DE1795384B2

DE1795384B2 - lH-2,3-Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE1795384B2
Application number: DE1795384A
Authority: DE
Inventors: Giorgio Mailand Pifferi (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien)
Priority date: 1967-09-25
Filing date: 1968-09-24
Publication date: 1974-10-03
Also published as: YU224468A; JPS4946630B1; DK124889B; FI48842B; LU56962A1; ES358442A1; DK124205B; FR7757M; SE351218B; BE721356A; SE332988B; CH481934A; YU31966B; IL30757A0; IL30757A; GB1225612A; NL6813657A; DE1795384C3; CA929522A; DE1795384A1

Description

IO

in der R ein Wasserstoflatora oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R, eine niedermolekulare Alkyl-, die Amino- oder Isopropyljdenarainogruppe bedeutet.

Z 6-ChIor-4-(l-raetbyIbydrazino)-lH-23-benzoxazra.

3. o-ChloM-methylamino-l H-2,3-benzoxazin.

4. 6-Chlor-4-(isopropyliden-hydrazino)-1 H-2,3-benzoxazin.

5. 6 - Chlor - 4 - (2 - isopropyliden - I - methylhydruzino)-I H-2,3-benzoxazin.

6. Verfahren zur Herstellung der I H-2,3-Benzoxazine gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-HaIogen-l H-2,3-benzoxazin der allgemeinen Formel II _w

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R, eine niedermolekulare Alkyl-, die Amino- oder IsopropyJidenarainogruppe bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimitte!, bestehend aus eowm derartigen I H-2,3-Benzoxazin und üblichen HHfs- und Trngerstoffen.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-HaIogen-l H-2,3-benzoxazin der allgemeinen Formel II

Halogen

Cl—

Halogen

mit mindestens einer äquimolaren Menge einer Ver-(II) 35 bindung der allgemeinen Formel III

mit mindestens einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN

40

HN

(III)

45

in der R die obige Bedeutung besitzt und Y eine niedermolekulare Alkyl- oder die Aminogruppe darstellt und, falls erwünscht, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

R-N-NH₂

Cl —

R-N-NH₂

(IV)

N
O

(IV)

55

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer mindestens äquimolaren Menge Aceton umsetzt.

7. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Träserstoffen.

Obgleich die Umsetzung gewöhnlich zwischen etwa äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmcr abläuft, empfiehlt sich die Verwendung eines mehr oder weniger großen Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel III. Je nach der Art der Ausgangsmaterialien kann es von Vorteil sein, diese in einer geringen Menge eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines niederen molekularen Alkohols, zu lösen. In diesem Fall liegt die Reaklionstemperaiur bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, ansonsten liegt sie zwischen 70 und 15(FC.

I 795

IO

3ie 2UT vollständigen Umsetzung benötigte Zeit st im allgemeinen zwischen 0,5 und 6 Stunden. Alle pdukte werden gewöhnlich in guten Ausbeuten alten.

Wenn, falls erwünscht, die Verbindungen mit einer 2-Stellung unsubsütuierten Hydrazingruppe in Stellung des Heterozyklus durch Umsetzung mit Ijndestens einer äquiraolaren Menge Aceton in die ^sprechenden Hydrazone überführt werden sollen, pjblgt diese Umsetzung in einem organischen {jsungsmittel, wobei gegebenenfalls auch das Aceton dbst als Lösungsmittel dienen kann, foe erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen fteressante pharraakologische Eigenschaften und nd insbesondere als Tranquilizer aber auch als dativa, Hypnotica und Entzündungshemmer rauchbar.

Zum Beispiel setzt das 4-U-Methyl-hydrazinolrchior-I H-W-benzoxazin die spontane Erregung bei Krausen bei einer Dosis von 10 mg/kg (i.p.) merklich herab. Ferner zeigt sich die Wirkung dieser Verbindung auf den sekundär bedingten Vermeidungs-Reflex (avoidance response) bei Ratten bei 15 mg kg bei intraperitonealer und bei 30mg,kg bei oraler Verabreichung; die Inhibierung des primär bedingten Vermeidungs-Reflexes erfolgt bei 30 mg kg ii.pl und 60 mg/kg (oral).

Die<?m.ündungsbemmende Wirkung von4-Methylftmino-D-chlor-1 H-2,3-benzoxazin wurde an Ratten bei Verwendung von V₉ der LD₅₀ (owl) besummt; sie betrug bei dem durch Carraghenin induzierten Udemtest 38,5%.

Zur Prüfung der pharmakologischen Wirkung wurden Vergleichsversucbe durchgeführt. Als Vergleichssubstanzen bei den Tests zur Prüfung auf die tranquillisiereade und angstlösende Wirksamkeit wurden einerseits das anerkannt gute Mittel Meprobaraat (2 - Methyl · 2 - η - propyl -U- propandioldicarbaroat) sowie vier den beanspruchten Verbindunger ,konstitutionell sehr ähnliche Verbindungen gemäß der belgischen Patentschrift 695670 (vgl. Beispiele 2, 5, 9 bzw. 10) herangezogen. .

Als Kriterium für die tranquilhsierende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen diente der sekundär bedingte Reflex (secondary conditioned response) der Versuchstiere (Mäuse und Ratten) gemäß der Methode von G. Maffii (J. Pharm. Pharmacol Bd Π [1959] S P9). dessen Unterdrürknng durch angstlösende und tranquillisierende Mittel hervorgerufen wird. _r „

Die in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse der Vergleichsversuche zeigen die therapeutisch vorteilhaften Eigenschaften der beanspruchten Verbindungen.

ifc

Λη/ahl der Tiere, die im Test nach M ;iffn^fi keinen sekundär bedingten Retlex zeigen, pro Gesamtzahl der behandelten Tiere

8/10

LD,,,	Dosis
mg kg)	img kg
i.p	i.p.
Maus	Ratle

Belgische
Patentschrift
695 670

9/10 I Meprobamat

Cl

10/10 200

Anzahl der Tiere, die im Test nach Maffii*! keinen sekundär bedingten Reflex zeigen, pro Gesamtzahl der behandelten Tiere

60

5 10

500

Meprobamat

500

60

100

5,10

7/10

*) (I Phurm. Pharmacol. Bd. U.S. 129 fl959]|.

1 796 384

Fortsetzung

Verbindungen

NH-CH₃

CH₃-N-CH₃

NH-NH,

LD_5n

(mg kg)

ip.

Maus

400

1000

500

Img kgl

i.p

Ratte

60

100

Λπ/iihl der Tiere, die im Te»i nach M«fm*l keinen sekundär bedingten Reflex /eigen, pro Gesamtzahl der behandeilen Tiere

30

*) (J. Pharm. Pharmacol. Bd U.S. 129 [I959]i

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in versciiiedenen pharmazeutischen Zubereitungen, z. B. in Tabletten oder Injektionslösungen, verwendet werden. Die Dosierungseinheit liegt bei oralen Präparaten bei 10 bis 100 mg, bei intravenösen oder intramuskulären bei 10 bis 40 mg.

Beispiel 1
ö-ChloM-methylamino-1 H-2,3-benzoxazin

3 g4,6-Dichlor-! H-2,3-benzoxazin wurden in einem verschlossenen Rohr zusammen mit 25 g Monomethylamin 4 Stunden lang auf 120 C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Diäthyläther aufgenommen und mit Salzsäure extrahiert.

Die Ätherschicht wurde verworfen, und die wäßrige Phase wurde mit 30%iger Nalriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobt!* 2,4 g der gewünschten Verbindung. Fn. 147.5 bis 149' C (Ausbeute 82%). erhalten wurden.

Vergleich»· verbindungen

NH-CH₃

Belgische
Patentschrift
695 670

CH₃-N-CH₃

Belgische
Patentschrift
695 670

(mg kg)	img kg)
Maie.	Ratte
200	60
300	100
200	30

Anzahl der Tiere- die im Te»i nach ΜαΓίιι·| keinen sekundär bedingten Reflex /eigen, pro Gewmihld

behandelten Tiere

5 10

I IO

8 IO

Belgische
Patentschrift
695 670

Analyse: (für

Berechnet ... C 55,00, H 4,58. N 14.24. Cl 18.03%: gefunden .... C 55,29, H 4,70. N 13.62. Cl 17.84%.

Beispiel 2 6-Chlor-4-dimethylamino-l H-2,3-benzoxazin

I g 4.6-Dichlor-l H-2,3-benzoxazin und 25 ml Dimcthylamin wurden in einem verschlossenen Rohr 4 Stunden lang auf 120^J C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann abgekühlt und in einen Glasbehälter umgefüllt: das Rohr wurde mit Wasser u 'd Diäthyläther nachgespült.

Dann wurde mit Salzsäure extrahiert: die organische Phase wurde verworfen, Die wäßrige Schicht wurde mit 30%iger NaOH-Lösung basisch gemacht, darauf wurde mehrmals mit Diäthyläiher extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, übf r Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde aus Diisopropylätlier kristallisiert, und man erhielt 0,75 g 6-Chlor-4-dimethylamino-l H-2,3-bcnzoxazin. Fp. 88 bis 88.5 C (Ausbeute 72%).

hnalyse ^fUrC₁₀H₁₁ClN₂O).

Berechnet ... C 57,02, H 5,20, N 13.30. Cl 16,84%; gefunden .... C 57,20, H 5,04, N 13,38, Cl 17,00%.

Beispiel 3
6-Chlor-4-hydrazino-1 H-2,3-be»zoxazin

3,6 g 4,6-Dichlor-l H-2,3-benzoxazin und 1,8 ml wasserfreies Hydrazin wurden in 18 ml absolutem Äthanol gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, und das ausgefallene Hydrazinhydrochlorid wurde abfiltriert. Die filtrierte Lösung wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 2,10 g 6-Chlor-4-hydraztno-l H-2,3-benzoxazin, Fp. 148 bis \4TC (Ausbeute 60%).

Analyse: (für C₈H₈ClN₃O).

Berechnet ... C 48,63, H 4,05, N 21,27. Cl 17,95%; gefunden .... C 48,81, H 4,28, N 21,50. Cl 18,21%.

Beispiel 4

6-Chlor-4-( 1 -methylhydrazino)-1 H-2,3-benzoxazin

2,52 g4,6-Dichlor-l H-2,3-benzoxazin in 13 ml absolutem Äthanol wurden mit 1,73 g Methylhydrazin versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen, Unlösliches wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 10 ml Diisopropyläther aufgenommen. Nach 72Stündigem Kühlen auf Eis wurde filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 2,0 g der gewünschten Verbindung, Fp. 124 bis 125°C, erhielt (Ausbeute 65%).

Analyse: (für C₉H₁₀ClN₃O).

Berechnet ... C 51,10, H 4,77, N 19,87. Cl 16,76%: gefunden .... C 50,82, H 4,72, N 19,65. Cl 16.90%.

Beispiel 5

ö-ChloM-Osopropyliden-hydrazino)-1 H-2,3-benzoxazin

0,15 g6-Chlor-4-hydrazino-l H-2,3-benzoxazin wurden unter gelindem Erwärmen in 15 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Dann ließ man die Lösung I Stunde

lang stehen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei

Raumtemperatur entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen und 2 Tage stehengelassen. Nach Filtration wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde aus demselben Lösungsmittel kristallisiert.

Man erhielt so 0,1 g der gewünschten Verbindung, Fp. 76 bis 77°C (Ausbeute 55%).

Analyse: (für C₁₁H₁₂ClNjO).

Berechnet ... C 55,60, H 5,09, N 17,68, Cl 14,92%; gefunden .... C 55.79, H 4,88, N 17,60, Cl 14,75%.

B e i s ρ i e 1 6

6-Ch't)r-4-(2-isopropyliden-1-methylhydrazino )-1 H-2.3-benzoxazin

0,5 g 6-Chlor-4-(l-methylhydrazino)-1 H-2,3-benzoxazin wurden bei Raumtemperatur in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Man HeB die Lösung 1 Stunde lang stehen, dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mehrmals mit warmem Hexan (insgesamt 50 ml) extrahiert. Der Feststoff wurde verworfen, die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Kristallisieren des Rückstandes aus Diisopropyläther erhielt man 0,25 g der gewünschten Verbindung, Fp. 105 bis 106⁰C (Ausbeute 42%).

Analyse: (für C₁₂H₁₄ClN₃O).

Berechnet ... C 57,25, H 5,61, N 16,70, Cl 14.09%: gefunden .... C 57,22, H 5,59, N 16.50, Cl 13.85%.

409540/37

Claims

I 795

Patentansprüche:

I H-23-Beiwoxa»ne der allgemeinen Forme! I R

(I)

Die vorliegende Erfindung betrifft I H-2J-Benzoxaane der allgemeinen Forme! J