DE1768361A1 - Verfahren zur Herstellung von Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen

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Alsop Ranulph Michael
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Description

Inughloorou^h/lioicestershire/Enrland Verfahren zur Herstellung von Ferrihydroxyd-Dextraa-Komplexen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Eisen-Dextran-Komplexe und ihre Herstellung. * M
Eisen-Dextran-Komplexe werden bei der Behandlung von Anaemia und damit verbundenen Eisenmangel verwendet; gewöhnlich werden sie hergestellt durch Umsetzung mit Dextran mit Ferrihydroxyav das in situ in Anwesenheit von Dextran durch doppelte Umsetzung eines abbaubaren Ferrisalzes und eines Alkali gc-bildet worden ist. Es ist auch die Verwendung von kolloidalem, vorher hergestelltem Ferrihydroxyd vorgeschlagen worden.
Es wurde nun gefunden, daß durch vorangehende Eildung des kolloidalen Ferrihydroxyd unter geregelten Bedingungen dieses in einer Form hergestellt wird, die leichter Komplexe mit Dextranen bildet.
Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Herstellung eines Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexes, das dadurch gekennzeichnet ist, das man eine wässrig· Lösung mindestens eines wasserlöslichen Ferrisalzes bildet umd die Lösung durch Zugabe eines Alkali alt solcher Geschwindigkeit langem» neutra-
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lisiert, daß 10-90 ?t des Ferrisalzes in nicht weniger als 30 Minuten in kolloidales Ferrihydroxyd umgewandelt werden, wobei die Neutralisation bei einer Temperatur von 20-400G. durchgeführt wird; daß man anschließend zur erhaltenen Lösung eine wässrige Lösung eines Dextranes zufügt und den pH-Wert der Lösung auf einen Wert von 4-7 einstellt und danach die Lösung eine ausreichende Zeit auf eine Temperatur von mindestens 5O0C. ' erhitzt, um die Bildung eines stabilen Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexes zu bewirken.
Geeignete Ferrisalze zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren umfassen Ferrichlorid, Ferrinitrat, Ferriperchlorat, Perritrichloracetat, Ferricitrat, Ferriammoniumoitrat, Ferriammoniumacetat und Ferrioxysalze·
Geeignete Alkallen sind Ammonium- und Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-,-hydroxyde und -carbonate, wobei Natriumcarbonat bevorzugt wird·
Die Neutralisation des Ferrisalzes mit dem Alkali zur Bildung dee kolloidalen Ferrihydroxyds muß bei einer geregelten Geschwindigkeit erfolgen, ao daß weniger als 90 % des Salzes in nicht weniger als 30 Minuten vom Beginn der Neutraliaationsreaktion neutralisiert sind. Die Zugabe des Alkall kann kontinuierlich oder in einigen Anteilen erfolgen. Si· Neutralisation wird vorzugsweise bei solober Geschwindigkeit durchgeführt, daß 50-80 H des Ferrisalsts in einer Sauer von nicht weniger als 30 Minuten neutralisiert werden. ·
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Nach Durchführung der anfänglichen Teilneutraliaation des Ferrisalzes wird die Dextranlösung zugegeben, und es wird weiteres Alkali zugefügt, um den pH-Wert der Mischung auf 4-7 zu erhöhen. Zweckmäßig wird dasselbe Alkali wie in der anfänglichen Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet.
Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "Dextran" bedeutet ein teilweise depolymerisiertes Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen beispielsweise 500 bis 50 000, vorzugsweise zwischen 1000 bis 10 000, und modifizierte Formen oder Derivate von Dextran, wie z.B. hydrierte Dextrane oder oxydierte Dextrane. Die Bezeichnung "Dextran" umfaßt auch mit Alkali behandelte Dextrane, wie aie in der
Anmeldung (brit. Anmeldung 22 278/6? vom 13.5.1967)
beschrieben werden.
Das Verhältnis von perrihydroxyd zu Dextran in der Reaktionsmischung kann über einen weiten Bereich variiert werden, was vom gewünschten Eisengehalt und der im Endprodukt gewünschten Viskosität abhängt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht jedoch die Erzielung verhältnismäßig hoher Verhältnisse von Eisen zu Dextran' ohne nachteilige Beeinflussung der Stabilität des Produktes« So ist es z. B. möJLich, zufriedenstellende Produkte mit einem Eisen-Dextran-Gewichtsverhältnis von 1:0,5 zu erhalten· Gewöhnlich gibt es keine obere Grenze für die vorhandende Dextranmenge, obgleich wirtschaftliche Überlegungen und die Viskosität des Produktes für einen gegebenen Eisengehalt eine praktische Begrenzung einführen können, was von den Umständen jedes besonderen Falles abhängt.
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Das Erhitzen der Lösung aus Ferrihydroxyd und Dextran erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von 50-13O0C. für die zur Bildung eines stabilen Komplexes notwendige Dauer, z.B. 4 Stunden bei 8O0C. Soll der Komplex jedoch durch Behandlung Im Autoklaven sterilisiert werden, so wurde gefunden, daß die Autoklavenbehandlung auch der Stabilisierung des Komplexes dient, d.h. es ist nicht notwendig, eine getrennte Erhitzungsstufe vor der Autoklavenbehandlung durchzuführen·
Der Ferrihydroxjd-Dextran-Komplex kann aus der Reaküonsmischung z.B. durch Lösungsmittelausfällungsverfahren unter Verwendung von mit Wasser mischbaren Materialien, die Nicht-Lösungsmittel für die Komplex sind, gewonnen werden. Geeignete Materialien sind niedrige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol; oder Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon.
Während der Neutralisation des Ferrisalzes mit dem Alkali wird als Nebenprodukt ein Salz aus dem Anion des Ferrisalzes und dem Kation des Alkali gebildet. Dieses Salz kann zu jedem Zeitpunkt nach erfolgter Neutralisation des Ferrisalzes entfernt werden. Diese Entfernung kann durch Dialyse der Reaktionsmischung gegen laufendes Wasser oder durch Lösungsmittelausfällung unter Verwendung der oben gegebenen Materialien erfolgen. Im letztgenannten Fall enthält der Niederschlag den Ferrihydroxyd-Dextran-Komplex-, was eine weitere Behandlung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, z.B. Erhitzen zur Stabilisierung des Produktes, notwendig machen kann oder nicht,*was von dem Punkt im Verfahren abhängt, an dem die Entfernung dee Salzes durchgeführt wird.
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Der als Endprodukt erhaltene Perrihydroxyd-Dextran-Komplex findet Verwendung bei der Behandlung von Anaemien aufgrund von Eisenmangel. Neben der Bildung einer Perrihydroxydform, die mit Dextran leichter Komplexe bildet, liefert das erfindungsgemäße Verfahren Eisen-Dextran-Komplexe mit einem hohen Verhältnis von Eisen zu Dextran; diese Komplexe können zur therapeutischen Verwendung zu wässrigen Lösungen verarbeitet werden, die einen Gehalt an elementarem Eisen bis zu 250 mg/ccm sowie relativ niedrige Viskositäten haben, wodurch sie zur Verabreichung durch Injektion besonders geeignet sind.
Bei der Herstellung des Komplexes zur therapeutischen Verwendung kann der Perrihydroxyd-Dextran-Komplex in dest. Wasser gelöst und die Lösung auf den gewünschten Eisengehalt eingestellt werden. Gegebenenfalls kann auch der pH-wert und die Isotonizität auf den gewünschten Wert eingestellt werden, um die Lösung zur parenteralen Verabreichung geeignet zu machen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1_
Es wurde eine Lösung mit 5 $> Gew./Vol. Pe hergestellt, indem man Perrichlorid in Wasser löste. 0,3 Vol. einer 32-#igen Gew./Vol.-Lösung aus Natriumcarbonat wurden langsam innerhalb von 3 Stunden bei 30-350C. (67,6 $> der theoretischen Neutralisation) zugefügt.
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Zu 1,215 1 der obigen Lösung mit einem Gehalt von 48 g Pe wurden 148 ecm einer Lösung mit einem Gehalt von 48 g oxydiertem Sextran und einem durchschnittlichen Äquivalentgewicht von etwa 3000 (erhalten durch Oxydation eines teilweise depolymeriaierten Sextrane mit Brom) zugefügt. Sie Lösung wurde mit 109 ecm 32-$igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 4,2 eingestellt, und der Eisen-Kohlehydroat-Komplex wurde durch Zugabe von Äthanol ausgefällt. Ber Niederschlag wurde abfiltriert und mit weiterem Äthanol gewaschen und dann erneut in Wasser zu einer 5-#igeiFe-Lösung gelöst. Ber pH-Wert der Lösung wurde auf 6,0 gebracht, dann wurde 4 Stunden auf 8O0C. erhitzt und anschließend auf einen Gehalt von etwa 10 ^ Fe konzentriert. Die Hälfte dieser Lösung wurde weiter auf etwa 20 i» Fe-Gehalt konzentriert. Sie Analyse dieser konzentrierten Lösungen ergab Eisengehalte von 10,22 bzw. 19,94 1» Gew./Gew. und eine Viskosität von 3,7 bzw. 45,5 centistoke bei 250C.
Bei intramuskulärer Injektion in die Hinterbeine von Kaninchen wurden die produkte von der Injektionsstelle gut absorbiert.
Beispiel 2
Eine Lösung aus Ferrichlorid in Salzsäure (20,4- ^ Pe; 112 Vol.) wurde mit Wasser auf 400 Vol. verdünnt. Innerhalb von 2 Stunden und 8 Minuten bei 3O0C. wurden 150 VoI einer Natriumcarbonatlösung (32 Ί» Gew./Vol. Na2CO5) zur Ferrichloridlösung zugefügt.
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Zur obigen Lösung wurde dann ein von einem Dextran mit einem ■ durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5000 hergeleitetes, oxydiertes Dextran (25 Teile in 75 Vol. Wasser) und ausreichend Natriumcarbonatlösung (16 # NapCO,; 55 Vol.) innerhalb von weiteren 55 Minuten zugefügt, um den pH-Wert der Mischung auf 4,3 zu bringen. Die erhaltene Lösung wurde dann gegen laufendes Wasser dialysiert, der pH-Wert von 6,0 mit 2,5N NaOH eingestellt, die Lösung erneut dialysiert, und nochmals neutralisiert.
uber-Die neutrale Lösung wurde 1 Stunde bei 1,05 kg/cm /Druck in einemAutoklaven behandlet und das Volumen des autoklavenbehandelten Produktes auf 90 Vol. vermindert. Dieses wurde dann
2 Überdruck
30 Minuten bei 0,7 kg/cm /im Autoklaven behandelt.
Das Produkt enthielt 20,2 i» Gew./Vol. Pe, 16,2 # Gew./Vol. Dextran, hatte ein Sextran:Eisen-Verhältnis von 0,8:1, einen Feststoffegehalt von 50,5 i* Gew./Vol. und eine Viskosität von 26,4 centistoke bei 25°C
In den Beispielen bedeutet 11VoI" Volumenteile und diese stehen zu den Gewichtsteilen- im Verhältnis von "ecm" zu Mgw.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.- Verfahren zur Herateilung eines Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexea, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung aus mindestens einem wasserlöslichen Ferriealz bildet und die Lösung langsam durch Zugabe eines Alkali bei solcher Geschwindigkeit neutralisiert, daß 10-90 # des Ferrisalzes in nicht weniger als 30 Minuten in kolloidales Perrihydroxyd umgewandelt werden, wobei die Neutralisation bei einer Temperatur von 20-4O0C. erfolgt, zur erhaltenen Lösung dann eine wässrige Lösung eines Dextrans zufügt und den pH-Wert der Lösung auf 4-7 einstellt und die Lösung dann4usreichend lange zur Bildung eines stabilen Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexea auf eine Temperatur von mindestens 500C. erhitzt.
    2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 50-80 io des Ferrisalzes in nicht weniger als 30 Minuten neutralisiert werden.
    3·- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 50 000 verwendet wird.
    4«- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Dextran ein modifiziertes Dextran ist.
    5.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung auf 50-13O0C. erhitzt wird.
    c,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 5r dadurch gekennzeichnet, daß ( ?s als Nebenprodukt aus der Neutralisation, des Ferriealzee
    (Falz)
    iλ-' 'allende Proöu>t/aue der Heaktionamischung entfernt wird.
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    7.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung durch Behandlung der Reaktionamiachung mi!; einem mit Wasser mischbaren Material, das für das anwesende Dextran ein Nicht-Lösungsmittel ist, durchgeführt wird·
    8.- ]?errihyäroxyd-\D«xtran-Komplext hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 1 bis 7·
    Der Patentanwalt:
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DE19681768361 1967-05-13 1968-05-04 Verfahren zur Herstellung von Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen Pending DE1768361A1 (de)

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