DE1795674A1

DE1795674A1 - Verfahren zur herstellung von 1acyl-3-indolylessigsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE1795674A1
Application number: DE19681795674
Authority: DE
Inventors: Seitetsu Arasaki; Shigeho Inaba; Takahiro Izumi; Tsuyoshi Kobayashi; Toshio Nakamura; Yasushi Nakamura; Masaru Nakao; Tadashi Okamoto; Nobuyasu Sato; Hiroshi Takenaka; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-04-11
Filing date: 1968-04-08
Publication date: 1973-04-19
Also published as: DE1770157B2; DE1795674C3; DE1770157C3; DE1795674B2; DE1770157A1

Description

" Verfahren zur Herstellung von 1~Acyl-3-indolylessigsäureverbindungen "

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl~3~indolylessigsäureverbindungen.

Es ist bekannt, i-A.cyl-3-indolylessigsäuren und ihre Carbonsäurederivate dadurch herzustellen, daß man zunächst durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Phenylhydrazins mit einem entsprechend substituierten Lävulinsäureester oder -amid das ent ^v ' dieses

sprechende Phenylhydrazon herstellt,/zur entsprechenden Indolverbindung cyclisiert und das Stickstoffatom des Indolsystems anschließend acyllert, indem man mit Hilfe von Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid das Metallsalz des Indols herstellt und hierauf mit einem Carbonsäurehalogenid acyliert; vergl. USA.--Patentschrift 3 161 654. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem. Reaktionsschema: ,

3 0 98 1 6 / \ 1 2 2 BAD

Zur Erleichterung der Acylierungsreaktion muß das schwach basische Stickstoffatom des Indolsystems stets aktiviert werden. Dies erreicht man außer durch Metfillieren z.B. auch durch Umsetzen des Indolo zu einer fi-Grignardverbindung,

Zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäuren nach diesen Verfahren muß die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt v/erden. Bei Verwendung üblicher Ester, wie des Methyl- oder Äthylesters, wird jedoch nach der Acylierung nicht nur die Estergruppe, sondern gleichzeitig auch der Acylrest in der 1-Stellung nach folgendem Reaktionsschema wieder abgespalten:

,.OH₂OOOCII₃ OH₂COOlI

co

Aus diesem Grunde müssen spezielle Ester hergestellt werden, z.B. der tert.-But3''lester. Diese Veresterung verläuft jedoch ' sehr schwierig. Wie nachstehend gezeigt wird, muß man zunächst z.B. mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCD das Indolylcarbonsäureanhydrid herstellen und aus diesem durch Umsetzung' mit tert.-Butanol (t-BuOH) den entsprechenden Butylester bilden. Weiterhin muß die Hydrolyse nach der Acylierung unter sehr genauen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, oft wird auch vorsichtig pyrolysiert. Die Ausbeute in jeder dieser Stufen ist sehr schlecht, meist unter 5 Prozent .(bezogen auf das Phenylhydrazin). Die beschriebenen Umsetzungen verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:

3 0 9 B 1 6;/ 1 1 2 2 BAD

_ 3 —

CHjO

+ CH₃COCH₂CH₂COOh --->

MlJINIL

CH₂COOH

CK_V()

.GH₉COOH

. in THF

_r DCCD

ZnCl₉

t-BuO:I

CH₃O

.CH₂COOt-Bu

in wasserfreiem '^J

^CH₂GOOt-Bu

IT "CII

i -

IJa

Cl

co

ci

Cl

0 9- 16 7,1 1 2

BAD

Hydrolyse

Die Carboxylgruppe kann auch mit Benzylalkohol verestert sein. In diesem Fall wird nach der Acylierung der 1-Stellung die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten.

Diese bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß sie kompli-"""·'· zierte Arbeitstechniken sowie teure Reagentien erfordern und gewöhnlich in schlechten Ausbeuten verlaufen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylessigsäureverbindungen zu schaffen, das sich einfacher und billiger in technischem Maßstab durchführen "läßt und in hohen Ausbeuten verläuft.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung

düngen von" i-Acyl-3-indolylessigsäureverbinii der allgemeinen Formel

CHCOOR⁵

(D

in der η den Wert 0 oder 1 hat, R ein Wasserstoff- oder HaIo

309816/1 1.2-2-

genatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis ^ C-Atomen oder ein Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen

ο -

lind E^fr eine unsubstituierte oder eine durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest substituierte Phenylgruppe, eine EFaphthyl-, Pyridyl-, Furyl« oder Thienylgruppe, E und R jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis-3 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C*-Atomen oder die Benzylgruppe und A eine unsubstituierte oder Jialogensubstituierte Alkylengruppe mit bis zu 4 C"Atomen oder eine Alkenylengruppe mit bis zn 4 C-Atomen be*

■ ■' ■ 1 deutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß wan ein N -Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel II

- CH - COOR⁵

(II)

in der n, R , R , R^, R , R^ und A die obige Bedeutung haben, in öegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators auf 40 bis 200 C erhitzt und gegebenenfalls, sofern der Rest R^ der erhaltenen i-Äcyl-3-indolylessigsäureverbindung einen Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet, die erhaltene Verbindung in bekannter Weise in die freie Säure verwandelt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten H -Acylphenylhydrazone der all gemeinen Formel II werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III

309816/1 122

GH

. 179.5!

- if =

(III)

13 4 5

in der R , R , R und R^ die vorstellende Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV ^N

R² « IV_n - CO - X

in der R , A und η die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder ein Isterrest bedeutet, kondtnaiert. Hierbei wird die Verbindung der allgemeinen Foraitl IV %nv Verbindung der allgemeine» Formel III in eine» baaifch r©agier©nd@n Lösungsmittel ι wie Pyridi» oder Triethylamin, oder in ©inem iner* ten Lösungsmittel, wie Benzol» Toluol, Xylol, Äther, Tetrahy-» dfofuran oder Dioxan» und in Gegenwart einer Base, z#B* eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, bei Raumtempt« ratur oder unter Kühlung zugesetzt» Die Reaktion kann an~ schließend durch Stehenlassen oder Erhitzen vervollstlndigt werden. Naoh beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestil· liert und das Reaktionsprodukt isoliert, oder es wird ©in Lösungsmittel zugesetzt, durch das die gewünschte Verbindung ·

ausgefällt wird. Das N -Acylphenylhydrazon ist genügend rein, so daß es in die nächste Stufe eingesetzt werden kann, Gegebenenfalls kann es durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.

Acylierung wird als Carbonsäureverbindung der Formel IV vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid, insbesondere das ChLorid verwendet,

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Beisi)iele für N -Acylphenylhydrazone der Formel II sind: Lävulinsäureraetliylester-N -chlorbenzoyl-N - (p-methoxyphenyl)-hydrazon, ·

-IJ -nicotinoyl-N -(p-methoxyphenyl)~hydrazon und -N -isonicotinoyl-N -(p-methoxypiienyl)-hydrazon, Lävulinsäureäthylester-N -nicotinoyl-N -(p-methoxj^phenyl)-hydrazon und

-N -isonlcotinoyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Lävulinsäure-N -nicotlnoyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, Läviilinsäure-tert.-butylester-N -nicotinoyl-N -(p-methoxy-

phenyl)-hydrazon, Läviilinsäurebenzylester-N -nicotinoyl-N -(p-methoxyph.enyl)-

iiydrazon, Lävulinsäuremethylester-N -nicotinoyl-N -(p-methylthiophenjrl)-hydrazon,

-N -nicotinoyl-N ~(p-äthylthiophenyl)-hydrazon,

1 1 ·

-N -nicotinoyl-N -p-tolylhydrazon, -N -nicOtinoyl-N -(p-äthylphen3^rl)-hydrazon,

-N -nicotinoyl-phenylhydrazon, -N •-nicotinoyl-N -(p-chlorphenyl)-hydrazon, -N -nicotinoyl-N -(p-bromphenyl)-hydrazon, -N -phenylacetyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, a-Methyllä\^ruliiisäuremethylester-N -cinnamoyl-N -(p-methoxyphenyl ) -hydi'az on,

Lävulinsaure-N -cinnamoyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1

Lävulinsäuremethylester-N -cinnamoyl-N -(p-inethoxyphenyl)-hydrazori,

1

Lävulinsäureäthylester-N -cinnamoyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

309 8 1 6 /1.1 22 ;

BAD

1 1

Lävulinsäure-tert.-butylester-N -cinnamoyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 Λ

Lävulinsaurebenzylester-N -cinnamoyl-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

Lävulinsäuremethylester-N -cinnamoyl-N -(p-chlorphenyl)-hydrazon,

1 1 "

-N -(p-methoxycinnaraoyl)-N -(p-methoxiiphenylX-hydrazon, -N -(a-methylcinnamoyl)-N -(p-methoxyphpnyl)-hydrazon,

1 1 ^Λ'

-N -(p-nitrocinnamoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N -cinnamoyl-phenylhydrazon,

-N -cinnamoyl-N ,-(p-äthoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

-N -einnamoyl-N -(p-methylthiophenyl)-hydrazon,

1 1

-N-(p-hromcinnamoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

-N -(p-chlorphenylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,.

1 1

-N -(4^!-phenyl-3'~butenoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 -j 1

-N -/ß-(a-naphthyl)-acryloyl/-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, -N -/ß-(a-pyridyl)-acryloyl7-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, /^(a'chinolylJacryloylZ-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

-N -/ß-(2^f-furyl)-acryloyl7-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

A ~i 1

-N -/ß-(2^f-thienyl)-acroloyly-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 " ■ 1

-N -(3'-phenylcrotonoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

-N -(2'-phenylbutyroyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

-N -(p-methoxyphenylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

-N -(3¹,4^t-dimethoxyphenylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1 ,

-N -(tolylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

1 1

-N -(a-naphthylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon, 11

-N -(2-'-£urylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

A A "

-N -(2'-thienylacetyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazon υηά

11'
-N -cinnamoyl-N -o-tolyl-hydrazon. . ^ .. .; _

. 3 09816/1 122

BAD ORJQINAI,

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten R -Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel II sind nicht sehr stabil, so daß man sie vorzugsweise nicht längere Zeit lagert. Sie werden erfindungsgemäß in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators ■ zu den entsprechenden 1-Acyl~3-indQlylessigsäureverbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupfer(ll)-chlorid, Borfluorid oder Polyphasphorsäure, oder ^ eines Ionenaustauschers oder eines Schwermetallpulvers. Nicht, in allen Fällen ist eixi Katalysator notwendig. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 40 bis 200⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 120⁰C. Für die Umsetzung können übliche organische ,Lösungsmittel verwendet werden, wie Äthanol oder Essigsäure. Nach beendeter Umsetzung wird' das Reaktionsprodukt isoliert, indem man das Lösungsmittel abdestilliert, oder das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser oder Petroläther ausfällt. ·■■■..

Wenn das erhaltene i-Acyl-3-indolylessigsäure-Derivat der Formel I ein Ester ist, so läßt sich dieser unter milden alkali-, sehen oder schwach sauren Bedingungen zu der entsprechenden ' freien Säure hydrolysieren, obwohl es wegen der Instabilität der 1-Acylgruppe Schwierigkeiten bereitet, die Säure in guter

.■■■■■.- c ■'■■■

Ausbeute zu isolieren. W-enn R^ in der Formel I die tert.-Butylgruppe ist, so kann diese durch Behandeln mit einer Arylsulfonsäure, wie'p-Toluolsulfonsäure, unter Bildung der freien Säure entfernt werden. Wenn R die Benzyl gruppe ist, so kann diese nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung abge-

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■f j i -i '

- 10 spalten werden.

Das erfindungsgemäße neue Verfahren ist technisch einfach durchführbar und liefert in guter Ausbeute die 1-Acyl-3-indolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I. Z.B. können Derivate mit folgenden Substituenten hergestellt werden:

ι " · ..
^ R : . Methoxy, Athoxy, Propoxy, Methyl, Äthyl, Propyl,

Chlor, Brom, Methylthio, Äthylthio, Wasserstoff;

2 '

a R : Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, ρ-Methoxy-■

phenyl, p-Methylthiophenyl, p-Bromphenyl, m-Chlorphenyl, p-Äthylphenyl, p-Äthoxyphenyl, 4-Pyridyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Pyridyl, 2~Furyl, 2-Thienyl;

■=» U

R^ und R : Wasserstoff, Methyl, Äthyl,·

R^ : Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Benzyl, Wasserstoff, A : -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, . ■ -CH-CH-, -CH-, -CH-CH=CH- .

CH₃ Cl CH₃

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind:

1-Phenylacetyl-2-methyl-5-methoxy--3-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-indolylessigsäuremethylester,

i-.Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy~3-indolylessigsäuremethylester, 1-Cinnamoyl-2-methyl~5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert,-butylester,

-| _ (p-Methoxycinnamoyl) -2-Inethyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester,

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1-(p~Hethoxycinnamoyl)~2-methyl-5-inethoxy-3-indolylessigsäure-

äthylester, :
1-(p~Hethoxycinnamoyl)~2--methyl-5-niethoxy-3-indolylessigsäuretert.-butylester,

1 -Cinnaraoyl-2-TOethyl~5"ChlGr-3~indolylessigsäuremethylester, 1 - (a-Metliylcinnamoyl) ^-methyl-S-methoxy^-indolylessigsäure-

rae titlest er,
Methyl-1-(p-Nitrocinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester,

1-Cinnamo3'■l-2-methyl-3-indolylessigsäuFemetl^ylester, 1-Cinnamoyl-2-raethyi-5-äthoxy-3-indolylessigsäureraethylester, 1-Cinnamoyl-2-raethyl-5~äthoxy-3-indolylessigsäureäthylester, 1-Ginnamoyl-2"raΘtllyl-5-methylthio-3-indolyl-, 1 - (ß-Benzylcinnamoyl)-2~methyl-5-methoxy-3-indolyl-, Ί _ (p-Bromcinnamoyl) ^-metliyl^-methoxy^-indolyl-, 1 - (p-Chlorcinnamoyl)-2-raethyl-5-niethoxy-3-indolyl-, 1 - (4«-Phenyl-3' -butenoyl) -2-methyl~5-methoxy-3-indolyl-, 1 -/ß- (a-Naphthyl) -acryloyl/^-
1 -/ß- (a-Pyridyl) -acryloylZ-Z
1 -/β- (2' -Chinolyl) -acryl oyl7-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-, 1 -/ß- (2' -Furj'-l) ~acryloyl/-2-methyl-5-methoxy~3~indolyl-» 1 _/ß- (2' -Thienyl) -acryloyl7-2-methyl-5-methoxy-3-·iήdolyl-, 1 _ (3»-phenjricrotonoyl) ^-methyl-S-methoxy^-indolyl-, 1 - (2'-Phenylbutyroyl)-2-metliyl-5-methoxy-3-in.dolyl-, 1 _ (p.-Methoxypheny !acetyl) ^-methyl^-methoxy-S-indolyl- > 1--(3 * ,4¹ -DIrcethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-37iϊldolyl-, 1-(p-Tolylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-,

-^>2-^me'^tliy¹~5--metlioxy-3-indolyl-,

309 8 1 6 /1 1 2 2

- ¹² - 1795874

1 - (2' --Fuiylacetyl)-2-raethyl-5-niethoxy-3-indolyl-, 1-(2^I--Thienylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- und 1~Cinnamoyl-2-methyl-5-niethyl-3-indolylessigsäuremeth3'-lester, 1-Benzoyl~2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester, 1-p-Chlorbenzo3'^rl-2-methyl~5-niethoxy-3-indolyl- und 1-Benzoyl-2,5-dimethyl~3-indolylessigsäuremethylester, 1-p-Methylbenzo3)^rl-2-methyl-5-niethoxy-3~indolylessigsäure, 1-p-Methoxybenzoyl~2-methyl-5-niethoxy--3-indolylessigsäure, a-Z^~P~Chlorbenzoyl-2-methyl-5-Diethoxy-3-indolyl_:7-propionsäure, 1 -p-Chlor"benzoyl-2~methyl-5"Hiethoxy-3-indolyl-, 1-Benzoyl-2-meΐllyl-5-chlor-3-indolyl-,

1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3~indolyl- und 1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,

1-2'-Furoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure, =

1-ß-Naphthoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure, 1-p-Brombenzoyl-2-raethyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 1-Benzoyϊ-2-methyl-5-πlethoxy-3-indolylessigsäurebenzyle5ter, α-(1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-raethoxyl-3-indolyl)-

propionsäure und
1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-flυor-3-indolylessigsäure-tert.- " butylester.

Da im. erfindungsgemäßen Verfahren der N -Acylrest schon vor der Cyclisierung in das als Ausgangsverbindung verwendete Phenylhydrazon eingebaut ist, erübrigen sich im Gegensatz zu bekannten Verfahren umständliche Arbeitsmaßnahmen, wie Einführen von Schutzgruppen, Metallieren oder schonende Hydrolyse bzw. Pyrolyse und teure Chemikalien. Gegenüber bekannten Verfahren

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- 13 >■■.. 1795874

erzielt man zudem eine beachtliche Ausbeutesteigerung, so daß die Herstellungskosten insgesamt auf etwa. 1/10 der bisher erforderlichen Kosten gesenkt werden.

Die überraschenden Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrensberuhen darauf, daß sich das basische Phenylhydrazin besser acylieren und weit schwieriger wieder hydrolysieren läßt, als ■das schwach basische Stickstoffatom des Indols. Es galt oedochbisher die Anschauung, daß die Cyclisierung des Phenylhydrazons zum Indol nur dann glatt verläuft, wenn ein stark basisches .1-Stickstoffatom diese Orthosubstitution des Benzolrings stabilisiert; nach bisher gültiger Auffassung verhindert eine

Λ
N -Acylgruppe sogar die Indolbindung; vergl. Robinson, Chem. Rev., Bd,63 (1963) S. 375.

Demgegenüber führt das erfindungsgemäße Verfahren in hohen Ausbeutenglatt zu den gewünschten Indolverbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

' Beispiel 1

Eine Lösung von 14,6 g Lävulinsäure-tert.-butylester-p-methoxyphenylhydrazon und 4,0 g Pyridin in 200 ml Dioxan wird unter Kühlen und in Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 8,8 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das erhaltene Lävulinsäure-tert.-butyleyter-IT p-chlorbenzoyl-i'I -(p-methoxyphenyl)-hydrazon mit 5 g konzentrierter Salzsäure versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf

■-■'"■-■ ' > - -

75 bis 80°C erhitzt.,Mach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, .Der Rückstand wird mit 50 ml kaltem Wasser ver».

3098.16/ 1122 BAD ORIGINAL

setzt. Die kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es v/erden weiße Kristalle von 1-p-Chlorbenzoyl~2-methyl»5-methoxy-3-indolylessig" säure-tert.-butylester vom Fp. Λ03 bis 104⁰C erhalten.

Ein Gemisch von 1,8 g des erhaltenen Esters und 0,2 g pulverisierte Tonscherben wird etwa 2 Stunden unter Rühren und in * Stickstoffatmosphäre auf 200 bis 215°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Benzol aufgenommen und mit wäßriger w Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure schwach angesäuert. Hierbei fällt die freie Säure aus. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. . Fp. 152 bis 155⁰C Ausbeute 1,3 g (40 Prozent der Theorie, bezogen auf Lävulinsäure~tert.-butylester-p-methoxyphenylhydrazon).

Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

1-Benzoyl-2,5~dimethyl-3-indolylessigsäuremethylester, Fp. 165 bis 167⁰C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

W 1 -p-Methylbenzoyl^-methyl^-methoxy^-indölylessigsäure, Fp. 155 bis 156⁰C. Ausbeute 64 Prozent der Theorie.

1-p~Methoxybenzoyl"2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 160 bis 161°C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

α-(1~p~Chlorbenzoyl-2-methyl~5-iaethoxy-3-indolyl)-propionsäure,

-

Fp. 87 bis 88⁰C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1-p-Chlorbenzüyl-2~methyl-5-metho:cy~3-indolylessigsäure, ^: ' Fp, 160 bis 161⁰C. Ausbeute 67 Prozent der Theorie. '■

3098 16/ 1122
BAD ORlGfNAL

- 15 - - 1795874

1-Benzoyl~2-methyl-5-chlor~3-indolylessigsäure, Fp. 170 bis 171⁰C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1-Berizoyl-2-raethyl-3-indolylessig&äure, Fp. 167 bis 168°C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1-Nicotinoyl-2~methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 194 bis 195⁰C. Ausbeute 60 Prozent der Theorie.

1-2'-Furoyl-2, S-dimethyl^-indolylessigsäure,

Fp. 160 bis 163⁰C Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1-Isonicotinoyl-2-methyl-5-nietho>cy-3-indolylessigsäure, Fp. 163 bis 165⁰C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1-ß-Naphthoyl~2-methyl-T5-raetho3i;y-3-indolylessigsäuremethylester, Fp. 124 bis 126⁰C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1"P~Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure, Fp. 207 bis 209°C. Ausbeute 60 Prozent der Theorie.

1-p-Brombenzoyl~2-methyl-5Hnethoxy-3-indolylessigsäure vom Fp. 162 bis 164°C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenEylester, Fp. 85 bis 87°C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie.

cc« (1 -p~Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-niethoxy-3-indolyl) propionsäure, Fp. 172 bis 174°C. Ausbeute 67 Prozent der Theorie.

1~p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäurebutylester, Fp. 103 bis 104°C. Ausbeute 50 Prozent der Theorie. ■

30 981 6ς/ 112*2

BAD ORIGINAL

Beispiel 2

Eine Lösung von 12,5 g Lävulinsäuremethylester~p-methoxyphenylhydrazon in 200 ml Dioxan wird unterhalb 5⁰C tropfenweise mit 8,8 g p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden auf 80 bis 85⁰C erhitzt. Nach' dem Abkühlen wird das¹' Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige'Rück-'" stand wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach ist er kristallisiert. Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit'Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus wäßrigem wird 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,■.: methylester vom Fp. 89 bis 90⁰C erhalten. Ausbeute 12 g.

„··■"" B e i έ ρ i e 1 3

-ι .-·:■:■■.■■■·...■■

< Eine Lösung von 7,4 g Lävulinsäureäthylester-N -benzoyl-p-meth-

oxj'-phenylhydrazon in 50 ml Äthanol wird mit 2 g konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther versetzt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert. tk Die Ätherlösung wird fast zur Trockene eingedampft, die gebilde-' ten Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol wird der 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3~indolylessigsäureäthylester in weißen Nadeln vom Fp. 64 . bis 65°C erhalten. Ausbeute 50 Prozent der '" Theorie. ·"-.-. . _v . / .

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Verbindungen in Ausbeuten von 70 bis 85 Prozent der Theorie hergestellt:

3 0 9 8 16/1122 BAD ORIGINAL

i-Benzoyl-^^-dimethyl-^-indolylessigsäure, Fp. I65 bis 167°C,

1 -p-Chiorbenzoyl~2-Iπe■fchyl-5-πletlloxy-3-indolylessigsäure, Fp. 159 Ms 16O⁰C.

1-p-MetliQxybeiizoyl-2-methyl-5-methoxy-3~indQlylessigsäure_} -Fp. 160 bis 16T⁰C. 1-p-Methylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-irιdolylessigsäuΓe, Fp. 155 bis 156⁰C. '

1-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäuΓe, Fp. 167 bis 168°C.

1-Bellzoyl-2-methyl-'5-chlor--3-iIldolylessigsäure, Fp. 170 bis ⁰

α- (1-p-Chlorbenzoyl--2-methyl-5-methoxy-3~indolyl) -propionsäure, Fp. 87 bis 88⁰C. ·

1-Benzoyl-2-raethyl-5-'inethoxy-'3-indolylessigsäurebenzyiester> Fp/ 85 bis 87°C. '

1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-Di6'thoxy-3~iiidolylessigsäurebenzylester, Fp. 89 bis 9O⁰C.

1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-πlethoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester, Fp. 67 bis 69⁰C

a-/i-p~Methylthiobenzoyl-2--raethyl-5--niethoxy-'3--in.dolyl7-propionsäure-tert.-butylester, ölige Substanz.

1-p-Chlorbenzoyl-2,5~diiiiethyl-3-indolylessigsäure, Fp. 207 bis 209⁰C,

1-p-BrorabenzOyl-2~raethyl-5-methoxy»3-indolylessigsäure, Fp. 162 bis 164⁰C.

3 0 9 8 1S/112

¹ ν-¹*¹. "*-"'■,¥*'■ ¹I-V?,, .

Beispiel 4 *.

■ -ι

Ein Gemisch von 17»O g Lävulinsäurenethylester-N -cinnaraoyl-praethoxyphenylhydrazon, 2 g Chlorwasserstoff und 41 g Essigsäure wird 2 Stunden unter Rühren auf 85 bis 9O⁰C erhitzt. Danach wird, das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der ölige Rückstand in Benzol aufgenommen, gewaschen und getrocknet. Anschließend wird die Lösung an Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Die Chloroformlösung wird eingedampft. Es werden gelbe Nadeln des 1~Ci;nnamoyl-2-methyl~5-methQxy-3-indolylessigsäuremethylesters erhalten, der nach Umkristaliisation aus Motlianol bei 87 bis 87,5⁰C schmilzt. Ausbeute 85 Prozent der Theorie.

"¹

IR-Absorptionsspektrum χ ^^{aff in} 1740, 1665 und Ί625 cm

Gemäß, Beispiel" 4 v/erden folgende Verbindungen hergestellt: 1-Cinnamoyl-2-methyl·■>5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. 164 bis 165⁰C Ausbeute 73 Prozent der Theorie.

1-Cinnacloyl-2-methyl-5■'methoxy-3-indolylessigsäureäthylester, Fp. 162 bis 163°C. Ausbeute 65 Prozent der Theorie. ./ ; ;

1-Diphenylacetyl-2-methyl·-5-methoxy-3-indolylessigsäur■eäthylester, Fp. 121 bis 122°C, Ausbeute.80 Prozent der Theorie.

t-Cinnaraoyl-2,5"dimethyl-3-indo,lylessίgsäureäthylester, Fp. 198 bis 200⁰C. Ausbeute 70 Prozent der Theorie.

3 0 9 B ib / 14 2 2 ,-^v BAD NÄt^{FiO l}"

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h

Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-Ji-inciolylessigsäureverbln - dürfen der allgemeinen·Formel I

CO

1 ■■■■'-■"■

in der η den Wert O oder 1 hat, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl rest mit 1 bis 3 C-Atornen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Alkylthiorost mit 1 bis 3 C-Atomen,

R eine unsubstituierte oder durch ein Haiogenatorn, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest substituierte Phen3?-l-, eine Ifephthyl-, Pyrid^rl-, Fury 1- oder Thienylgi^uppe,

3 4
die-"-Reste Fi und R. -jeweils Wasserstoff atome oder Alkylreste

5 ■■■'■■ -

mit 1 Mr;; C-Atomen, R- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylr.est mit 1 biß k C-Atomen odei* die Benzylgruppe und A eine unsubstituierte oder halogensubsiituierte Alkylengruppe mit bis

-' '■'--■■'■ "'· ^: Älkenylon. '
zu 4 C-Atomen ode]' eine igruppe mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, da du rc h g e k c η η ζ e i c h η e t, daß man ein N -Acylplienylhydrazon der allgemeinen Formel II

309816/1 122

CH₂ - CH - COOR⁵

U ~ N « C CO _p:

(II)

in der η, R , R , R , R , R^ und /λ/ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines' Katalysators auf 40 bis

ο ■ 6

200 C erhitzt und gegebenenfalls, sofern der Rest k der erhaltenen i-Acyl-3-indolylessigsäureverbindung einen Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet, die erhalt^nt. Verbindung in bekannter Weise in die freie Säure verwandelt.

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