.

Als Ausgangsverbindungen II verwendet man insbesondere Purinriboside, in denen R. und X Chlor- oder Bromatome bedeuten* wie sie beispielsweise in J.Heterocyclic Chem. I_-, S. 215 (1964) bzw. J.Org.Chem. ^, S, 5262 (1966) beschrieben sind. Weiterhin eignen sich sehr gut Verbindungen II, bei denen R, Wasserstoff öder eine Aminogruppe und X Chlor- oder Bromatome bedeuten; solche Verbindungen sind z.B. .beschrieben in Coll.Czech. Chem.Comm. J50, S. I880 (I965) bzw. in J.Org.Chem. 28, S. 945 (1963). Es kommen aber auch Verbindungen II.in Frage, bei denen R, eine Hydroxyl- und X eine Methyl- oder Benzyl-mercaptogruppe bedeuten* diese Substanzen erhält man beispielsweise durch Diagotierung der in Chem.ihaiin.iBull. (jap*) 12, S* 951 (1964) beschriebenen Thioguanosinderivate*The starting compounds II used are, in particular, purine ribosides in which R. and X are chlorine or bromine atoms * as described, for example, in J. Heterocyclic Chem. I _- , p. 215 (1964) or J.Org.Chem. ^, S, 5262 (1966). Compounds II in which R, hydrogen or an amino group and X are chlorine or bromine atoms are also very suitable; such connections are, for example, described in Coll.Czech. Chem. Comm. J50, p. 1880 (1965) or in J.Org.Chem. 28, p. 945 (1963). Compounds II can also be used in which R, is a hydroxyl group and X is a methyl or benzyl mercapto group * these substances are obtained, for example, by diagoting the in Chem.ihaiin.iBull. (jap *) 12, S * 951 (1964) described thioguanosine derivatives *

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten zweckmäßig in ein&m geeigneten inerten Eoesungämittel, vorzugsweise in hoeher^iederiden Alkoholen oder Sthern (z«B* n-Propanol, Isopropa^nol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan) gegebenenfalls in Gegenwart der äquimolaren Menge eines tertiären Amins (vorzugsweise Triäthylamin) erhitzt oder mehrere { Tage bei Raumtemperatur belassen. Man kann aber auch auf ein * Loesungsmittel verzichten und stattdessen eine der Reaktionskomponenten, vorzugsweise die Aminkompönente III, im Überschuß einsetzen. ''■.-' To carry out the process according to the invention, the reaction components are expediently in a suitable inert chemical, preferably in higher alcohols or ethers (e.g. n-propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane), if appropriate in the presence of an equimolar amount of a tertiary left amine (preferably triethylamine) is heated or more {days at room temperature. But you can also do without a * solvent and instead use one of the reaction components, preferably the amine component III, in excess. '' ■ .- '

*PÜr deftFall, daß man die Hydroxyl-Gruppen der Verbindungen II luteriaediär blockieren will, verwendet man die in der Zuckerohemie Üblichen Schutzgruppen. Hierfür kommen Acylgruppen (vorzugsweise Acetyl- oder Benzqjlreste) in Frage, oder man verwendet Ketale, z«B. die ^',^'-Isopropyliden-Verbindungen, die sich nach erfolgter Kondensation leicht mit Säuren in die freienIf you want to block the hydroxyl groups of the compounds II in a luterine way, use the protective groups customary in sugar chemistry. Acyl groups (preferably acetyl or benzyl radicals) are suitable for this, or ketals are used, e.g. the ^ ', ^' - isopropylidene compounds, which after condensation are easily converted into the free with acids

0098 27/19780098 27/1978

Ί8Η711Ί8Η711

2' ,J5^T -Dihydroxy-Verbindungen überführen lassen; die als Schutzgruppen verwendeten Acylreste koennen dagegen alkalisch abgespalten werden. Bei manchen der oben angeführten Substituenten Rp und PU ist es zweckmäßig, diese erst nach erfolgter Kondensation freizusetzen; so stellt man z.B. carboxy-substituierte Verbindungen vorteilhaft durch Verseifung der entsprechenden Alkoxycarbonyl-Verbindungen her.2 ', J5 ^T -dihydroxy compounds can be converted; the acyl radicals used as protective groups, on the other hand, can be split off under alkaline conditions. In the case of some of the substituents Rp and PU listed above, it is advisable to release them only after condensation has taken place; for example, carboxy-substituted compounds are advantageously prepared by saponification of the corresponding alkoxycarbonyl compounds.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.In the examples below, that is according to the invention Procedure explained in more detail.

009827/1878 ^BAD 009827/1878 ^BAD

.. Beispiel 1.. Example 1

N.( 6 )-·( ^-A* th oxy carbonyl-phenyl)-adenosin N. (6) - · (^ -A * th oxy carbonyl-phenyl) -adeno sin

4,3 g 6-Chlor-9-(ß-JD-ribofuranosyl)-purln, 2_a7 g 3-Aminobenzoesäureäthylester und 4,8 ml Tri~n~bütylamin werden ΪΤι. 40 ml n-Butanol 9,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionsloesung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigester und Wasser verrieben. Der unloesliche Teil wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (26 % d.Th.) N(6)-(3-Äthoxyoarbonyl-phenyl)-adenosin vom Pp. 201-203°C.4.3 g of 6-chloro-9- (beta-JD-ribofuranosyl) -purln, 2 _a 7 g of 3-Aminobenzoesäureäthylester and 4.8 ml of tri ~ n ~ bütylamin be ΪΤι. 40 ml of n-butanol refluxed for 9.5 hours. The reaction solution is then concentrated in vacuo and the residue is triturated with ethyl acetate and water. The insoluble part is filtered off with suction and recrystallized from alcohol. 1.6 g (26 % of theory) of N (6) - (3-ethoxyoarbonyl-phenyl) adenosine with a mp. 201-203 ° C. are obtained.

In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen: ·Those in the following table are obtained in an analogous manner listed connections:

Tabelle 1Table 1

Bezeichnung
N(6)-0-Carbamoy1-phenyl)-
. adenosindescription
N (6) -0-Carbamoy1-phenyl) -
. adenosine Fp. (⁰C)
220-230Fp. ( ⁰ C)
220-230 Ausbeute {%)
14Yield {%)
14th N(6)-(3-Methylcarbamoyl-
pheny1)-adenos inN (6) - (3-methylcarbamoyl-
pheny1) -adenos in 217-219217-219 4646 N(6)-(4-Äthoxycarbonyl-
phenyl)-adenosinN (6) - (4-ethoxycarbonyl-
phenyl) adenosine 239-241239-241 3030th N(6)-(4-Carbamoyl-phenyl)-
adenosinN (6) - (4-carbamoyl-phenyl) -
adenosine 267-269267-269 5252 N(6-)-(4-Methylcarbamoyl'>'
phenyl)-adenosinN (6 -) - (4-methylcarbamoyl '>'
phenyl) adenosine 240-242240-242 2020th

0 098277197 80 098277197 8

Beispiel2Example2 N(6)-(3-Carboxy-phenyl)-adenosinN (6) - (3-Carboxy-phenyl) -adenosine

3,Og N(6)-(3-Ä'thoxycarbonyl-phenyl)-adenosin werden in einer Mischung aus l80 ml Alkohol, 120 ml Wasser und 1,5 g Natriumhydroxyd 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die Loesung
wird mit Aktivkohle geklärt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und anschließend auf 80 ml eingeengt. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol unter Zusatz von wenig Wasser erhält man 1,4 g
(50 % d.Th.) N(6)-(3-Carboxy-phenyl)-adenosin vom Pp. 237°C.3.0 g N (6) - (3-ethoxycarbonyl-phenyl) -adenosine are heated in a mixture of 180 ml of alcohol, 120 ml of water and 1.5 g of sodium hydroxide for 15 minutes on a water bath. The solution
is clarified with activated charcoal, weakly acidified with dilute hydrochloric acid and then concentrated to 80 ml. The precipitate which separates out on cooling is filtered off with suction and washed with water, acetone and ether. After recrystallizing from
Alcohol with the addition of a little water gives 1.4 g
(50 % of theory) N (6) - (3-carboxy-phenyl) -adenosine with a p. 237 ° C.

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained in an analogous manner:

Tabelle ' 2Table '2

Bezeichnung
• N(6)-(2-Carboxy-phenyl)-
adenosindescription
• N (6) - (2-carboxy-phenyl) -
adenosine Pp. (°c)
251-253Pp. (° c)
251-253 Ausbeute {%)
17Yield {%)
17th N(6)-(4-Carboxy-phenyl)-
adenosinN (6) - (4-carboxy-phenyl) -
adenosine 273273 3232

009 8 27/197 P.009 8 27/197 P.

18U71118U711

Beispiel 5Example 5

N(6)-(2,^-Dimethoxy-phenyl)-adenosinN (6) - (2, ^ - Dimethoxyphenyl) adenosine

Eine Mischung aus 6,2 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 6,9 g 2,5-Dimethoxy-anilin wird eine Stunde auf 110⁰C erwärmt. Bereits nach 20 Minuten tritt teilweise Kristallisation des Kolbeninhalts ein. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmisehung mit 250 ml Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml ammoniakgesättigtem Methanol geloest und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 5,1 g (51 % d.Th.) N(6)-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-adenosin vom Fp. 205-207⁰C.A mixture of 6.2 g of triacetyl-6-chloro-9- (beta-D-ribofuranosyl) -purine and 6.9 g of 2,5-dimethoxy-aniline is heated one hour at 110 ⁰ C. Partial crystallization of the flask contents occurs after just 20 minutes. After cooling, the reaction mixture is taken up in 250 ml of ethyl acetate, washed twice with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 40 ml of ammonia-saturated methanol and left at room temperature overnight. The deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from alcohol / water. This gives 5.1 g (51% of theory) of N (6) - (2,5-dimethoxy-phenyl) -adenosine, melting at 205-207 ⁰ C..

In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefassten Verbindungen: The compounds summarized in the following table are obtained in an analogous manner:

'"■■'". tabelle 3 '"■■'". table 3

Bezeichnung . :. · , ·;Description . :. ·, ·; ftft Ausbeute(%) Yield (%) Κ(β)-(5*4-Dimethyl-phenyl)-
adenosinΚ (β) - (5 * 4-dimethyl-phenyl) -
adenosine 174-176174-176 4040 ''_: phenyl) -adenosin '' _: phenyl) adenosine 198-200198-200 5555 N(6)-(2,6-Dimethyl-phenyl)-N (6) - (2,6-dimethyl-phenyl) - 265 (ZeTB.) 265 (ZeTB.) 5454 N (6) - (5,4*Diinethoxy «phenyl )-
adenosin'N (6) - (5.4 * diinethoxy «phenyl) -
adenosine ' 4848 phenyl)-adenosinphenyl) adenosine 5959 M (6) - O-Hydr oxy-4-methy 1-
iiiarbamoyl-pheny 1) -aaefiosinM (6) - O-Hydroxy-4-methy 1-
iiiarbamoyl-pheny 1) -aaefiosin 5858

ÖÖ9827/197 8ÖÖ9827 / 197 8

INSPECTEDINSPECTED

Beispielexample N(6)-(4-Methyl-phenyl)-adenosinN (6) - (4-methyl-phenyl) adenosine

8,2 g Triacetyl-6-chlor-9-(ß~D--ribofuranosyl)-purin und 6,4 g p-Toluidin werden in 100 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Benzol geloest. Die Benzolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen, die Loesung mit 2 ml In-Natriummethylatloesung versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.. Man erhält 6,0 g (85 % d.Th.) N(6)-(4-Methyl-phenyl)' adenosin vom Fp. 204-206⁰C.8.2 g of triacetyl-6-chloro-9- (β ~ D - ribofuranosyl) -purine and 6.4 g of p-toluidine are refluxed in 100 ml of dioxane for 1 hour. It is then concentrated in vacuo and the residue is dissolved in benzene. The benzene phase is washed three times with water, dried and concentrated. The residue is taken up in 50 ml of methanol, 2 ml of sodium methylate solution are added to the solution and the mixture is refluxed for 10 minutes. The precipitated after cooling, precipitate is filtered off and recrystallized from methanol .. This gives 6.0 g (85% of theory) of N (6) -. (4-methyl-phenyl) '-adenosine, melting at 204-206 ⁰ C. .

In ähnlicher Weise werden die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhaltensSimilarly, those in the table below Get the listed connections

0098 27/197 80098 27/197 8

Tabelle 4Table 4

Bezeichnung ·
N(6)-(2-Methyl-phenyl)-adenosinDescription ·
N (6) - (2-methyl-phenyl) adenosine ■Pp. (°c)
167-168■ pp. (° c)
167-168 Ausbeute {%)
58Yield {%)
58 N(6)- (3-Me thy1-phenyl)-adenos inN (6) - (3-Me thy1-phenyl) -adenos in 188-190188-190 6464 N(6)-(3-Trifluormethyl-phenyl)-
adenosinN (6) - (3-trifluoromethyl-phenyl) -
adenosine 20Ψ-20520-205 5050 N(6)-(2-Methoxy-phenyl)-adenosinN (6) - (2-methoxyphenyl) adenosine 227-228227-228 7474 N(6)-(3-Methoxy-pheny1)-adenosinN (6) - (3-methoxypheny1) adenosine 197-198197-198 6969 N(6)-(4—Methoxy-phenyl)-adenosinN (6) - (4-methoxyphenyl) adenosine 207-209207-209 8585 N(6)-(2-Chlor-phenyl)-adenos inN (6) - (2-chloro-phenyl) -adenos in 206-207206-207 3838 N (6)-(3-ChloE.phenyl)-adenosinN (6) - (3-ChloE.phenyl) adenosine 208-209208-209 1919th N(6)-(4-Chlor-phenyl)-adenosinN (6) - (4-chloro-phenyl) -adenosine 204-206204-206 7676 N(6)-(2-Pluor-phenyl)-adenosinN (6) - (2-fluorophenyl) adenosine 186-188186-188 39 ·39 · N.( 6) - (3-Fluor-phenyl) -adenosinN. (6) - (3-Fluoro-phenyl) -adenosine 205-206205-206 6,56.5 N(6)-(4-Fluor-pheny1)-adenosinN (6) - (4-fluoro-pheny1) -adenosine 230-232230-232 4343 N(6)-(2,3-Dimethyl-pheny1)-
adenosinN (6) - (2,3-Dimethyl-pheny1) -
adenosine 156-157156-157 4646 N(6)-(2,4-Dimethyl-phenyl)-
adenosinN (6) - (2,4-dimethyl-phenyl) -
adenosine 181-182181-182 3030th N(6)-(-2-Methyl-4-methoxy-phenyl)-
adenosinN (6) - (- 2-methyl-4-methoxyphenyl) -
adenosine I87-I88I87-I88 4747 •N(6)-(3-riethoxy-4-methyl-phenyl)-
adenosin• N (6) - (3-riethoxy-4-methyl-phenyl) -
adenosine I87-I88I87-I88 3636 N(6)-(2-Methyl-4-chlor-phenyl)-
■adenosinN (6) - (2-methyl-4-chlorophenyl) -
■ adenosine 184-185184-185 1919th

0 098 27/19700 098 27/1970

18U71118U711

Beispiel 5Example 5

N(6)-(4-Methyl-phenyl)-2-chlor-adenosin . N (6) - (4-methyl-phenyl) -2-chloro-adenosine .

Die Loesung von 6,8 g Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,4 g 4-Methyl-anilin und 4,2 ml Triäthylämin in 50 ml Tetrahydrofuran wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Vom ausgefallenen Triäthylammoniumhydrochlorid wird abgesaugt und das Piltrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dann wird in 50 ml ammoniakgesättigtem Methanol geloest und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5*5 g (60 % d.Th.) N(6)-(4-Methyl-phenyl)-2-chlor-adenosin vom Fp. ° The solution of 6.8 g of triacetyl-2,6-dichloro-9- (ß-D-ribofuranosyl) -purine, 2.4 g of 4-methyl-aniline and 4.2 ml of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran is at 24 hours Room temperature stirred. The precipitated triethylammonium hydrochloride is filtered off with suction and the piltrate is concentrated. The residue is taken up in benzene, washed with water, dried and concentrated in vacuo. It is then dissolved in 50 ml of ammonia-saturated methanol and left at room temperature overnight. The deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol. 5 * 5 g (60 % of theory) of N (6) - (4-methylphenyl) -2-chloro-adenosine with a melting point of ° are obtained

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:The following compounds are obtained in an analogous manner:

Tabelle 5Table 5

Bezeichnung
N(6)-Phenyl-2-ehlor-adenosindescription
N (6) -phenyl-2-chloroadenosine Fp. (⁰C)
138-140Fp. ( ⁰ C)
138-140 Ausbeute {%)
°i- ·Yield {%)
° i- N(6)-(3-Methoxy-phenyl)-2-chlor-
adenosinN (6) - (3-methoxyphenyl) -2-chloro-
adenosine 126-128126-128 33 .33 N(6)-(4-Methoxy-phenyl)-2-chlor-
adenosinN (6) - (4-methoxyphenyl) -2-chloro-
adenosine 196-198196-198 4646 N(6)-(4-Chlor-phenyl)-2-chlor-
adenosinN (6) - (4-chloro-phenyl) -2-chloro-
adenosine 226-228226-228 3434 N(6)-(3-Pluor-phenyl)-2-chlor-
adenosinN (6) - (3-fluorophenyl) -2-chloro-
adenosine 240-242240-242 1717th N(6)~(4-Fluor-phenyl)-2-chlor-
adenosinN (6) ~ (4-fluorophenyl) -2-chloro-
adenosine 210-212210-212 2222nd N(6)-(3_J4-Dimethoxy-phenyl)-2~
chlor~adenosinN (6) - (3 _J 4-Dimethoxyphenyl) -2 ~
chlorine adenosine I6O-I63I6O-I63 4646 N (6) - {>Chior »4-me thoxy-phenyl) -
S-ohlor-adenosinN (6) - {> Chior »4-methoxy-phenyl) -
S-ohlor-adenosine I9O-I92I9O-I92 1818th

098 27/.197098 27 / .197

18H71118H711

■ Beispiel6■ Example6

N(6)"(4-Methyl-phenyl)-2-brom~aden.osin ■ N (6) "(4-methylphenyl) -2-bromoadene.osine

5,0 g Triacetyl-2-brom-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,0 g 4-Methyl-anilin und 1,5 g·Triäthylamin werden in 60 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Äther versetzt und-das ausgefallene Triäthylamin hydrochlorid abgesaugt. Das JFiltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 75 ml ammoniakgesättigtem Methanol aufgenommen und die Loesung über Nacht bei 3-4°C aufbewahrt* Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt*und aus Methanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert . Man erhält 3,1 g(71 % ä*Th.) N(6)-(4-Methyl-phenyl)-2- b^om-adenosin vom Pp, i⁰ 5.0 g of triacetyl-2-bromo-6-chloro-9- (β-D-ribofuranosyl) -purine, 2.0 g of 4-methyl-aniline and 1.5 g of triethylamine are dissolved in 60 ml of n-butanol 2 Boiled under reflux for hours. After cooling, 200 ml of ether are added and the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction. The filtrate is washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is taken up with 75 ml of ammonia-saturated methanol and the solution is stored overnight at 3-4 ° C. * The precipitate which has separated out is filtered off with suction * and recrystallized from methanol with the addition of water. This gives 3.1 g (71% ä * Th.) N (6) - (4-methyl-phenyl) -2- b ^ om-adenosine by Pp, i ⁰

Das als Ausgangsmaterial verwendete Triacetyl-2-brom-6-chlor-9-(ß-D-rilaofuranosyl)-purin wird auf folgende Weise hergestellt:The triacetyl-2-bromo-6-chloro-9- (ß-D-rilaofuranosyl) -purine used as starting material is prepared in the following way:

Man loest 4,3 g 2¹,3* ,s'-ribofur4nosyl)-purin in 30 ml absol« Methylenchlöt^d und tropft bei Raumtemperatur unter Rühren so lange eine 20 #ige Iioesung von Nitrosylbromid in absol. Methylenohlorid zu, bis öle sofort einsetzende lebhafte Stickstoffentwicklung zum Stillstand kommt. Hierauf erhitzt man 5 Minuten zum Sieden und beläßt noch JO Minuten ' bei Raumtemperatur. Die Loesung wird Je einmal mit 5 #iger Natrlumeulfitloesung und mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der gelbe oelige Rückstand kristallisiert nach kurzer Zeit. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3*45 β (70 # ä.Th«) Trlacetyl-S-brom-e-chlor-g-^^D-ribofuranosyl)-purin vom Fp· 150-152⁰C.4.3 g of 2 ¹ , 3 *, s'-ribofur4nosyl) purine are dissolved in 30 ml of absolute methylene solder and a 20% solution of nitrosyl bromide in absolute is added dropwise at room temperature while stirring. Methylenohlorid to, until oils immediately onset of vigorous nitrogen development comes to a standstill. It is then heated to the boil for 5 minutes and left at room temperature for another 50 minutes. The solution is washed once with 5 # sodium sulfite solution and once with water, then dried and concentrated in vacuo. The yellow oily residue crystallizes after a short time. After recrystallization from isopropanol gives 3 * 45 β (70 # ä.Th ") Trlacetyl-S-bromo-e-g-chloro - ^^ D-ribofuranosyl) purine, mp 150-152 ⁰ C. ·

in Analoger Weise werden folgende Verbindungen erhalten*the following compounds are obtained in an analogous manner *

. . SAD ORIGINAL . . SAD ORIGINAL

009827/197 8009827/197 8

18U71118U711

Tabelle 6Table 6

Bezeichnung
N(6)-(2-Methyl-phenyl)-2-brom-
adenosindescription
N (6) - (2-methyl-phenyl) -2-bromo-
adenosine Fp. (⁰C)
201-202Fp. ( ⁰ C)
201-202 Ausbeute {%)
57 Yield {%)
57 N(6)-(4-Methoxy-phenyl)-2-brom-
adenosinN (6) - (4-methoxyphenyl) -2-bromo-
adenosine 188-189188-189 6666 N(6)-(4-Chlor-phenyl)-2-brom-
adenosinN (6) - (4-chloro-phenyl) -2-bromo-
adenosine 221-222221-222 6565 N(6)-(2,>Dimethyl-phenyl)-2-
brom-adenosinN (6) - (2,> dimethyl-phenyl) -2-
bromo-adenosine 145-147145-147 6060 N(6)-(3-Chlor-4-methoxy-
phenyl)-2-brom~adenosinN (6) - (3-chloro-4-methoxy-
phenyl) -2-bromo-adenosine I75-I76I75-I76 6060

Beispiel 7Example 7

N(6)-Phenyl-2-amino-adenosjnN (6) -phenyl-2-amino-adenosjn

5,2 g 2-Amino-6-brom-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 1,6 g Anilin und 4,2 ml Triäthylamin werden in 40 ml Isopropanol IjJ Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Loesungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Essigester und Wasser verrieben. Das schwerloesliche Produkt wird abgesaugt. Durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Essigester koennen weitere Mengen gewonnen werden, so daß man insgesamt 2,2 g Rohprodukt erhält. Nach Umkristallisieren aus Alkohol -unter Zusatz von wenig Wasser resultieren 1,6 g (20 % d.Th.) N(6)-Phenyl-2-amino-adenosin vom Pp. 219-221⁰C.5.2 g of 2-amino-6-bromo-9- (ß-D-ribofuranosyl) -purine, 1.6 g of aniline and 4.2 ml of triethylamine are refluxed for 1½ hours in 40 ml of isopropanol. The solvent is removed in vacuo and the residue is triturated with ethyl acetate and water. The sparingly soluble product is sucked off. By extracting the aqueous phase with ethyl acetate, further quantities can be obtained, so that a total of 2.2 g of crude product is obtained. After recrystallization from alcohol with addition of small amount of water 1.6 g (20% of theory) of N (6) -phenyl-2-amino-adenosine resulting from Pp. 219-221 ⁰ C.

009827/1978009827/1978

18U71118U711

Beispiel 8Example 8

N(6)-(4-Methoxy-phenyl)-2-hydrQxy-adenosinN (6) - (4-Methoxyphenyl) -2-hydrQxy-adenosine

3*9 g 2-Hydroxy-6-benzylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 3/7 g 4-Methoxyanilin werden in 50 ml Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus h-Propanol unter Zusatz von wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g (55 % d. Th.) N(6)-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-adenosin vom Pp. 204-206°C..3 * 9 g of 2-hydroxy-6-benzylmercapto-9- (ß-D-ribofuranosyl) -purine and 3/7 g of 4-methoxyaniline are refluxed in 50 ml of isopropanol for 8 hours. The precipitate which has separated out after cooling is filtered off with suction and recrystallized twice from h-propanol with the addition of a little methanol. 2.2 g (55 % of theory ) of N (6) - (4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-adenosine of pp. 204-206 ° C. are obtained.

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:The following connections are established in an analogous manner:

Tabelle 7Table 7

Bezeichnung
N(6)-Phenyl-2-hydroxy-adenosindescription
N (6) -phenyl-2-hydroxy-adenosine Pp. (⁰C)
I7O-I72Pp. ( ⁰ C)
I7O-I72 Ausbeute (#)
54Yield (#)
54 N(β)-(2f.-Methyl·phenyl)-2-hydroxy-
adenosinN (β) - (2f.-methylphenyl) -2-hydroxy-
adenosine I98-2OOI98-2OO 5656 N (6 ) - (3-Methy 1-phenyl) -2-hydroxy-
adehosinN (6) - (3-Methy 1-phenyl) -2-hydroxy-
adehosin 226-229226-229 4242 N(6)-(>Methoxyphenyl)-2-
hydroxy-adenosinN (6) - (> methoxyphenyl) -2-
hydroxy adenosine 2OI-2O32OI-2O3 5656 N(6)-(4-Chlor-phenyl)-2-
hydroxy-adenosinN (6) - (4-chloro-phenyl) -2-
hydroxy adenosine 221-223221-223 6464 N (6)- (2-Methyl-phenyl) -2-hydroxy-
adenosinN (6) - (2-methyl-phenyl) -2-hydroxy-
adenosine I58-I6II58-I6I 8686 N (.6)- 0,4-Dimethoxyphenyl )-2-
hydroxy-adenosinN (.6) - 0, 4-Dimethoxyphenyl) -2-
hydroxy adenosine 213-215213-215 1111th N(6)-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-
2-hydroxy-adenosinN (6) - (3-chloro-4-methoxyphenyl) -
2-hydroxy-adenosine 23O-23223O-232 5656

0 9827/ 19780 9827/1978

Claims (1)

PatentansprücheClaims in welcher R. Wasserstoff, Halogen, eine Amino- oder Hydroxygruppe,in which R. is hydrogen, halogen, an amino or hydroxyl group, Rg Halogen, Alkyl-,Halogenalkyl-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Alkylmercapto-Gruppen,Rg halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, carboxy, Alkyloxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or alkylmercapto groups, R^ Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, wobei für den Fall, daß R. Halogen oder eine Amino- bzw. Hydroxygruppe ist, Rg auch Wasserstoff sein kann_f R ^ denote hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy groups, where, in the event that R. is halogen or an amino or hydroxyl group, Rg can also be hydrogen _f 00 9 8 27/197800 9 8 27/1978 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED 18U71118U711 2.) Verfahren zur Herstellung von AdenosInderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise Purinriboside der allgemeinen Formel II 2.) Process for the preparation of adenosInderivaten of the general formula I, characterized in that one in known V / ice purine ribosides of the general formula II HO OHHO OH in welcher R. die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder eine reaktive Mercapto· gruppierung ist,in which R. has the meaning given above and X is a halogen atom or a reactive mercapto grouping is mit Aminen der allgemeinen Formel IIIwith amines of the general formula III R,R, (III),(III), in welcher R_g und R* die oben angegebene Bedeutung haben« .in which R _g and R * have the meaning given above «. umsetzt, wobei man gewünschtenfalls die Hydroxylgruppen 4es Ribose-Restes intermediär durch leicht abspaltbare SchUtiSgruppen blockiert und die Reste R₂ und ft* nachträglich freisetzt bzw. umwandelt.is reacted, if desired, the hydroxyl groups 4es ribose radicals intermediately blocked by easily cleavable SchUtiSgruppen and the radicals R ₂ and ft * subsequently liberated or converted. 009827/1978 _0RialNAL msPEOTED009827/1978 _0RialNAL msPEOTED 18H71118H711 j5.) Verwendung von Adenosinderivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit Herz- und Kreislaufwirkung. j5.) Use of adenosine derivatives of the general formula I. for the production of drugs with cardiovascular effects. 4.) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Adenosinderivaten der allgemeinen Formel I.4.) Pharmaceutical preparations, characterized by a content of adenosine derivatives of the general formula I. 0 09827/19780 09827/1978