DE1695907C3 - Verwendung von 3,5-Dimethyl-l,2oxazinon-(6) - Google Patents

Description

CH3I

N-O

15

20

Das Molekulargewicht beträgt 125. Der Schmelzpunktbeträgt 104⁰C

Das 33- Dimethyl-1,2-oxazinon-(6), das aus derVeröffentlichung in Comp. Rend. 254 (1967), Seite 3696 bis 3698, bekannt ist, jedoch bislang therapeutisch nicht genutzt wurde, wird in folgenden Stufen hergestellt:

a) 2-Hydroxy-2-methyllärulinsäure wird erhalten aus Brenztraubensäure und Aceton in alkoholisch-alkalischem Medium;

b) Eis-Acetylmethacrylsäure wird erhalten durch Wasserabspaltung aus 2-Hydroxy-2-methy!lärulinsäure in saurem Medium; «

c) 3,5- Dimethyl- l,2-oxazinon-(6) wird erhalten aus Hydroxylamin-base aus Methyl-Ketopentensäure durch Erhitzen am Rückfluß in alkoholischem Medium. Das 3,5-Dimethyl-l,2-oxazinon-(6) bildet weiße Kristalle, welche in Wasser schwer ('/too, auf das Gewicht bezogen), jedoch in Alkohol leicht löslich sind.

Pharmakodynamische Eigenschaften

a) Wirkung auf das psychomotorische Verhalten
der Maus:

Nach intraperitonealer Einspritzung sind die motorische Aktivität und die Rückenmarkreflexe praktisch nicht verändert außer bei einer Dosis so gleich oder oberhalb 200 mg/kg, wo man die Abwesenheit motorischer Aktivität, eine mittlere Ptosis des Augenlids, eine mäßige Hypotonie mit Unterdrückung des Gleichgewichtsreflexes und Beibehaltung des Traktionsreflexes beobachtet. Nach oraler Verabreichung von 600 mg/kg ist die Verminderung der motoroischen Aktivität deutlich, die Rückenmarkreflexe sind wenig berührt, die Reaktionszeit ist nicht verändert.

b) Analgetische Wirkung: μ Nach der Methode des Torsionssyndroms, hervorgerufen bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-l,4-benzochinon, erhält man eine EDm von 18,75 mg/kg.

c) Antiphlogistische Wirkung: ^ Die Injektion einer Kaolinlösung von 10% unter die Sehnenhaut der Sohle verursacht bei der Ratte ein örtliches Odem. Das in einer Dosis von 150 mg/kg verabreichte Produkt ruft eine Verminderung des Ödems von der dritten Stunde an hervor und diese ist noch nach 24 Stunden wahrnehmbar.

d) Wirkung auf das Elektrocorticogramm und auf die subcorticale Struktur des vigilen Kaninchens:

Das Produkt zeigt sich als ein Psychosedativum mit versteckter Wirkung, jedoch ausreichend verlängerter Dauer. Man beobachtet eine Verlangsamung des Grundrhythmus, welcher sich einregelt, und das Auftreten einiger langsamer Wellen mäßigen Umfangs. Die corticale Reaktivität baut sich zugunsten aller Anreize ab und verkürzt sich bisweilen. Auf subcorticalem Niveau wirkt das Produkt auf die beiden Strukturen ein, welche grundsätzlich die Aufmerksamkeit regulieren, d. h_, auf thalamischem und netzmäßigem Niveau sind der Hippocampus und der Nucleus ConJatus die beiden am wenisten betroffenen Strukturen.

e) Toxizität:

Der gemäß Licht field und Wilcoxon berechnete LDjo-Wert ist gleich 310 mg/kg mit den Sicherheitsgrenzen von 267 und 360 mg/kg für P (Wahrscheinlichkeitsgrad) = 0,05.

Klinische Untersuchung

Das 3,5-Dimethyl-l,2-oxazinon-(6) wurde an 32 Kranken erprobt, und zwar an 14 Männern und 18 Frauen im Alter zwischen 17 und 84 Jahren.

Das Produkt befand sich in Form von Tabletten, welche auf 0,200 g dosiert waren, in Flaschchen mit der Bestimmungsnummer 3.

Die angewandte Gabe betrug eine Tablette beim Schlafengehen. Bei den hartnäckigeren Formen der Schlaflosigkeit wurde eine zweite Tablette genommen, und zwar entweder gleichzeitig mit der ersten oder wenig später oder noch bei einem eventuellen Wiedererwachen. In diesem letzteren Falle war die Wirksamkeit dieser erneuten Einnahme die gleiche wie die der ersten.

Die Behandlungsdauer schwankte zwischen 8 und 25 Tagen gemäß dem gelegentlichen oder dauernden Charakter der Schlaflosigkeit jedoch wurde die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Produkt im Falle des Mißerfolges abgebrochen, d. h. nach drei aufeinanderfolgenden Nächten, wo die Schlaflosigkeit andauerte. In jedem Fall, wo eine Behandlung der Schlaflosigkeit bestand, wurde diese mindestens drei Tage vor Einnahme des erfindungsgemäßen Produkts unterbrochen, außer in bestimmten Fällen existierender, starker Angstzus»4nde, wo die Einnahme eines Beruhigungsmittels unter diesen Umständen beibehalten wurde.

Jede Versuchsperson unterlag vor, während und am Ende der Untersuchung einer Befragung und einer umfassenden klinischen Prüfung. Keine unter ihnen zeigte Anzeichen irgendeines erkennbaren Leidens, bei welchem die Schlafstörung beibehalten sein könnte.

Wie sich aus der Zusammenfassung der Beobachtungen ergibt, richtete der Kliniker seine Aufmerksamkeit auf die Art der Schlaflosigkeit (Einschlafstörung oder Wiedererwachen), die Art des Schlafs, die Art des Erwachens, die Verträglichkeit und schließlich die Wirkung des Produktes auf neurotonische Störungen oder Angstzustände, welche gegebenenfalls mit der Schlaflosigkeit einhergehen.

Schlußfolgerungen

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäBen Produktes war gut oder sehr gut in 25 Fällen, mäßig oder unbedeutend in 7 Fällen. Das Interesse an diesem Produkt scheint daher verständlich, nicht allein wegen seiner befriedigenden Wirksamkeit, sondern außerdem und vor allem wegen der Güte des Aufwachens, welches immer leicht, munter und klar ist (ausgenommen in Fällen schlechten Schlafs bei einem Mißerfolg, jedoch to waren diese Fälle selten). Die Verträglichkeit des Produktes war immer vollkommen, abgesehen von einem Fall, wo Gastralgien verzeichnet wurden, aber deren Zusammenhang mit der Einnahme des erfindungsgermäßen Produktes ist nicht absolut sicher. mäße Produkt, nämlich 3,5-Dimethyl-1,2-oxazinon-(6), Beide Produkte wurden durch eine ösophagussonde zugegeben. Die durch graphische Auswertung erhaltenen Ergebnisse waren folgende:

Meprobamat
3,5-Dimethyll,2-oxazinon-(6)

LD_M per os = 918 mg/kg LD_M per os = 802 mg/kg

Meprobamat
3,5-Dimethyll,2-oxazinon-(6)

Dosierung

Schlafstörungen: Im Falle von Schlaflosigkeit 1 bis 3 Tabletten beim Schlafengehen mit einer Dosis von 0,20 g, d. h. eine täghche Dosis von 0,20 bis 0,60 g.

Bereitstellung von
3,5-Dimethyl-1,2-oxazinon-(6)

Erfindungsgemäß kann der Wirkstoff allein oder eingearbeitet in pharmazeutisch annehmbaren Massen angewandt werden, und zwar in Form von Tabletten, Meprobamat

Gallerten, Beutelchen, Granula oder Suppositorien, 3,5-Dimethyl-

welche mit den gebräuchlichen, pharmazeutisch an- so nehmbaren Bindemitteln und Trägern bereitet werden. 1,2-oxazinon-(6)

Der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verwendung ergibt sich aus folgender* Vergleichsversuchen für die EDso, die LDsc sowie dem aus diesen beiden Größen resultierenden therapeutischen index. r>

LD₅₀

Die LD% wurde bei der Ratte durch Zugaben per os bestimmt Die Ratten wurden auf Gruppen von je 10 Tieren verteilt Jede Ratte wog 200 bis 250 g. Die Tiere erhielten jeweils Meprobamat sowie das erfindungsge-

ED₅₀ — Hypnotischer Effekt

Der hypnotische Effekt von Meprobamat und des erfindungsgemäßen Produktes wurde bei der Ratte durch orale Zugabe bestimmt Die Methode wurde von Y. Takeda, Yakugaku Kenkyu (1960), 32, 585—616 beschrieben.

Die bei dieser Methode erhaltenen Ergebnisse waren folgende:

EDso per os = 659 mg/kg ED₅₀ per os = 481 mg/kg

Therapeutischer Index

Was den hypnotischen Effekt bei der Ratte durch orale Zugabe betrifft, wurden folgende therapeutischen Indizes erhalten:

659
918
481
802

=0,71

=0,60

Bemerkung

In gleicher Weise kann man durch Zugabe per os die LD» und die ED₅O (hypnotischer Effekt) bei der Maus bestimmen, und zwar nach den Methoden, die von Lowell O. R a η d a 11 u. a. in J. Pharm. Exper. Therap. (1960), 129, S. 163 ff. beschrieben sind, um andere therapeutische Indizes von Mcprob&.rat und dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff zu ermitteln.

Claims (1)

1. j Patentanspruch:

   Verwendung von 3,5-DimethyI-l,2-oxazinon-(6) bei der Behandlung von Schlaflosigkeit

   IO

   Die Erfindung besteht in der Verwendung von 3^-Dimethyl-l,2-oxazinon-(6) bei der Behandlung von Schlaflosigkeit Diese Verbindung besitzt die Formel: