DE1801300A1 - Chemical processes and products - Google Patents

Chemical processes and products

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DE1801300A1
DE1801300A1 DE19681801300 DE1801300A DE1801300A1 DE 1801300 A1 DE1801300 A1 DE 1801300A1 DE 19681801300 DE19681801300 DE 19681801300 DE 1801300 A DE1801300 A DE 1801300A DE 1801300 A1 DE1801300 A1 DE 1801300A1
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alkyl
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alkoxy
amino
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Description

DR.-1NG. WALTER ABJTZ DR. DIETER MORFDR.-1NG. WALTER ABJTZ DR. DIETER MORF

PatentanwältePatent attorneys

8 München 27, Pienzenauerstraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München 8 Munich 27, Pienzenauerstraße Telephone 483225 and 486415 Telegrams: Chemindus Munich

4. Oktober 1968 11 635October 4, 1968 11,635

MEHCK & CO., ISG.- MEHCK & CO., ISG.-

126 East Linooln Avenue, Rehwey, W,J, 07065« 7.9t·A.126 East Linooln Avenue, Rehwey, W, J, 07065 «7.9t · A.

Chemische VerfahrenChemical process

ProdukteProducts

Die Intwioklung τοα an-tiinflaaanatoriseheii Verbindungen in den l3'czten a-yanaig Jjahren hat eine große Vielzahl neuer AjTEaeiiaii'tei hervorgebracht, wovon die meisten Steroide der iregnanreihe mit oxydierter 11-Stellung Bind. Diese sind zwar in hohen, Maß wirksam, haben jedoch den Sachteil»The establishment of τοα an-tiinflaaanatoriseheii compounds in the 13th a-yanaig years has produced a large number of new AjTEaeiiaii'tei, most of which steroids of the iregnan series with oxidized 11-position bind. These are effective to a high degree, but have the factual part »

909825/1585909825/1585

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11635 _11635 _

viele Nebeneffekte zu verursachen. Deshalb besteht auf dem Markt ein Bedürfnis nach gleichermaßen wirksamen Verbindungen mit viel einfacherer Struktur und weniger lieb en effekt en.causing many side effects. Therefore insists on that Market a need for equally effective compounds with a much simpler structure and fewer lovely effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylbenzoesäure- und -esterverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung, sie betrifft insbesondere neue substituierte 5-(subst·- Phenyl)-benzoesäure- oder -esterderivate, Diese Verbindungen sind insofern nützlich als sie antiinflanimatorische Aktivität besitzen und bei der Verhinderung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebebildung wirksam sind. Ausβerdem haben Manche davon einen brauchbaren Grad an antipyretischer und analgetischer Aktivität.The present invention relates to new phenylbenzoic acid and ester compounds and processes for their production, it relates in particular to new substituted 5- (subst - Phenyl) benzoic acid or ester derivatives, These compounds are useful in that they are anti-inflammatory Possess activity and are effective in preventing and inhibiting edema and granuloma tissue formation. In addition, some of them have a useful level antipyretic and analgesic activity.

Nachfolgend «werden die Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben,The invention and preferred embodiments are described below of which described

Die vorliegende Erfindung betrifft nous Phenylbenzoesäureodei* -esterverbiadungen und Verfahren zu deren Herstellung, Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte 5-(8ubett-Phenyl5-b0nzoes8tare- oder -esteröeriväte. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der folgenden allgemeinen i'ormsl , .The present invention relates to nous Phenylbenzoesäureodei * - ester bonds and processes for their production, In particular, the invention relates to substituted 5- (8ubed phenyl5-benzoic tar or ester oil derivatives. Specifically The present invention relates to compounds having the following general i'ormsl,.

909925/1585909925/1585

CÖOE,COE,

worin X Wasserstoff oder Halogen (wie Chlor«?, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Fluor) 9 E Alkyl (vorzugsweise Hied* rigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl), Alkoxy (Yorssugssrsiae iliedrigalkoxy, wie .Methoxyf A'thoxy, Isopropoxy oder Butozy), wobei R nur &aim die obigen beiden Reste, nämlich Alkyl oder Alkoxy» Vienn X und R7. beide Wasserstoff eine!, 1::·.1;γο,where X is hydrogen or halogen (such as chlorine, bromine, fluorine or iodine, preferably fluorine) 9 E alkyl (preferably lower * rigalkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl), alkoxy (Yorssugssrsiae iliederigalkoxy, wie. methoxy f A'thoxy, isopropoxy or Butozy), wherein R & aim only the above two groups, namely alkyl or alkoxy "Vienne X and R. 7 both hydrogen one !, 1 :: · .1; γο,

Halogonnieärig&llcyl» wie Ohlora-ethyl, methyl, Trifluorzoetliyi) 5 Amino, Üalkylamiriö" (vorKU Din i a dr igalky laifiino, wie Siaethylamiric t KJit'hylasuino, Dipropylamino oder Mbutylamino), Acylamino (wie Acetamido, Propionamido, ?oraiainido öder Butyramido), Iiiedrigac3rl (wie Formylf Aoetyl, Prop:.onylr Bivbyryl und dergleichen), Hydroxy, Acylc::y (v/ie Forroyloxy, Acetoxy, Propiono3-y und dergleichen) j" SulfOKvl oder Siilfr.:saiido., R- \fe£! scr stoff oder Hi£(-ri^-:-lkvl (v:io Hethjrl-, iitiiyl, Pror.jil, Butyl oder Pentyl), Hc 'vj.r.rr.-crRtofi1,, iV:'.?iri7/.cyl '!'"ic 3?or?^l, ΑοοΟ"1{ Halogonnieärig & llcyl »like Ohlora-ethyl, methyl, Trifluorzoetliyi) 5 Amino, Üalkylamiriö" (before KU Din ia drigalky laifiino, like Siaethylamiric t KJit'hylasuino, Dipropylamino or Mbutylamino), Acylamino (like Ii Propainigacetamido), r l (such as formyl f aoetyl, prop: .onyl r bivbyryl and the like), hydroxy, acylc :: y (v / ie forroyloxy, acetoxy, propiono3-y and the like) j "SulfOKvl or Siilfr.:saiido., R- \ fe £! scr stoff or Hi £ (-ri ^ -: - lkvl (v: io Hethjrl-, iitiiyl, Pror.jil, butyl or pentyl), H c 'vj.r.rr.-crRtofi 1 ,, iV:'.? iri7 / .cyl '!'"ic 3? or? ^ l, ΑοοΟ" 1 {

909825/1585909825/1585

BADBATH

11 Ί 1 1 Ί 111 Ί 1 1 Ί 1

1 11 1

1 J Ί1 year Ί

Propionyl oder Butyryl) oder Kiedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl), und R- Wasserstoff, Halogenalkyl (vorzugsweise Halogenniedrigalkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl, Trifluormethyl und dergleichen), ' ITitro, Amino, Dialkylamino (vorzugsweise Diniedrigalkylamino, wie Diäthylamino, Dimethylamine, Dipropylamino, Dibutylamino), Niedrigacyl (wie Pörmyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl), Dialkylajninoalkyl (vorzugsweise Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, wie Dimethylaoinoäthyl), Heterocyclus-niedrigalkyl (wie ß-U-Piperidinoäthyl, H*Piperazino-Blethyl, 1-(4-Phenylpiperazino)-methyl), Aminoalkyl (vorzugsweise Aminoniedrigalkyl, wie ß-Aminoäthyl und Aminomethyl), Cyano, Sulfonyl, SuIfonamido, Hydroxy, Acyloxy (wie Beneoyloxy, Aqetoxy oder Propionoxy), Thio oder Alkylthio (vorzugsweise Niedrigalkylthio, wie Äthylthio, Methylthio oder Ieopropylthio) bedeuten.,Propionyl or butyryl) or lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl), and R- hydrogen, haloalkyl (preferably halo-lower alkyl such as chloromethyl, bromomethyl, trifluoromethyl and the like), ITitro, amino, dialkylamino (preferably di-lower alkylamino, such as Diethylamino, dimethylamine, dipropylamino, dibutylamino), lower acyl (such as Pörmyl, acetyl, propionyl or butyryl), dialkylajninoalkyl (preferably di-loweralkylamino-lower alkyl, such as dimethylaoinoethyl), heterocycle-lower alkyl (such as ß-U-piperidinoethyl 4-phenylpiperazino) methyl), aminoalkyl (preferably amino lower alkyl, such as β-aminoethyl and aminomethyl), cyano, sulfonyl, sulfonamido, hydroxy, acyloxy (such as beneoyloxy, acetoxy or propionoxy), thio or alkylthio (preferably lower alkylthio, such as methylthiothio or Ieopropylthio) mean.,

Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind: 2-Hydroxy-5-(o-tolyl)-benzoesäure,
2-H^droxy-5-(4·-methoxyphenyl)-benzo esäUre 2-Hydroxy-3-nitro-5-(4f-fluorphenyl)-benzoesäure, 3-Aoetyl-2-hydro3cy-5- (4' -f luorphenyl) -benzoesäure, 3-Aminoi-2-hydroxy-5-(4l -f luorphenyl)-benzoesäure,Representative compounds according to the invention are: 2-hydroxy-5- (o-tolyl) benzoic acid,
2-Hydroxy-5- (4-methoxyphenyl) -benzoic acid 2-hydroxy-3-nitro-5- (4 f -fluorophenyl) -benzoic acid, 3-aoetyl-2-hydro3cy-5- (4 '- fluorophenyl) benzoic acid, 3-aminoi-2-hydroxy-5- (4 l -f luophenyl) benzoic acid,

2-Acetoaty-3-brommethyl-5-( 4 · -f luorphenyl) -benzoeeäuremethyleeter und2-Acetoaty-3-bromomethyl-5- (4 · -f luophenyl) -benzoic acid methyleter and

909Ö25/1S8S909Ö25 / 1S8S

1163511635

2-Hydroxy-3-(N-piperaziüylnietliyl)-5-(4f-flt»orphenyl)-benzoeaäuremethylester.2-Hydroxy-3- (N-piperaziuylnietliyl) -5- (4 f -flt »orphenyl) -benzoic acid methyl ester.

Bs wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen antiinflammatorleohe Aktivität besitzen und in Hinblick auf die Verhinderung und Inhibierung von Ödemen und Granulomgewebebildung wirksam sind. Ausserdem haben manche von ihnen einen brauchbaren Grad an antipyretlecher und analgetischer Aktivität* Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht» wobei die optimale Dosierung von der speziellen verwendeten Verbindung und dem Typ und der Schwere des zu behandelnden, Zustandes abhängt· Zwar hängen die zu verwendenden optimalen Mengen von der verwendeten Verbindung und dem speziellen Typ der behandelten Krankheit ab, jedoch sind orale Dosiskonzentrationen von bevorzugten Verbindungen im Bereich von 50 mg bis 10 g pro lag bei der Bekämpfung dieser Zustände von Nutzen» in Abhängigkeit von der Aktivität der speziellen Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten.It has been found that the above-described compounds have anti-inflammatory activity and in view of the prevention and inhibition of edema and Granuloma tissue formation are effective. In addition, some of them have a reasonable level of antipyretlecher and analgesic activity * For these purposes they are normally administered orally in tablets or capsules, the optimal dosage depending on the particular compound used and the type and severity of the condition being treated. While the optimal amounts to be used will depend on the compound used and the particular type of disease being treated, however, oral dose levels of preferred compounds are in the range of 50 mg to 10 g each Combating these conditions of benefit »depending on the activity of the particular compound and the Reaction sensitivity of the patient.

Die Endprodukte der vorliegenden Erfindung, insbesondereThe end products of the present invention, in particular

die der Pormel I, worin R- Wasserstoff ist, können durohthose of formula I, in which R- is hydrogen, can duroh

Carbonylierung des entsprechenden 4-(subst.-I>henyl)-phe-Carbonylation of the corresponding 4- (subst.-I > henyl) -phe-

' nols hergestellt werden« Diese kann erreicht werden, in-'nols are produced «This can be achieved in-

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dem das entsprechende substituierte Phenol unter Druck mit Kohlendioxydgas erhitzt wird* Das Produkt kann dann nach dem Fachmann bekannten Methoden aus der Beaktionsmischung isoliert werden. Die Temperatur, bei der die Carboxylicrungsreaktion stattfinden kann, liegt bei 50 bis 3000C. Die Reaktion kann auch bei Atmosphärendruck bis zu höheren Drucken, vorzugsweise jedoch bei 2000C und 56,2 kg/ cm (800 psi) Druck durchgeführt werden.the corresponding substituted phenol is heated under pressure with carbon dioxide gas * The product can then be isolated from the reaction mixture by methods known to the person skilled in the art. The temperature at which the carboxylic acid reaction can take place is from 50 to 300 ° C. The reaction can also be carried out at atmospheric pressure up to higher pressures, but preferably at 200 ° C. and 56.2 kg / cm (800 psi) pressure.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die eine R^-Gruppe enthalten, kann 5-(4f-Fluorphenyl)-salicylsäure mit dem entsprechenden- Substituenten umgesetzt werden, um eine Gruppe R, in das Molekül einzuführen» So wird zur Bildung einer Verbindung der Formel Z, worin R« Nitro ist, die entsprechend substituierte Salicylsäure in Gegenwart von Eisessig mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt· Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad für eine zur Vervollständigung der Umsetzung ausreichende Zeitspanne erhitzt. Nach der Behandlung der Reaktionsmischung mit Sie und Wasser kann das Produkt dann mit einem organischen lösungsmittel extrahiert und daraus isoliert werden. Die Nitrogruppe kann natürlich durch Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt werden, indem die Nitroverbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysatorβ, wieTo prepare the compounds of the formula I which contain an R ^ group, 5- (4 f -fluorophenyl) salicylic acid can be reacted with the corresponding substituent in order to introduce a group R into the molecule Compound of formula Z, wherein R «is nitro, the appropriately substituted salicylic acid is reacted with concentrated nitric acid in the presence of glacial acetic acid. The reaction mixture is heated on a steam bath for a period of time sufficient to complete the reaction. After treating the reaction mixture with you and water, the product can then be extracted with an organic solvent and isolated therefrom. The nitro group can of course be converted to the amino group by reduction by adding the nitro compound in the presence of a hydrogenation catalyst such as

, 9 09825/158 5, 9 09825/158 5

Palladium auf Kohle, unter Drucken von etwa Atmosphärendruck bis zu 7,03 kg/cm (100 psi) mit Wasserstoff umge~ setzt wird. Die Aminoverbindung kann als das Hydrochloridsalz durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels (vorzugsweise ein niedriges Alkanol) und Zugabe einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas isoliert werden.Palladium on carbon, reacted with hydrogen under pressures from about atmospheric up to 7.03 kg / cm (100 psi) is set. The amino compound can be used as the hydrochloride salt by evaporating the reaction solvent (preferably a lower alkanol) and adding a ethereal solution of dry hydrogen chloride gas isolated will.

Verschiedene Gruppen in der 3-Stellung (R*) der Verbindungen der -Formel I können durch "Umsetzung der 5-(subst.-Ehenyl)-salicylsäure oder des 2-0-Acylderivats davon mit dem entsprechend substituierten lU-Reagens hergestellt werden. ·Different groups in the 3-position (R *) of the compounds formula I can be obtained by "reacting 5- (subst.-Ehenyl) salicylic acid or the 2-0-acyl derivative thereof with the appropriately substituted IU reagent will. ·

Ebenso können erwünschte Endprodukte mit verschiedenen R^- Substituenteil unter Verwendung von geeigneten Reaktionen zur Umwandlung einer R^-Gruppe in eine andere hergestellt werde?!. Verschiedene Typen diener Reaktionen sind in den Beispielen gezeigt· · Likewise, desired end products with various R ^ substituent moieties can be prepared using appropriate reactions to convert one R ^ group to another?!. Various types servant reactions are shown in the examples ·

Ss folgt eine Gruppe von detaillierten Beispielen, die die Herstellung der erwünschten erfindungsgeinäßen Verbindungen seigc.i. /Die Beispiele sollen üie Erfindung weiter iiüGta'Tliolievi, jedoch nicht besc*'.ranken.Ss follows a group of detailed examples which the preparation of the desired compounds according to the invention seigc.i. / The examples are intended to continue the invention iiüGta'Tliolievi, but not besc * '. tendrils.

„ 7 909825/1585 "7 909825/1585

11635 . . "11635. . "

Beispiel 1example 1

Sine Mischimg you 900 mg 4-(o-Solyl)-phenol irad 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei 56,2 kg/cHi^ (800 psi) AnfangedEuok an lohleriäioiEyä 4 Stwaüen lang auf 2000C .er h hit si*. Die Eeöktionasßiaofeimg wird in wariaem V/asser attfgeSine Mischimg you 900 mg 4- (o-Solyl) -phenol irad 4 g anhydrous potassium carbonate is at 56.2 kg / cHi ^ (800 psi) beginningdEuok an lohleriäioiEyä 4 hours long at 200 0 C. It h hit si *. The eeöktionassiaofeimg is attfge in wariaem V / ater

nciar·!:mi■; ©ε viir-d iijit öhlorwaaserstofi'säiire a'ügesäiaert 'and c;ss Si?., !«fet iiird ί.ΐι iiggigsäTireiäthjlsBter estrahisrt · l ΐ:■-':■--.■.::;- :■ üt-v 7k;iiige':^eMA^listBTWßv>ng salt. ■"if1 iteii'Grüi;/! asr Κ*-υ«7!"'π1ώ: ttels wire §as Produkt £i GIj ?.Qröforia/He;;.t-;..'i '-m-^ri&'tföllisiertj ^s,8 rein© (o*»tolyl)»b@nssoeeäuve mit eineEs P « 150 bis 1520G liefertnciar ·!: mi ■; © ε viir-d iijit öhlorwaaserstofi'säiire a'ügesäiaert 'and c; ss Si?.,! «Fet iiird ί.ΐι iiggigsäTireiäthjlsBter estrahisrt · l ΐ: ■ -': ■ -. ■. ::; -: ■ üt-v 7k; iiige ' : ^ eMA ^ listBTWßv> ng salt. ■ "i f 1 iteii'Grüi; /! Asr Κ * -υ« 7! "'Π 1 ώ: ttels wire §as product £ i GIj ? .Qröforia / He ;;. T -; .. 'i' -m- ^ ri &'tföllisiertj ^ s, 8 pure © (o * »tolyl)» b @ nssoeeäuve with an Es P «150 to 152 0 G delivers

Die Herstellung des Ausgaug samt ©rials, des 4^(o« phenols, ist in l'er. 5-31 1652 (1320) beschrieben»The preparation of the output including the rial, the 4 ^ (o «phenol, is described in l'er. 5-3 1 1652 (1320)»

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

{4' -κ Gtho2q;pheziyl l-beiisc esäure{4 '-κ Gtho2q; pheziyl l-beiic acid

EiHo-Hisolrang toü Ss8 g 4-(p"HotlK>;-r5'pl'i©nyl)-plieKcl ^id 11 g stasserfreieia 'f.alimvKarbonat wird v.irtei' einesi Anfarigoörucli· von 5.6 j 2 kg/cs1/* (800 psi) an Kohl end iolsydgas 4 StuEclsti aviiC 20O0O erhltst. Die EsaktiosEisisclrimg v;ir.d äbaliofc u±o inEiHo-Hisolrang toü S s 8 g 4- (p "HotlK>; - r5'pl'i © nyl) -plieKcl ^ id 11 g stasserfreiia 'f.alimvKarbonat is v.irtei' desi Anfarigoörucli · of 5.6 j 2 kg / cs 1 / * (800 psi) at Kohlend iolsydgas 4 StuEclsti aviiC 20O 0 O. The EsaktiosEisisclrimg v; ir.d äbaliofc u ± o in

BAD OfflQSNÄL 909825/1585 BAD OfflQSNÄL 909825/1585

48013004801300

11635 .11635.

Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Naeh Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Hexan hat die reine 2-Hydroxy-5~(4»-methoxyphenyl)-benzoesäure einen i1 = 222 bis 225°0.Example 1 described worked up. After recrystallization from ethyl acetate / hexane, the pure 2-hydroxy-5 ~ (4 »-methoxyphenyl) benzoic acid has i 1 = 222 to 225 ° 0.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials, des 4-(p-Methoxyphenyl)-phenols, ist in ehem. Zentr. 1931, II, 847* be-The production of the starting material, 4- (p-methoxyphenyl) phenol, is in the former center 1931, II, 847 *

schrieben.wrote.

Be i a pi e 1 3Be i a pi e 1 3

2~Hydroxy~3-nitro-5- (4* -flUQrphenyl)-ben2;oesäure 2-hydroxy-3-nitro-5- (4 * -f lUQrphe nyl) -ben2; oic acid

Eine Lösung von 5 g 2-Hydroxy-5~(4'-fluorphenyl)-benaoe'-säure in 35 ml Bisessig v/ird während des Erhitzens auf einem Dampfbad gerührt und es werden 1,3 g konzentrierte Salpetersäure tropfenweise zugegeben, Nach Erhitzen auf dem Dampfbad für'eins weitere Stunde wird die Reaktionasiischung in eine Eis/Wasser-Mischiing gegossen und das Produkt wird in Chloroform extrahiert» lach Trocknen der öhloroformlösirag und Entfernen des Lösungsmittels wird das Eohprodukt aua Benzol/Hexan-Mischung umkristallisiert, um reine 2«Hsrdroxy-»3-nitro-5"(4i-flyorphenyl)-benzoesäure' au erhalten.A solution of 5 g of 2-hydroxy-5- (4'-fluorophenyl) -benaoe'-acid in 35 ml of acetic acid is stirred while heating on a steam bath and 1.3 g of concentrated nitric acid are added dropwise, after heating on the steam bath for a further hour the reaction mixture is poured into an ice / water mixture and the product is extracted into chloroform. Hsrdroxy- »3-nitro-5" (4 i -flyorphenyl) -benzoic acid 'au obtained.

... 9 . 909825/1585 . ... 9 . 909825/1585.

JJJ J JJ Jj JJYYY Y YY YY YY

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Die 2-Hydroxy~5~(4t-»fluorphenyl)-benzoesäurö wird folgendermaßen hergestellt:The 2-hydroxy ~ 5 ~ (4 t - »fluorophenyl) -benzoic acid is produced as follows:

Eine Iqsung von '32,66 g 4-(4ä~Illuorphenyl)--anilin in 120 ml Eisessig wird auf 10 bis 120O gekühlt. Zu dieser lösung wird unter Rühren und fortgesetztem Kühlen langsam eine lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser gegeben, 5 Hinuten nach dieser Zugabe wird di© Suspension des Diasoniumaoetats langsam zu einer siedenden Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach der letzten Zugab© des DiasoniraöseXzes wird die Suspension weitere. 5 Minuten gekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen,. Die- Bealrtionpsnischung wird dann filtriert und. der Kuchen wirä in Vakuum getrocknet? wobei sich das 4-(4!-5?l"tforphen;<rl)-phenol ergibt (f a 152 bis i6t°G, 24,07 g).A Iqsung of '32, 66 g of 4- (4 ä ~ I l luorphenyl) - aniline in 120 ml of glacial acetic acid is cooled to 10 to 12 0 O. A solution of 12.25 g of sodium nitrite in 120 ml of water is slowly added to this solution with stirring and continued cooling, 5 minutes after this addition the suspension of the diasonium acetate is slowly added to a boiling solution of 100 ml of concentrated sulfuric acid and 200 ml of water . After the last addition © of the DiasoniraöseXzes, the suspension becomes more. Boiled for 5 minutes and then allowed to cool to room temperature. The treatment mixture is then filtered and. the cake is dried in a vacuum? where the 4- (4 ! -5? l "tforphen;<rl) -phenol results (fa 152 to i6t ° G, 24.07 g).

Eine Mischung von 10 g 4~{4ä-I'luorphenyl)-phenol .und 27,2 g Kaliumcarbonat wird Kohlendioxyd bei 91»4 kg/cm (1300 psi) und 1750C ausgesetst. Die aus dieser Carboxylie-» rung erhaltene dunkle Masse wird dann in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst und die zwei Schichten werden getrennt. Die Wasserschielit wird dann mit 100 Methylenehlorid extrahiert und danach mit 2,5 η Chlor wasserstoff säure angesäuert. Diese Mischung wird dannA mixture of 10 g of 4 ~ {4 ä -I'luorphenyl) -phenol .and 27.2 g of potassium carbonate is ausgesetst carbon dioxide at 91 "4 kg / cm (1300 psi) and 175 0 C. The dark mass obtained from this carboxylation is then dissolved in 300 ml of water and 200 ml of methylene chloride and the two layers are separated. The Wasserschielit is then extracted with 100% methylene chloride and then acidified with 2.5 η hydrochloric acid. This mixture is then

- 10 . 909825/1SÖS - 10 . 909825 / 1SÖS

ι! lfi ιι! lfi ι

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er·. f r ·he·. f r

filtriert und der Kuchen wird im Vakuum getrocknet, wobei sich 5»32 g des rohen Produkti ergeben. Das Roliprodukt wird dann aus Benzol/Hethanol umkristallisiert, \robei sich 2|7 Z Material init einem P » 200 bis 2040O ergeben. Eine weitere Kristallisation dieses halbreinen Materials aus Benzol/Methanol ergibt analysenreine 2-Hyäroxy-5~(4'-fli3oi*phenyl)-benzoesäure mit einem ]? «" 199 bis 2030Cfiltered and the cake is dried in vacuo to give 5 "32 g of the crude product give i. The Roliprodukt is then recrystallized from benzene / Hethanol, \ robei to 2 | 7 Z material init a P "200-204 0 O arise. A further crystallization of this semi-pure material from benzene / methanol gives analytically pure 2-hydroxy-5 ~ (4'-fli3oi * phenyl) -benzoic acid with a]? «" 199 to 203 0 C

Beispielexample

3-»Aoetyl-2-hydro3:y-5- (4f ~f luorphenyl)--bengoesäure 3- »Aoetyl-2-hydro3: y-5- (4 f ~ fluorophenyl ) -bengoic acid

Zu eiiier gut gerührten lösung von 5 g 2-Acetozy-5-(41-flu&rphenyl)-benaoesäure in 21 ml Hitrobenaol mit 6O0O werdaii 5?0 g wasserfreies Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen gegeben. Die Reaktionomischung wird 6 Stunden lang bei 600O gerührt und in eine Mischung von 25 Kl konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 50 g Eis gegossen. Die Mischung wird mit 200 ml EeBigaäureäthylester extrahiert und die Essigsäureäthylesterlösung wird mit 2,5 η Natriumhydroxydlösung extrahiert. ITach Ansäuern des alkalischen Extrakts fällt das rohe Produkt aus, das gesammelt, getrocknet und aus Benaol/Hexan-Hischung ma— kristallisiert wird, um reine 3~Acetyl»2~hydroxy-5-(4!«To a well-stirred solution of 5 g of 2-acetozy-5- (4 1 -fluorophenyl) -benaoic acid in 21 ml of Hitrobenaol with 60 0 O are added 5? 0 g of anhydrous aluminum chloride in small portions. The reaction mixture is stirred at 60 0 O for 6 hours and poured into a mixture of 25 K of concentrated hydrochloric acid and 50 g of ice. The mixture is extracted with 200 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate solution is extracted with 2.5 η sodium hydroxide solution. After acidification of the alkaline extract, the crude product precipitates, which is collected, dried and macrystallized from a mixture of benzene and hexane to give pure 3-acetyl "2-hydroxy-5- (4 ! "

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fluorphenylj-benzoesaure zu erhalten.To obtain fluorophenylj-benzoic acid.

Das Ausgangsmaterial, die 2»Aüeto3Ey^5«(4i-fl^orplieiijl)-benzoesäure^ wird folgendermaßen hergestellt:The starting material, the 2 "Aüeto3Ey ^ 5" (4 i -fl ^ orplieiijl) -benzoic acid ^ is produced as follows:

Eine lösung von 3»O g 2-Hydroxy-5~(4e™fluorplienyl)-toe»ZQesäure (θ. die Herstellung des Ausgangsmateriale in Beispiel 3) in 12 ail Pyridin und 8 nl Eseigsäureanhydrid wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt» Di© Mischung wird dann auf Eis gegossen und das Produkt wird mit Ifothylenohlorid extrahiert. Die MethylenehloridMsnug wird getrocknet und dann eingedampft· Der Rückstand wird aus Beneol umkrietallisiert» wobei sich 2-AcOtOXy-S-(4sfluorphenyl)-benzoeeäure mit einem P ■ 134 biß 1370O ergibt. A solution of 3 »O g 2-hydroxy-5 ~ (4 e ™ fluorplienyl) -toe" ZQesäure (θ. The preparation of the starting materials in Example 3) in 12 ail pyridine and 8 nl Eseigsäureanhydrid is heated for 20 minutes on a steam bath " The mixture is then poured onto ice and the product is extracted with ifothylene chloride. The MethylenehloridM snug is dried and then evaporated. The residue is recrystallized from Beneol »with 2-AcOtOXy-S- (4 s fluorophenyl) -benzoic acid with a P 134 to 137 0 O results.

Beispiel example 55

3"Amitio-«2^hydro3qr-5<- (4' »f luorpheny^L)jjt>enzo esäur έ 3 "Amitio-« 2 ^ hydro3qr-5 < - (4 '» f luorphen y ^ L) jjt> enzo esäur έ

Eine HSeung von 5 g 2-Hydroxy-3-nitro-5-(4'-fluorphenyl)· benzoesäure (Herstellung des Ausgangsmaterials s«. Beispiel 3) in 75 ml Metbanel wird bei 2,81 kg/om2 (40 psi) in Gegenwart von 0,5 g 10 #igem Palladiuuwauf-Kohle-A solution of 5 g of 2-hydroxy-3-nitro-5- (4'-fluorophenyl) benzoic acid (preparation of the starting material see Example 3) in 75 ml of Metbanel is at 2.81 kg / om 2 (40 psi) in the presence of 0.5 g of 10 #igem Palladiuuwauf charcoal

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11635 13 11635 13

Katalysator hydriert, !fach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren und Verdampfen des Hauptteils des Lösungsmittels wird die Lösung mit einem Überschuß einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff behandelt, um die Ausfällung des Hydrochloride der 3-Amino-2-hydroxy~ 5-(4t-fluorphenyl)-benzoesäure zu bewirken. Dieses Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Catalyst hydrogenated, once the catalyst has been removed by filtration and evaporation of the major part of the solvent, the solution is treated with an excess of an ethereal solution of dry hydrogen chloride to prevent the precipitation of the hydrochloride of 3-amino-2-hydroxy ~ 5- (4 t -fluorophenyl) -benzoic acid. This product is filtered off, washed with acetone and dried.

Beispiel 6Example 6

2«Ac etoxy~3-brommethyl-5~(4 *-fluorphenyl)-benzo esäuremethylester 2 «Acetoxy ~ 3-bromomethyl-5 ~ (4 * -fluorophenyl) -benzoic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 5 g 2-Acetoxy-3-methyl-5-(4t-fluorphenyl)-benzoesäuremethylester in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 50 mg Benzoylperoxyi, und 3,2 g K-Bromsuccinimid gegeben· Die Mischung wird mit einer U.Y.Lampe bestrahlt und zum Rückfluß erhitzt, bis das N-Bromsuccinimid verbraucht ist. Das Succinimid wird ab* filtriert, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand der Chromatographie an Silicagel unterworfen. Elution mit Mischungen von A'ther und Petroläther liefert reinen ^-Acetoxy-S-bromraethyl-S-(4·-fluorphenyl)-benaoesäuremethylester« 50 mg of benzoyl peroxy and 3.2 g of K-bromosuccinimide are added to a solution of 5 g of 2-acetoxy-3-methyl-5- (4 t -fluorophenyl) -benzoic acid methyl ester in 75 ml of carbon tetrachloride. The mixture is irradiated with a UY lamp and heated to reflux until the N-bromosuccinimide is consumed. The succinimide is filtered off, the solvent is removed by evaporation and the residue is chromatographed on silica gel. Elution with mixtures of ether and petroleum ether gives pure ^ -Acetoxy-S-bromoethyl-S- (4 · -fluorophenyl) -benaoic acid methyl ester «

- 13 909825/1585 - 13 909825/1585

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Das. oben "beschriebene Ausgangsinaterial, der 2-Acetoxy-S-methyl-!?- (4' -fXuorphenyl) -benssoesäurem©thylester, wird folgendermaßen einhalten ϊThat. starting material described above, the 2-acetoxy-S-methyl -!? - (4 '-fXuorphenyl) -benesoesäurem © thylester, is comply with the following ϊ

Eine Mischung von t,5 g 4~(4'-S'luorphenyl)-2-siethylplienol und 6 g wasserfreiem ICaliximcarbonat wird in einer Bombe 16 Stunden lang bei 1750O und 59,8 kg/cm2 (850 psi) Kohlen dioxyddruck erhi^st« Die Reaktionsjnisohung wird in heißem Wasser suspendiert» es wird angesäuert und die gekühlte Mischung wird mil; Essigsäureäthylester extx'ahiert« Der Sssigsäureäthj/lenter wird wiederholt wit Anteilen von 1 jSiger Na tr iumbrlcarbonat lösung extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatex'crakte werden augesäuert und das Produkt wird in Äther extrahiert. Wach Behandlung mit Magnesiumsulfat und Aifetivlcohle wird dio Xtherlösung auf ein kleines Volumen konzentriert. Die Zugabe von Hexan bewirkt die Kristallisation von 0,71 g 5-(4l-Illuorphenyl)-2-hydroxyg-methylbenzoesa-jre mit eine» F » 211 bis 2130C (subli-)Diert)v ' ' "■'■ ■■■·■''■"■.■ A mixture of t, 5 g of 4 ~ (4'-S'luorphenyl) -2-siethylplienol and 6 g of anhydrous ICaliximcarbonat is in a bomb for 16 hours at 175 0 O and 59.8 kg / cm 2 (850 psi) carbon Dioxide pressure is raised. "The reaction solution is suspended in hot water." It is acidified and the cooled mixture is cooled. Ethyl acetate extracted. The ethyl acetate is extracted repeatedly with portions of 1% sodium carbonate solution. The combined bicarbonate extracts are acidified and the product is extracted into ether. After treatment with magnesium sulphate and alcohol, the solution is concentrated to a small volume. The addition of hexane causes the crystallization of 0.71 g of 5- (4 l -I l luophenyl) -2-hydroxyg-methylbenzoesa-jre with an »F» 211 to 213 0 C (subli- ) dated) v "" ■ '■ ■■■ · ■''■"■. ■

Bine lösung von 5,0 g 5'-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxy-3-iflatb.yll?9nzoeßäura in 20 ml Methanol und 2 Eil konsentriert© Sohv7ofelsäure werden 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt * Die Mischung wird darm gekühlt und zwischen Wasserund Essig-Bine solution of 5.0 g of 5 '- (4'-fluorophenyl) -2-hydroxy-3-iflatb.yll 9nzoeßäura in 20 ml of methanol and 2 express konsentriert © Sohv7ofelsäure be 5 hours refluxed * The mixture is cooled intestine and between water and vinegar

• ■■·■··■ -τ-14 -• ■■ · ■ ·· ■ -τ-14 -

, 809825/1-51$·, 809825 / 1-51 $

1163511635

säureäthylester (75:150 ml) vertfcilt und die organische Schicht wird mit verdünnter Hatriumbicarbonatlösung gewaschen. Pie organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 5,3 g 5-(4'-3?luorplienyl)~2-hydrosy-3-iaethylbenzoeGäuremethylester (als öl) ergeben.acid ethyl ester (75: 150 ml) and the organic Layer is washed with dilute sodium bicarbonate solution. The organic layer is then covered over magnesium sulfate dried and concentrated in vacuo, with 5.3 g of 5- (4'-3? luorplienyl) -2-hydrosy-3-ethylbenzoic acid methyl ester (as an oil).

Eine Lösung von 3jO g 5-(4'~51luorphenyl)-2-hydroxy-3-metliylbenzoesäu ?3metliyleater in 12 ml Pyridin und 8 ml Eesigsäureanhydrid wird 20 Hinuten auf einem Uampfbaü erhitzt« 3)ie Mischung wird dann auf Έ±β gegossen und das Produkt wird alt Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlor id lösung wii?d getrocknet und dann eingedampft. Der EÜckstand wird aus Benzol un&rlstalliBiert, vjobei «ich 2-Acetoxy- 3-rü3tli 7l«5-( 4 -Q-fluorpli.sny.l }-"benso eeäuremethylestcr ergibt.A solution of 30 g of 5- (4 '~ 5 1 luophenyl) -2-hydroxy-3-methylbenzoic acid in 12 ml of pyridine and 8 ml of acetic anhydride is heated for 20 minutes on a steam building «3) The mixture is then heated to Έ ± β poured and the product is extracted old methylene chloride. The methylene chloride solution was dried and then evaporated. The EÜckstand is rlstalliBiert of benzene & un, vjobei "I 2-acetoxy-3 rü3tli 7l" 5- (4 - Q -fluorpli.sny.l} - "benso eeäuremethylestcr results.

B e 1 s y i .. λ '! B e 1 s y i .. λ '!

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il"orpli3: Γ-.;-**'Ci- aoesiKv.roifiGt-.ivr.tr-!.or {erhalten gemäß 3eip^isl ■:; .·, ·'')Q ill Hui^tiiiol vivOl 5i" αί.ΠΘΓ Itöoiißg Tonil "orpli3: Γ -.; - ** 'Ci - aoesiKv.roifiGt-.ivr.tr - !. or {obtained according to 3eip ^ isl ■ :;. ·, ·'') Q ill Hui ^ tiiiol vivOl 5i" αί.ΠΘΓ Itöoiißg sound

909825/1585909825/1585

0,2 -MoI Piperasi» und 0s2 lf»i¥&letst©B ohloEwassesstoff in SOO ial Methanol gegebene STaoh 1»^<-etttndig«D Sxihitsen auf 700C wirö die Hiechung geldfflilt und -tee Pip eras lud !hydro ~ cfelo2?ii %ri2?d ©bfiltriebt» Des ÜltESt wird mit".0.2 -MoI Piperasi »and 0 s 2 lf» i ¥ & letst © B ohloEwassesstoff in SOO ial methanol given STaoh 1 »^ <- etttndig« D Sxihitsen to 70 0 C weö the smell money flilt and -tee Pip eras loaded! Hydro ~ cfelo2? ii% ri2? d © bfiltribt »Des ÜltESt is with".

bis die ©-Aestylgruppe. estitrat ist, waö toroh Ißfr®2?ot« aaälyse eia©@.aliföoten Seile© ier Hlsctang teeetimmt wird» Me Hauptraeng© iee LSsisagsaaittels virä in" Yakiaiaa ©at-until the © -estyl group. estitrat is, waö toroh Ißfr®2? ot « aaälyse eia © @ .aliföoten ropes © ier Hlsctang tea-tuned » Me main course © iee LSsisagsaaittels virä in "Yakiaiaa © at-

-»It Hatrlwtfbioartioiia-tlö'suag gewaschen·- »It Hatrlwtfbioartioiia-tlö'suag washed ·

/lrö siit l&gnesiwissalfÄt - getrockae-i· 'laaä.fflit wasser freien'-Obloxwaeeeretoff .beliandelty wobei das Dihydro- ./ lrö siit l & gnesiwissalfÄt - getrockae-i · laaä.fflit water free'-Obloxwaeeeretoff .beliandty where the dihydro-.

erlialten wird.will be achieved.

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ORIGINAL INSPECTED 909825/t58S ORIGINAL INSPECTED 909825 / t58S

Claims (1)

Patentansprüche ϊClaims ϊ worin X Halogen oder Wasserstoff, R Alkyl, Alkoxy, Nitro, Halogenalkyl, Aiuino, Bialkylamino, Acylamino, Niedrigacyl, Hydroxy, Acyloxy, Sulfonyl und Sulfonamide wobei R nur Alkyl und Alkoxy ist, wenn X und R, beide Wasserstoff bedeuten, R1 Wasserstoff - oder Medrigaikyl, Rg Wasserstoff, Fieörigaoyl oder Uiedrigalkyl t R5 Wasserstoff, Halogenalkyl, Hltro, Amino, Dialkylamino,"Kiedrigacyl, Hetero-' eyclus~niedrigalkyl, Dialkylawitfoalkyl} AsSinoalJcyi, Cyano, Sulfonyl, Sulfonamide Hydroxy," Aöyloxy, Thio.oder thio bedeuten. .wherein X is halogen or hydrogen, R is alkyl, alkoxy, nitro, haloalkyl, aiuino, bialkylamino, acylamino, lower acyl, hydroxy, acyloxy, sulfonyl and sulfonamides where R is only alkyl and alkoxy, when X and R are both hydrogen, R 1 is hydrogen - or Medrigaikyl, R g hydrogen, Fieörigaoyl or U-lower alkyl t R 5 hydrogen, haloalkyl, Hltro, amino, dialkylamino, "lower acyl, hetero- 'eyclus ~ lower alkyl, dialkylawitfoalkyl} AsSinoalJcyi, cyano, sulfonyl, sulfonamide hydroxy," aio .yloxy, "aio. or mean thio. . mm "\Π m.mm "\ Π m. ORIGINAL tNSPECTEDORIGINAL tNSPECTED 309825/1585309825/1585 JJ J J ) } J YY YY )} J worin X Halogen oder Wasserstoffs' 1 lieteigallyl, Hiedrlgalkoxy, Nitro, Halogenniedrigalkyl, Amino, Mniedrigalkylamino, Acylamino, liedrigacyX? Hydroxy» Aoyloxys-Sulfonyl, SuIfonamido, vrobsi R ϊιιιγ Hiedrigalkyl unä liedrigalkosqr ist, wenn X und K-. beide Wasserstoff bedeuten, R1 Viasser-* stoff oder Niedrigalfcyly Rg Waaserstofff lieürigalkyl oder Uiedrigaoyl und R^ Wasserstoff 9 Halogenniedrigalkyl,. Hitro8 Amino, Diniedrigalkylamino» liedrigaoyl» Dlniedrigalkylaminoniedrigalkylf S-H-Piperidinoäthyly I-Piperasinoiae·- thyli 1-(4-Bienylplpera3iao)-methyl9 Aminoniodrigalkyl y Cyano» Sulfonyl, SuIfonaraidör Hydroxy? Äcyloxy» Thio oder EriedrigalkyltMo bedeuten*where X is halogen or hydrogen '1 ligigallyl, lower alkoxy, nitro, halo-lower alkyl, amino, M-lower alkylamino, acylamino, lower alkylamino, acylamino, lower alkoxy? Hydroxy »Aoyloxy s -sulfonyl, SuIfonamido, vrobsi R ϊιιιγ is lower alkyl unä liedrigalkosqr when X and K-. are both hydrogen, R * 1 Viasser- material or Niedrigalfcyly Rg Waaserstoff f lieürigalkyl or Uiedrigaoyl and R ^ is hydrogen haloloweralkyl 9 ,. Hitro 8 amino, di-lower alkylamino »liedrigaoyl» di-lower alkylamino lower alkylf SH-Piperidinoäthyly I-Piperasinoiae · -thyl i 1- (4-Bienylplpera3iao) -methyl 9 Aminoniodrigalkyl y cyano »Sulphonyl, Sulphonaraidö r Hydroxy ? Äcyloxy »Thio or EriedrigalkyltMo mean * 3» Verbindung iiaeh Anspruch 1? worin X» R1, R9 und R? Wasserstoff und R Methyl bedeuten, wodurch 2-Hydrozy-5-(otolyl)-benaoesäure gebildet wird.3 »Connection in accordance with claim 1 ? where X »R 1 , R 9 and R? Hydrogen and R are methyl, whereby 2-Hydrozy-5- (otolyl) -benaoic acid is formed. , S09825/1SII ·■" ", S09825 / 1SII · ■ "" 4. > Verbindung nach Anspruch 1, worin X, R1, R2 und R- Wasserstoff und R Methoxy bedeuten, wodurch 2~Hydroxy-5-(4'-methoxyphenyl)-benzoesäure gebildet wird«4.> Compound according to claim 1, wherein X, R 1 , R 2 and R- are hydrogen and R is methoxy, whereby 2 ~ hydroxy-5- (4'-methoxyphenyl) benzoic acid is formed « 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Fluor3 R, R-, und R« Wasserstoff und R* Nitro bedeuten, wodurch5. A compound according to claim 1, wherein X is fluorine 3 R, R-, and R «are hydrogen and R * is nitro, whereby det wird*det will * 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R1 und R2 Wasserstoff, X Fluor und R- Acetyl bedeuten» wodurch. S-Acetyl^-hydroxyrS- (4 * -fluorphenyD-benaoesäure gebildet wird«6. A compound according to claim 1, wherein R, R 1 and R 2 are hydrogen, X is fluorine and R- is acetyl »whereby. S-acetyl ^ -hydroxyrS- (4 * -fluorophenyD-benaoic acid is formed " 7· Verbindung nach Anspruch .1, worin R, R1 und R2 Wasserstoff, X Fluor wtd, R· Aalno bedeuten» wodurch 3-ABino-2«hyärojy-5-{4'»fluorphenyl)-benjBoesäure gebildet wird« j7. Compound according to claim 1 , wherein R, R 1 and R 2 are hydrogen, X is fluorine wtd, R · Aalno »whereby 3-ABino-2« hyärojy-5- {4 '»fluorophenyl) benzoic acid is formed« j 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Hethyl, R2 Acetyl, R« Srommethyl» H Wasserstoff und X Fluor bedeu- . , ten, wodurch 2-Aceto3cy-3-brommethyl-5-(4f-fluorphenyl)-benzoesäuremethyleBter gebildet wird.8. A compound according to claim 1, wherein R 1 is Hethyl, R 2 is acetyl, R "Srommethyl" H is hydrogen and X is fluorine. , whereby 2-aceto3cy-3-bromomethyl-5- (4 f -fluorophenyl) -benzoic acid methyl ester is formed. 19 " ORIGINAL fNSPECTEO 19 "ORIGINAL fNSPECTEO 909 82 5/"58E909 82 5 / "58E 11635 . . .11635. . . 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Methyl, R und R2 Wasserstoff, X Fluor und R* N-Piperazinylmethyl bedeuten , wodurch 2-Hydroxy-3-(N-piperazinylmethyl)-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäuremethylester gebildet wird·9. A compound according to claim 1, wherein R 1 is methyl, R and R 2 are hydrogen, X is fluorine and R * is N-piperazinylmethyl, whereby 2-hydroxy-3- (N-piperazinylmethyl) -5- (4'-fluorophenyl) - methyl benzoate is formed 10. Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der Formel 10. Process for the preparation of compounds of the formula COOHCOOH worin X Halogen oder Wasserstoff, R Alkyl, Alkoxy, Nitro,wherein X is halogen or hydrogen, R is alkyl, alkoxy, nitro, Halogenalkyl, Amino, Dialkylaminö, Acylamino, Niedrig- h · ■ . "Haloalkyl, amino, dialkylamino, acylamino, lower h · ■. " ψ acyl, Hydroxy, Acyloxy, Sulfonyl und Sulfonamide, wobei R nur Alkyl und Alkoxy ist, wenn X und S, beide Y/asserstoff bedeuten, und R- Wasserstoff, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Dialkylaminö, Niedrigacyl, Heterocyclus-niedrigalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Cyano, Sulfonyl, Sulfonamide, Hydroxy, Acyloxy, 5hio oder Alkylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ψ acyl, hydroxy, acyloxy, sulfonyl and sulfonamides, where R is only alkyl and alkoxy, when X and S, both mean Y / hydrogen, and R- hydrogen, haloalkyl, nitro, amino, dialkylamino, lower acyl, heterocyclic lower alkyl, dialkylaminoalkyl , Aminoalkyl, cyano, sulfonyl, sulfonamides, hydroxy, acyloxy, 5hio or alkylthio, characterized in that one is a compound of the formula - 20 -- 20 - 909825/158S909825 / 158S 1163511635 V"V " (1-5)(1-5) worin X, R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhten 2?emperaturen und Drucken mit Kohlendioxyd umsetzt.»wherein X, R and R have the meanings given above, at elevated temperatures and pressures with carbon dioxide implements. " 11. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der11. Process for the preparation of compounds of the formel ■formula ■ COOR,COOR, worin X Halogen oder Wasserstoff, R Alkyl, Alkoxy, Nitro, Ealogenalkyl, Amino, Dialkylamino, Acylamino, Niedrigaeyl, Hydroxy, Acyloxy, Sulfonyl und SuIfonamido, wobei R nur Alkyl und Alkoxy ist, wenn X und R* beide Wasserstoff sind, R.J Wasserstoff oder Niedrigalkyl, Rg Wasserstoff, Niedrigacyl oder Hieörigalkyl und R, Hitro oder Amino bedeuten,in which X is halogen or hydrogen, R is alkyl, alkoxy, nitro, halogenoalkyl, amino, dialkylamino, acylamino, lower alkyl, Hydroxy, acyloxy, sulfonyl and sulfonamido, where R only Is alkyl and alkoxy when X and R * are both hydrogen, R.J hydrogen or lower alkyl, Rg hydrogen, lower acyl or denote alkyl and R, Hitro or Amino, dadurch gekennaeichnet,characterized by man eine Verbindung der Formelone compound of the formula ' - 21 -'- 21 - 909825/1585909825/1585 1163511635 COOR-COOR- worin R, R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit konzentrierter Salpetersäure unter Bildung des gewünschten Produkts, worin R^ Hitro ist, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators unter Bildung der
gewünschten Verbindung, worin R„ Amino ist, reduziert.wherein R, R 1 , R 2 and X have the meanings given above, with concentrated nitric acid to form the desired product, wherein R ^ is Hitro, and optionally the product obtained with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst to form the
desired compound, wherein R "is amino, reduced. 12. Verfahren zvx Herstellung von Verbindungen der
Porzn©!12. Process zvx production of connections of the
Porzn ©! GOOHGOOH worin X Halogen oder Wasserstoff, R Alkyl» Alkoxy* Hitro, Halogenalkyl, Aioino, Oialkylaiaino, Acylamino, JTiedrigacyl Hydroxy, Acyloxj, Sulfonyl mid SuIfonamido, wobei R nur
Alkyl imd Alkoxy ist, wenn X Wasserstoff ist, und R2 Niedwhere X is halogen or hydrogen, R is alkyl »alkoxy * Hitro, haloalkyl, aioino, Oialkylaiaino, acylamino, lower acyl hydroxy, acyloxy, sulfonyl mid sulfonamido, where R only
When X is hydrogen and R 2 is low, alkyl imd alkoxy ' " "' ~::^ -. 22 , 909825/1585 '""' ~ :: ^ -. 22 , 909825/1585 11635 .11635. rlgaoyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel - .rlgaoyl mean, characterized in that one Compound of the formula -. COOHCOOH worin E2 Niedrigacyl bedeutet, mit Aluminiumchlorid unter Bildung des gewünschten Produkts umsetzt.wherein E 2 is lower acyl, reacts with aluminum chloride to form the desired product. 909825/1585909825/1585
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