DE1695885A1 - Process for the preparation of new Aminoalkancarbonsaeurecycloalkylamiden - Google Patents

Description

Verfahren zur herstellung von neueh Aminoalkancarbonsäurecycloalkylamiden Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen aminoalkancarbonsäure-cycloakylamiden der allgemeinen Formel sowie von ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. In der obigen Formel bedeuten R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R1 einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylrest, einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit 91 1 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidin- oder Piperidinring, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder Kohlenstoffatomen, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, B eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3.Process for the preparation of new aminoalkanecarboxylic acid cycloalkylamides The invention relates to a process for the preparation of new aminoalkanecarboxylic acid cycloalkylamides of the general formula as well as their physiologically compatible acid addition salts with inorganic or organic acids. In the above formula, R denotes a hydrogen atom or the methyl group, R1 denotes a lower alkyl group with 1-3 carbon atoms or the cyclohexyl group, a lower alkyl group with 1-3 carbon atoms or, together with 91 1 and the nitrogen atom, a pyrrolidine or a methyl group optionally substituted Piperidine ring, R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 or carbon atoms, A is a carbon-carbon bond or an alkylene radical with 1 or 2 carbon atoms, which can optionally be substituted by a methyl group, B is a carbon-carbon bond or an alkylene radical with 1 or 2 carbon atoms and n is an integer from 1 to 3.

Die neuen Verbindungen werden nach folgenden Verfahren erhalten: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel oder der entsprechenden dehydratisierten Verbindung der formel wobei die Reste R, B und n die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit einem Äminonitril der Formel in der A und R1 - R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.The new compounds are obtained by the following process: a) Reaction of a compound of the general formula or the corresponding dehydrated compound of the formula where the radicals R, B and n have the meanings mentioned above, with an aminonitrile of the formula in which A and R1 - R have the meanings mentioned at the outset.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels vorzugsweise bei Temperaturen zwischen - 10 und + 1000C gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Als saure Kondensationsmittel werden starke Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure verwendet, es können jedoch auch alle anderen bei der Ritter-Reaktion gebräuchlichen saure Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure oder auch Lewis-Säuren wie Bortrifluorid Verwendung finden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Dialkyläther, Benzol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol oder Eisessig in Frage-. The reaction takes place in the presence of an acidic condensing agent preferably at temperatures between -10 and + 1000C, if appropriate in presence a solvent. Strong acids are preferred as acidic condensing agents Sulfuric acid is used, but all others can also be used in the Ritter reaction common acidic condensing agents, for example phosphoric acid, polyphosphoric acid, Methanesulfonic acid or Lewis acids such as boron trifluoride are used. as Examples of solvents are dialkyl ethers, benzene, o-dichlorobenzene and nitrobenzene or glacial acetic acid in question-.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, in dem man es auf Eis oder in Wasser gießt, alkalisch stellt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und nach Verdampfen des Lösungsmittels der Rohbase durch Destillation oder Xristallisation reinigt. b) Umsetzung eines Cycloalkylamins der Formel in der R, B und n die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Aminoalkancarbonsäurehalogenid der Formel in der die weste R1 @ die A A die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und Hal ein Halogenatom bedeutet.The reaction mixture obtained is worked up in the usual way by pouring it onto ice or water, making it alkaline, extracting with a water-immiscible organic solvent and, after evaporating the solvent from the crude base, purifying it by distillation or crystallization. b) Implementation of a cycloalkylamine of the formula in which R, B and n have the meanings mentioned at the outset, with an aminoalkanecarboxylic acid halide of the formula in which the vest R1 @ the AA have the meanings mentioned at the outset and Hal is a halogen atom.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und wird zveckmä#ig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. A13 inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlewasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther wie Diäthyläther, Dipropyläther, Ketone, wie Aceton oder Mcthyläthylketon, oder Halogenkchlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid verwendet werden. Als säurebeindende Mittel sind tertiäre organische Basen wie Pyridin, Diäthylanilin ouer Triäthylamin, oder alkali- o@er Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate besonders geeigne2. Wird eine tertiäre B£se als säurebindendes Mittel verwendet, kann ein Uberschu# davon gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion vird zweckmä#ig unter mäßiger Kühlung eingeleitet und @ann bei Raumtemperatur oder mäig erhöhten Temperaturen (bis etwa 100°C) zu Ende geführt. c) Umsetzung eines Halogenalkancarbonsäure-cycloalkylamids der formel in der die Reste R, R3, A, B und n die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogeratom bedeutet mit einem Amin der Formel in der die Reste R1 und R2 die angeführten Bedeutungen aufeisen.This reaction is preferably carried out in an inert organic solvent and is usually carried out in the presence of an acid-binding agent. A13 inert organic solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, dipropyl ether, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride can be used. Tertiary organic bases such as pyridine, diethylaniline or triethylamine, or alkaline or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates are particularly suitable as acid-binding agents. If a tertiary base is used as the acid-binding agent, an excess thereof can also serve as a solvent. The reaction is expediently initiated with moderate cooling and then carried to completion at room temperature or at moderately elevated temperatures (up to about 100 ° C.). c) Implementation of a haloalkanecarboxylic acid cycloalkylamide of the formula in which the radicals R, R3, A, B and n have the meanings mentioned at the outset and Hal denotes a halogen atom with an amine of the formula in which the radicals R1 and R2 have the stated meanings.

Diese Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines inerten, zweckmäßig über 100°C siedenden Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol, zweckmäßig in Gegenwart eines Ubersohusses der Verbindung IX oder in Gegenwart eines der bei Verfahren b) angeführten säurebindenden Mittel. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei der Siedetemperstur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, bei Verwendung miedrig siedender Amine der Formel IX empfiehlt sich die Durchführung der Reaktion in einem gcschlossenen Gefä#. d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in denen der Rest A einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Alkylenrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatometl bedeutet: Anlagerung eines Amins der Formel in der R1 und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, an eine Verbindung der Formel in der die Reste R, R3, B und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, A1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Methylenrest und R4 ein Wasserstoffatom oder auch, falls A1 unsubstituiert ist, eine Methylgruppe bedeuten.This reaction is advantageously carried out in the presence of an inert solvent, expediently boiling above 100 ° C., such as toluene or xylene, expediently in the presence of an excess of compound IX or in the presence of one of the acid-binding agents listed in process b). The reaction is expediently carried out at the boiling temperature of the solvent used; if low-boiling amines of the formula IX are used, it is advisable to carry out the reaction in a closed vessel. d) For the preparation of compounds of the formula 1 in which the radical A denotes an alkylene radical optionally substituted by a methyl group and having 1-2 carbon atoms: addition of an amine of the formula in which R1 and R2 have the meanings mentioned at the outset, to a compound of the formula in which the radicals R, R3, B and n have the meanings mentioned at the beginning, A1 is a carbon-carbon bond or a methylene radical optionally substituted by a methyl group and R4 is a hydrogen atom or, if A1 is unsubstituted, a methyl group.

Diese Anlagerung wird zweckmäßig mit einem Überschuß des imins der Formel IX und zweckmäßig bei Temperaturen Zwischen 70 und 170°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Jösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Falls die verwendeten Amine unter der angegebenen bevorzugten Reaktionstemperatur sieden, muß im geschlossenen Gefäß gearbeitet werden. e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen A einen gegebenenfalls durch eine ethylgruppe substituierten Älkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet: Hydrierung einer Verbindung der Formel in der die Reste R - R4, A1, B und n die bei der Formel X angeführten Bedeutungen aufweisen. üblichen die hydrierung der doppelbindung erfolgt nach Methoden, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators wie Palladium oder Platin bei normalem oder leicht erhöhtem Druck vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, sie kann aber auch mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. f) Zur Herstellung von yerbindungen der Formel I, in der A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet: Umsetzung eines Isonitrils der Formel mit einem Amin der Formel IX und einem Aldehyd der Formel R3 - CHO XIII.This addition is expediently carried out with an excess of the imine of the formula IX and expediently at temperatures between 70 and 170 ° C., if appropriate in the presence of an inert solvent such as benzene, toluene or xylene. If the amines used boil below the specified preferred reaction temperature, work must be carried out in a closed vessel. e) For the preparation of compounds of the formula I in which A denotes an alkylene radical having 1 or 2 carbon atoms which is optionally substituted by an ethyl group: hydrogenation of a compound of the formula in which the radicals R - R4, A1, B and n have the meanings given for the formula X. The usual hydrogenation of the double bond is carried out by methods, preferably by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst such as palladium or platinum at normal or slightly elevated pressure, preferably at room temperature or slightly elevated temperature, but it can also be done with lithium aluminum hydride in an inert solvent, such as Ether or tetrahydrofuran. f) For the production of compounds of the formula I in which A denotes a carbon-carbon bond: conversion of an isonitrile of the formula with an amine of the formula IX and an aldehyde of the formula R3 - CHO XIII.

In dieser Formel besitzen die Reste R - R3, B und n dieaigeführten Bedeutungen.In this formula, the radicals R - R3, B and n have the above Meanings.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen gegebenenfalls unter -Zusatz einer Säure, beispielsweise Salzsäure durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol or ethanol, optionally at room temperature or moderately elevated temperatures carried out with addition of an acid, for example hydrochloric acid.

Die nach den Verfahren a - f erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsüblichen salze mit anorganischen oder organischen Säuren nach Methoden überführt werden. Als anorgan-ische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in Frage, als organische Säuren beispielsweise Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure.The compounds obtained by processes a - f can, if desired, be converted into their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids Methods are transferred. As inorganic acids, for example, hydrohalic acids, sulfuric acid or phosphoric acid come into question, as organic acids, for example, methanesulfonic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid.

Die für die einzelnen Verfahren benötigten Ausgangsstoffe II-XtII sind teils literaturbekannt, teils lassen sie sich nach bekannten Methoden herstellen. Carbinole der Formel II lassen sich beispielsweise aurch Umsetung des entsprechenden Cycloalkanons mit einem Phenylalkylmagnesiumhalogenid erhalten, die dehydratisierten Verbindungen III und IV durch Behandeln der Carbinole mit Dehydratisierungsmitteln, beispielsweise durch Erwärmen in Essigsäureanhydrid und in Anwesenheit von Schwefelsäure (Chem.Abstr. 52, 13651). Cycloalkylamine der Formel VI können, soweit sie nicht literaturbekannt sind, nach dem in J. Chem. Soc. London 1960, 1190 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung der Carbinole mit einem hlkalicyanid oder Blausäure in Eisessig in Gegenwart von Schwefelsäure und anschließende Hydrolyse der gebildeten N-Formylverbindungen hergestellt werden.The starting materials II-XtII required for the individual processes are partly known from the literature, partly they can be produced using known methods. Carbinols of the formula II can be converted, for example, by reacting the corresponding Cycloalkanones with obtained a phenylalkyl magnesium halide, the dehydrated compounds III and IV by treating the carbinols with dehydrating agents, for example by heating in acetic anhydride and in the presence of sulfuric acid (Chem. Abstr. 52, 13651). Cycloalkylamines of the formula VI can, if not are known from the literature, according to the in J. Chem. Soc. London 1960, 1190 described Process by reacting the carbinols with a hlkalicyanid or hydrocyanic acid in Glacial acetic acid in the presence of sulfuric acid and subsequent hydrolysis of the formed N-formyl compounds are produced.

Verbindungen der Formel VIII können aus Carbinolen der Formel II durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogenalkylnitrilen unter den Bedingungen der Ritter-Reaktion (siehe Krauch-Kunz, Namenreaktionen der organischen Chemie, Hüthig Verlag, Heidelberg, 2.Compounds of the formula VIII can be made from carbinols of the formula II Reaction with the corresponding haloalkyl nitriles under the conditions of Ritter reaction (see Krauch-Kunz, name reactions of organic chemistry, Hüthig Verlag, Heidelberg, 2.

Auflage, Seite 394) erhalten werden; man kann aber auch Oycloalkylamine der Formel VI mit den entsprechenden Halogenalkancarbonsäurehalogeniden umsetzen. Die ungesättigten Verbindungen der Formeln X und XI lassen sich aus den Carbinolen der Formel II durch Umsetzung mit den entsprechenden ungesättigten Nitrilen bzw. ungesättigten Aminonitrilen unter den Bedingungen der erwähnten Ritter-Reaktion gewinnen, Verbindungen der Formel X außerdem durch Umsetzung der Cycloalkylamine der Formel VI mit den entsprechenden ungesättigten Carbonsäurehalogeniden. Die Isonitrile der Formel XII lassen sich schließlich aus den entsprechenden Formamiden nach der in der Angew.Chem. 27, 500<1965) beschriebenen Methode erhalten.Edition, page 394); but you can also Oycloalkylamines of formula VI with the corresponding haloalkanecarboxylic acid halides. The unsaturated compounds of the formulas X and XI can be derived from the carbinols of formula II by reaction with the corresponding unsaturated nitriles or unsaturated aminonitriles under the conditions of the aforementioned Ritter reaction win, compounds of the formula X also by reacting the cycloalkylamines of the formula VI with the corresponding unsaturated carboxylic acid halides. The isonitriles of the formula XII can finally be obtained from the corresponding formamides according to the in the Angew.Chem. 27, 500 <1965) described method.

Die Herstellung der Ausgangs stoffe ist bei den einzelnen Ausftihrungsbeispielen jeweils ausführlich beschrieben, nachstehend sind noch die physikalischen Daten einiger Cycloalkylcarbinole amine der Formel II und einiger Cycloalkylamine der Formel VI angegeben. Carbinole Kp. F mm °C °C 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentanol 12 146 - 1-Benzyl-1-cyclohexanol 13 147 57 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol 0,1 101 56-7 1-(2-Phenyläthyl)-4-methyl-1-cyclo- 0,06 97 - hexanol 1-(3-Phenylpropyl)-1-cyclohexanol 10 174-6 - 1-(2-Phenylpropyl)-1-cyclohexanol 10 159 - 1-(2-Phenyläthyl)-1-cycloheptanol 0,1 121 - i-Benzyl-1-oyolopentanol 15 134 Dehydratisierte Formen des 15 132 1-Benzyl-1-cyclohexanols Dehydratisierte Formen des 15 142-8 1 - (2-Phenyläthyl ) -1 -cyclohexanols Amine Kp Hvdrochlorid mm 0 F °C 1-Benzyl-1-cyclohexylamin 14 141-2 307 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclo- 0,05 85 217 hexylamin 1-Benzyl-1-cyclopentylamin 12 130 208-210 l-(2-Phenyläthyl)-l-cyclo- 12 149-150 243 pentylamin 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclo 0,05 96-7 149 heptylamin 1-(3-Phenylpropyl)-1-cyclo- 0,05 91 236-7 pentylamin 1-(3-Phenylpropyl)-1-cyclo-0, 0,07 98-9 240-1 hexylamin 1-(3-Phenylpropyl)-1-cyclo- 0,05 106-7 168-170 heptylamin Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere sind sie sehr gut lokalanästhetisch wirksam; die Prüfung der lokalanaesthetischen Wirksamkeit an der Kaninchencornea ergab, daß alle Verbindungen mindestens 50 mal stärker wirksam. sind wie das bekannte und in der Praxis sehr häufig verwendetete Procain. Einige der Verbindungen sind noch wesentilich stärker wirksam, teilweise bis zu 2500 mal stärker als Procain. Die neuen Verbindungen weisen darüber hinaus aber auch noch eine antitussive und blutdrucksenkende Wirkung. auf, außerdem hemmen sie die Säureproduktion des Magens.The preparation of the starting materials is described in detail in the individual exemplary embodiments; the physical data of some cycloalkylcarbinol amines of the formula II and some cycloalkylamines of the formula VI are also given below. Carbinols Kp. F mm ° C ° C 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol 12 146 - 1-Benzyl-1-cyclohexanol 13 147 57 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol 0.1 101 56-7 1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclo- 0.06 97 - hexanol 1- (3-phenylpropyl) -1-cyclohexanol 10 174-6 - 1- (2-phenylpropyl) -1-cyclohexanol 10 159 - 1- (2-phenylethyl) -1-cycloheptanol 0.1 121 - i-Benzyl-1-oyolopentanol 15 134 Dehydrated forms of the 15 132 1-benzyl-1-cyclohexanol Dehydrated forms of 15 142-8 1 - (2-phenylethyl) -1 -cyclohexanols Amines Kp Hydrochloride mm 0 F ° C 1-Benzyl-1-cyclohexylamine 14 141-2 307 1- (2-phenylethyl) -1-cyclo-0.05 85 217 hexylamine 1-Benzyl-1-cyclopentylamine 12 130 208-210 1- (2-phenylethyl) -l-cyclo- 12 149-150 243 pentylamine 1- (2-phenylethyl) -1-cyclo 0.05 96-7 149 heptylamine 1- (3-phenylpropyl) -1-cyclo-0.05 91 236-7 pentylamine 1- (3-phenylpropyl) -1-cyclo-0, 0.07 98-9 240-1 hexylamine 1- (3-phenylpropyl) -1-cyclo-0.05 106-7 168-170 heptylamine The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have a very good local anesthetic effect; the test of the local anesthetic activity on the rabbit cornea showed that all compounds were at least 50 times more effective. are like the well-known and in practice very often used procaine. Some of the compounds are even more effective, sometimes up to 2500 times stronger than procaine. The new compounds also have an antitussive and antihypertensive effect. on, they also inhibit the acid production of the stomach.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Eifindun: 3eispiel 1 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-pyrrolidino-n-butyramid Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 10,2 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol (Kp0,1 101O; F 56-57°) und 6,9 g 2-Pyrrolidino-n-butyronitril in 25 ml Äther, 20 ml konz. Schwefelsäure, wobei nach anfänglichem Kühlen, gegen Ende der Schwefelsäurezugabe die Temperatur auf 400C ansteigen soll. Nach beendigter Zugabe läßt man etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, gibt dann das Reaktinsprodukt auf Eis und schüttelt mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die saure, wäßrige Lösung macht man unter Kühlung ammoniakalisch und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, wobei man das Amid als gelbliches Öl vom Kp0,01 181-182°C erhält. Die ausbeute beträgt 12 g. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 2040C nach der Umkristallisation aus Äceton/Isopropanol.The following examples serve to explain the Eifindun in more detail: Example 1 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-pyrrolidino-n-butyramide are added dropwise with stirring to a solution of 10.2 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol (boiling point 0.1 101O; F 56-57 °) and 6.9 g of 2-pyrrolidino-n-butyronitrile in 25 ml of ether, 20 ml of conc. Sulfuric acid, whereby after initial cooling, towards the end of the sulfuric acid addition the temperature should rise to 400C. When the addition is complete, about 30 Stir at room temperature for minutes, then add the reactin product to ice and shakes out with ether. The ether extract is discarded. The acidic, aqueous solution it is made ammoniacal with cooling and the separated oil is taken up in ether. The oil remaining after the solvent has been distilled off is in vacuo distilled, the amide being obtained as a yellowish oil with a boiling point of 0.01 181-182 ° C. the yield is 12 g. The hydrochloride of the compound melts at 2040C after Recrystallization from acetone / isopropanol.

Beispiel 2 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidinopropionamid Man tropft zu einem Gemisch von 10,2 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 6,9 g 2-Methyl-3-pyrrolidino-propionitril in 25 ml o-Dichlorbenzol 20 ml Bortrifluorid (36<oig in Eisessig) unter Rühren so zu, daß gegen Ende der Zugabe eine Temperatur von etwa 400C erreicht ist. Dann erhitzt man den Reaktionsansatz noch 5-6 Stunden auf 60°-70°C, trägt das Reaktionsprodukt in Wasser ein und macht mit Natronlauge alkalisch. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äther auf und extrahiert dann die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure. Die saure, wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt.Example 2 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidinopropionamide It is added dropwise to a mixture of 10.2 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 6.9 g of 2-methyl-3-pyrrolidino-propionitrile in 25 ml of o-dichlorobenzene 20 ml of boron trifluoride (36 <oig in glacial acetic acid) with stirring so that towards the end of the Addition a temperature of about 400C is reached. The reaction mixture is then heated another 5-6 hours at 60 ° -70 ° C, enters the reaction product in water and makes alkaline with caustic soda. The separated oil is taken up in ether and extracted then the ethereal solution with dilute hydrochloric acid. The acidic, aqueous solution is with Make sodium hydroxide solution alkaline and shake it out with ether.

Aus der Ätherlösung wird dann das Lösungsmittel abdestilliert.The solvent is then distilled off from the ether solution.

Das zurückbleibende Öl geht beim Kp0,1 177°-170°C über und wird nach einiger Zeit kristallin (F 83-84°C aus Petroläther).The remaining oil passes over at bp 0.1 177 ° -170 ° C and becomes after For some time crystalline (F 83-84 ° C from petroleum ether).

Die Ausbeute beträgt 6 g.The yield is 6 g.

Das Hydrochlorid schmilzt, aus Methyläthylketon umkristallisiert, bei 16500.The hydrochloride melts, recrystallized from methyl ethyl ketone, at 16500.

Verwendet man anstelle von Bortrifluorid 20 g p-Toluolsulfonsäure@ und arbeitet wie oben beschrieben, so erhält man das N-/1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl#-2-methyl-3-pyrrolidino-propionamid vom F 83-84°C in einer Ausbeute von 3,5 g.If 20 g of p-toluenesulfonic acid are used instead of boron trifluoride and if the procedure is as described above, N- / 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl # -2-methyl-3-pyrrolidino-propionamide is obtained from F 83-84 ° C in a yield of 3.5 g.

Beispiel 3 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidinopropionamid Zu 9,3 g eines Gemisches aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexen und 1-Cyclohexyliden-2-phenyl-äthan (Kp15 142-148°C) und 6,9 g 2-Methyl-3-pyrrolidino-propionitril in 25 ml abs. Äther werden unter Rühren und Kühlen 20 ml konz. Schwefelsäure so zugetropft, daß die Temperatur 20°O nicht überschreitet. Gegen Ende der Schwefelsäurezugabe läßt man die Temperatur langsam bis auf etwa 40°C ansteigen, und hält diese Temperatur 30 Minuten lang.Example 3 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidinopropionamide To 9.3 g of a mixture of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexene and 1-cyclohexylidene-2-phenylethane (Bp15 142-148 ° C) and 6.9 g of 2-methyl-3-pyrrolidino-propionitrile in 25 ml of abs. ether 20 ml of conc. are added with stirring and cooling. Sulfuric acid was added dropwise so that the Temperature does not exceed 20 ° O. Towards the end of the Addition of sulfuric acid the temperature is allowed to rise slowly to about 40 ° C. and this temperature is maintained For 30 minutes.

Dann trägt man das Reaktionsprodukt in Eis Wasser ein und schüttelt es mit Äther aus. Die schwefelsäure, wäßrige Schicht wird nunmehr unter Zugabe von Eis ammoniakalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Äthers verblbibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man die Verbindung vom Kp0,3 196°C, die nach einiger Zeit kristallisiert, in einer Ausbeute vom 12 g erhält. The reaction product is then introduced into ice water and shaken it out with ether. The sulfuric acid, aqueous layer is now with the addition of Made ice ammoniacal and extracted with ether. The after evaporation of the Ether remaining residue is distilled in vacuo, whereby the compound of bp 0.3 196 ° C, which crystallizes after some time, in a yield of 12 g receives.

Beispiel 4 N- (1 -Benzyl- 1 -cyclohexyl ) -2-pyrrolidino-n-butyramid Zu 17,2 g eines Gemisches aus 1-Benzyl-1-cyclohexen und Benzylidencyclohexan (Kp15 132°C) und 13,8 g 2-Pyrrolidino-n-butyronitril in 50 ml Äther werden unter Rühren und Kühlen 40 ml konz. Schwefelsäure so zugetropft, daß die Temperatur 20°C nicht überschreitet. Example 4 N- (1 -Benzyl-1 -cyclohexyl) -2-pyrrolidino-n-butyramide To 17.2 g of a mixture of 1-benzyl-1-cyclohexene and benzylidenecyclohexane (bp 15 132 ° C) and 13.8 g of 2-pyrrolidino-n-butyronitrile in 50 ml of ether are stirred with stirring and cooling 40 ml conc. Sulfuric acid was added dropwise so that the temperature was not 20 ° C exceeds.

Nun arbeitet man wie im vorstehenden Beispiel beschrieben weiter und erhält 19 g der Verbindung vom Kp0,2 173175O0. Now work as described in the previous example and receives 19 g of the compound from Kp0.2 173175O0.

Beispiel 5 N-(1-Benzyl-1-cyclohexyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-propionamid Arbeitet man wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, und verwendet man anstelle von 2-Pyrrolidino-n-butyronitril 2-Methyl-3-pyrrolidino-propionitril, so erhält man die Verbindung vom Kp0,1 166°C in einer Ausbeute von 22 g. Das Nydrogenmaleinat schmilzt nach der Umkristallisation aus Essigester bei 118-120°C, das Oxalat bei 1900C (Z) Beispiel 6 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-piperidino-propionamid Man tropft unter Rühren und Kühlung 65,0 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexylamin, gelöst in 50 ml abs. Aceton, zu einer Aufschlämmung von 21,2 g ß-Piperidino-propionsäurechloridhydrochlorid in 250 ml abs. Aceton so zu, daß die Temperatur 250C nicht übersteigt. Nach beendigter Zugabe erhitzt man das Reaktionsprodukt noch 30 Minuten unter Rückfluß, kuhlt dann ab, saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab und befreit das Filtrat vom Lösungsmittel. Der dabei verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verd. Salzsäure extrahiert. Example 5 N- (1-Benzyl-1-cyclohexyl) -2-methyl-3-pyrrolidino-propionamide If you work as described in the previous example and use instead of 2-pyrrolidino-n-butyronitrile, 2-methyl-3-pyrrolidino-propionitrile, is obtained one the compound of bp 0.1 166 ° C in a yield of 22 g. The hydrogen maleate After recrystallization from ethyl acetate, the oxalate melts at 118-120 ° C 1900C (Z) Example 6 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-piperidino-propionamide 65.0 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexylamine, dissolved, are added dropwise with stirring and cooling in 50 ml abs. Acetone, to a slurry of 21.2 g of β-piperidino-propionic acid chloride hydrochloride in 250 ml abs. Acetone so that the temperature does not exceed 250C. After finished The reaction product is heated under reflux for a further 30 minutes and then cooled off, sucks off the precipitated hydrochloride and frees the filtrate from the solvent. The residue that remains is taken up in ether and treated with dilute hydrochloric acid extracted.

Der saure, wäßrige Teil wird abgetrennt, mit Natronlauge alklisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdestil@ lieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand liefert nach der Destillation ein Öl vom Kp0,1 193-195°C, welches nach kurzer Zeit kristallisiert.The acidic, aqueous part is separated off, alkaline with sodium hydroxide solution made and extracted with ether. The one after the solvent has been distilled off remaining residue after distillation gives an oil with a boiling point of 0.1 193-195 ° C, which crystallizes after a short time.

Das Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus cetoXVabs. Äthanol bei 200-201 °a.The hydrochloride melts after recrystallization from cetoXVabs. Ethanol at 200-201 ° a.

Beispiel 7 a) N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-chlorpropionamid Man tropft unter Rühren zu einem Gemisch aus 20,4 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 8,9 g 3-Chlorpropionitril 10 ml konz.Example 7 a) N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] chloropropionamide It is added dropwise with stirring to a mixture of 20.4 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 8.9 g of 3-chloropropionitrile 10 ml conc.

Schwefelsäure so zu, daß die Temperatur langsam auf 700C ansteigt.Sulfuric acid so that the temperature rises slowly to 700C.

Nach beendigter Zugabe erwärmt man noch 30 Minuten unter Rühren auf 7000. * Nach dieser Zeit trägt man das Reaktionsprodukt in Eis ein, neutralisiert mit Watriumcarbqnat, extrahiert das abgeschiedene Öl mit Chloroform und destilliert das Lösungsmittel ab. Der zurückbleibende feste Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F 1130C in einer Ausbeute von 20 g.When the addition is complete, the mixture is heated for a further 30 minutes while stirring 7000. * After this time, the reaction product is carried in ice a, neutralized with sodium carbonate, extracted the separated oil with chloroform and the solvent is distilled off. The remaining solid residue is turned off Ligroin recrystallized. Colorless crystals of F 1130C are obtained in one yield from 20 g.

Die gleiche Verbindung läßt sich auch folgendermaßen herstellen: Zu 40,6 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexylamin in 250 ml Aceton und 23,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat werden unter Erwärmen und Rühren 25, 4 g ß-Chlorpropionsäurechlorid, gelöst in 250 ml : Aceton, zugetropft. Nach beendigter Zugabe erhitzt man noch eine Stunde unter Rühren am Rückfluß, trägt dann das Reaktionsprodukt in Wasser ein und saugt den ausgefallenen, farblosen Niederachlag ab. Man erhält 48,5 g Amid vom Schmelzpunkt 113°C (aus Ligroin umkristallisiert). b) N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-pyrrolidino-propionamid Man erhitzt unter Rühren 5 g N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-chlor-propionamid und 2,4 g Pyrrolidin in 40 ml abs. Toluol 10 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, macht ammoniakalisch und extrahiert mit sther. Das nach dem Verjagen des Äthers zurückbleibende Öl vom Kpo 02 18100 erstarrt nach einiger Zeit kristallin (F 50-52°C). Die Ausbeute beträgt 4,2 g.The same connection can also be made as follows: To 40.6 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexylamine in 250 ml of acetone and 23.4 g of anhydrous Sodium carbonate are heated and stirred, 25.4 g of ß-chloropropionic acid chloride, dissolved in 250 ml: acetone, added dropwise. When the addition is complete, one more is heated Hour with stirring under reflux, then carries the reaction product in water and sucks off the unusual, colorless Niederachlag. 48.5 g of amide with a melting point are obtained 113 ° C (recrystallized from ligroin). b) N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-pyrrolidino-propionamide 5 g of N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-chloropropionamide are heated with stirring and 2.4 g of pyrrolidine in 40 ml of abs. Toluene under reflux for 10 hours, distilled then the solvent is removed, the residue is mixed with water and made ammoniacal and extracted with sther. The oil left behind after the ether has been chased away from the Kpo 02 18 100 solidifies in crystalline form after a while (F 50-52 ° C). The yield is 4.2 g.

Das aus Aceton umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 132-133°C.The hydrochloride recrystallized from acetone melts at 132-133 ° C.

Beispiel 8 a) li-/1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl/-propylidenacetamid Zu einem Gemisch von 46 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexylamin (Kp0,15 83-84°C) und 19,2 g Natriumcarbonat in 250 ml Aceton, tropft man unter Rühren 26,8 g Propylidenacetylchlorid. Nach beendigter Zugabe rührt man unter Erwärmen zum Rückfluß eine Stunde lang weiter, trägt dann das Reaktionsprodukt in Eis/Wasser ein und saugt den ausgefallenen Niederschlag- ab. Das Amid schmilzt, aus Ligroln umkristallisiert bei 115-1160C. Die Ausbeute beträgt 37 g. b) N-[1-(20Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-pyrrolidino-n-valeramid 13 g N-/1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl/-propylidenacetamid werden mit 50 ml Pyrrolidin in einem 0,1 1 Thiedig-Autoklaven 20 Stunden auf 140-150°C erhitzt. Nach dieser Zeit destilliert man das überschüssige Pyrrolidin ab, nimmt den öligen Rückstand in Äther auf und leitet Chlorwasserstoff ein. Aus dem IIydrochlorid wird durch Alkalilauge die Base in Preiheit gesetzt, die man in Äther aufnimmt. Der nach dem Vertreiben des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird i.V. destilliert, wobei man 12 g der Verbindung vomKp0,05 187-189°C erhält. Das Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus Essigester bei 15400.Example 8 a) li / 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl / propylidene acetamide To a mixture of 46 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexylamine (boiling point 0.15 83-84 ° C) and 19.2 g of sodium carbonate in 250 ml of acetone, 26.8 g of propylidene acetyl chloride are added dropwise with stirring. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further hour while warming to reflux, then enters the reaction product in ice / water and sucks the precipitate away. The amide melts, recrystallized from Ligroln at 115-1160C. The yield is 37 g. b) N- [1- (20-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-pyrrolidino-n-valeramide 13 g of N- / 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl / propylidene acetamide are mixed with 50 ml of pyrrolidine heated to 140-150 ° C in a 0.1 1 Thiedig autoclave for 20 hours. After this After a while, the excess pyrrolidine is distilled off and the oily residue is removed in ether and introduces hydrogen chloride. The hydrochloride is converted into an alkali solution the base is set in price, which one takes up in ether. The one after the eviction the residue remaining in the solvent is distilled i.V., 12 g the compound of Kp0.05 receives 187-189 ° C. The hydrochloride melts after recrystallization from ethyl acetate at 15400.

Beispiel 9 a) N-[1-(2-Phenyläthyl)-1cyclopentyl]-crotonsäure amid Zu 28,35 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentylamin (Kp12 145-146°C) und 13,8 g Natriumhydrogencarbonat in 350 ml Aceton tropft man unter Rühren 15,75 g Crotonylchlorid. Man arbeitet wie im Beispiel 8a beschrieben auf und erhält das Amid nach der Umkristallisation aus Ligroin als farblose Substanz vom F 98-1000C in einer Ausbeute von 16,5 g. b) N-[1-(Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-3-diäthylamino-n-butyramid 10 g N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-crotonsäureamid werden mit 50 ml Diathylamin in einem Autoklaven 20 Stunden auf 140-150°C erhitzt. Man arbeitet wie in Beispiel 8 b beschrieben auf und erhält das hmin als Hydrochlorid vom F 148-9°C (Essigester/Aceton) in einer Ausbeute von 8 g.Example 9 a) N- [1- (2-Phenylethyl) -1cyclopentyl] crotonic acid amide To 28.35 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentylamine (boiling point 145-146 ° C.) and 13.8 g of sodium hydrogen carbonate 15.75 g of crotonyl chloride are added dropwise to 350 ml of acetone while stirring. One works like described in Example 8a and receives the amide after recrystallization Ligroin as a colorless substance from F 98-1000C in a yield of 16.5 g. b) N- [1- (phenylethyl) -1-cyclopentyl] -3-diethylamino-n-butyramide 10 g of N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] crotonic acid amide are mixed with 50 ml of dietamine heated to 140-150 ° C in an autoclave for 20 hours. You work as in the example 8 b and receives the hmin as hydrochloride from F 148-9 ° C (ethyl acetate / acetone) in a yield of 8 g.

Beispiel 10 a) N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-acrylsäureamid Man tropft unter Ruhren bei 5 0C bis 100C zu einem Gemisch von 10,1 g 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2,65 g Acrylnitril in 15 ml Äther 20 ml konz. Schwefelsäure. Nach beendigter Zugabe läßt man den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur kommen und erwärmt dann noch 30 Minuten auf 400C.Example 10 a) N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] acrylic acid amide Man added dropwise with stirring at 5 ° C. to 100 ° C. to a mixture of 10.1 g of 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2.65 g of acrylonitrile in 15 ml of ether 20 ml of conc. Sulfuric acid. After finished In addition, the reaction mixture is allowed to come to room temperature and then heated 30 minutes at 400C.

Dann trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt, welcher abgesaugt und neutral gewaschen wird. Nach der Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man das Kmid vom F 106-107°C in einer Ausbeute von 9,1 g. b) N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-pyrrolidino-propionamid 27 g N-/1- (2-Phenyläthyl) -1 -cyclohexyl/-acrylsäureamid werden mit 100 ml Pyrrolidin in einem Autoklaven 20 Stunden auf 140-150°C erhitzt.The reaction product is then introduced into water, a colorless one Precipitate separates out, which is filtered off with suction and washed neutral. After recrystallization from cyclohexane one obtains the Kmid with a temperature of 106-107 ° C. in a yield of 9.1 g. b) N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-pyrrolidino-propionamide 27 g N- / 1- (2-phenylethyl) -1 -cyclohexyl / acrylic acid amide with 100 ml of pyrrolidine in an autoclave Heated to 140-150 ° C for 20 hours.

Nach dieser Zeit wird das überschüssige Pyrrolidin abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äther autenommen. Die Ätherlösung wird mit verd. Salzsäure extrahiert, der salzsaure, wässrige Teil mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Das nach dem Verdampfen an des Äthers zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, wobei man ein nach einiger Zeit kristallisierendes Öl vom Kp 1900C erhält. Die Ausbeute beträgt 28 g.After this time, the excess pyrrolidine is distilled off and the remaining residue is taken in ether. The ethereal solution is diluted with hydrochloric acid extracted, the hydrochloric acid, aqueous part with conc. Ammonia made alkaline and the separated oil is extracted with ether. That after the evaporation of the ether The oil that remains is distilled in vacuo, leaving a crystallizing oil after some time Receives oil from Kp 1900C. The yield is 28 g.

Beispiel 11 N-[1-(2-henyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-diäthylamino-propionamid Man arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel, Jedoch unter Verwendung von Diäthylamin anstelle von Pyrrolidin, und erhält die Verbindung vom Kp0,1 172-1730C in einer Ausbeute von 27 g.Example 11 N- [1- (2-henylethyl) -1-cyclohexyl] -3-diethylamino-propionamide The procedure is as in the previous example, but using diethylamine instead of pyrrolidine, and gets the compound from bp 0.1 172-1730C in one Yield of 27 g.

Beispiel 12 a) N-/1-(2-Phenyläthyl)-1, cyclohexzl/-methacrylsäureamid arbeitet man wie in Beispiel 10a) unter Dci iz Verwendung von 3,33 g Methacrylsäurenitril anstelle von 2,65 g Acrylnitril, erhält man das Amid vom f 90-91°C in einer Ausbeute von 3,5 g. b) N-/W- (2-Phenyläthyl ) -1 -cyclohexyl/-2-methyl-3-yrrolidinoeropionamid 10,5 g N-/i- (2-Phenyläthyl) - 1 -cyclohexyl/-methacrylsäureamid werden mit 50 ml Pyrrolidin in einem Autoklaven 20 Stunden auf 140-1500C erhitzt.Example 12 a) N- / 1- (2-phenylethyl) -1, cyclohexyl / methacrylic acid amide work as in example 10a) below Dci iz use of 3.33 g of methacrylic acid nitrile instead of 2.65 g of acrylonitrile, the amide is obtained with a temperature of 90 ° -91 ° C. in a yield of 3.5 g. b) N- / W- (2-phenylethyl) -1 -cyclohexyl / -2-methyl-3-yrrolidinoeropionamide 10.5 g of N- / i- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl / methacrylic acid amide are mixed with 50 ml Pyrrolidine heated to 140-1500C in an autoclave for 20 hours.

Die Aufarbeitung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen unter b) beschrieben. Man erhält die Verbindung vom Kp0,08 177-178°C in einer ausbeute von 8,5 g.The work-up is carried out as in the examples above b) described. The compound with a boiling point of 0.08 177-178 ° C is obtained in one yield of 8.5 g.

Beispiel 13 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-methyl-4-piperidino-butyramid 0,5 g N--/T- (2-Phenyläthyl) -1 -cyclohexyl/-3-methyl-4-piperidino crotonsäureamid (Kp0,05 207-2080C; F 9600) werden in 20 ml Methanol in einer Schüttelente bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 0,1 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff saugt man den Katalysator ab. Der nach dem Abdestillieren des Methanols verbleibende ölige Rückstand wird in Äther Aufgenommen und die Base daraus mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus der sauren, wäßrigen Lösung macht man mit Natronlauge die Base frei, extrahiert sie mit Äther und befreit sie dann vom Lösungsmittel. Die Ausbeute beträgt 0;3 g.Example 13 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-methyl-4-piperidino-butyramide 0.5 g of N - / T- (2-phenylethyl) -1 -cyclohexyl / -3-methyl-4-piperidino crotonic acid amide (Bp 0.05 207-2080C; F 9600) are dissolved in 20 ml of methanol in a shaking duck at room temperature and normal pressure with 0.1 g of palladium on charcoal (5%) hydrogenated. After recording the calculated amount of hydrogen is sucked off the catalyst. The one after distilling off of the methanol remaining oily residue is taken up in ether and the base extracted therefrom with dilute hydrochloric acid. Makes from the acidic, aqueous solution the base is released with sodium hydroxide solution, extracted with ether and then freed from the solvent. The yield is 0.3 g.

Die Rohbase wird in das Hydrochlorid überführt, das man aus Essigester umkristallisiert. Es schmilzt bei 156°-157°C.The raw base is converted into the hydrochloride, which is obtained from ethyl acetate recrystallized. It melts at 156 ° -157 ° C.

Bei der Verwendung von Palladium auf Bariumsulfat (5ig) als Hydrierungskatalysator erhält man die gewünschte Verbindung in derselben Ausbeute.When using palladium on barium sulfate (5ig) as a hydrogenation catalyst the desired compound is obtained in the same yield.

Dasselbe Ergebnis wird erhalten, wenn man das Hydrochlorid des N-[1-(20Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-methyl-4-pieperidino-crotonsäureamids #f 163-165°C# anstelle der Base einsetzt.The same result is obtained if the hydrochloride of N- [1- (20-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-methyl-4-pieperidino-crotonic acid amide is used #f 163-165 ° C # is used instead of the base.

Beispiel 14 N-/T- (2-Phenyläthyl ) - 1 -cyclohexyl/-2-piperidino-acetamid 2,55 g Piperidin versetzt man unter Kühlung mit 3 ml konz. Salzsäure und 3 ml 40%iger Formalinlösung und fügt dann 5 ml ethanol zu. Nun tropft man unter Ruhren 5,3 g (0,025 Mol) 1-(2-Phenyläthyl) 1-cyclohexyl-isonitril (? 48-50°C) zu, wobei Erwärmung eintritt.Example 14 N- / T- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl / -2-piperidino-acetamide 2.55 g of piperidine are added while cooling with 3 ml of conc. Hydrochloric acid and 3 ml of 40% Formalin solution and then add 5 ml of ethanol. 5.3 g are now added dropwise with stirring (0.025 mol) 1- (2-phenylethyl) 1-cyclohexyl-isonitrile (? 48-50 ° C), with warming entry.

Man setzt das Ruhren noch 2 Stunden fort, läßt den Reaktionsansatz einige Zeit stehen, säuert mit 15iger Salzsäure an und schüttelt die saure Lösung nochmals mit Äther aus. Die Ätherextrakte werden verworfen. Den wäßrigen Anteil macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf und destilliert das Lösungsmittel ab.The stirring is continued for a further 2 hours and the reaction mixture is left Stand for a while, acidify with 15% hydrochloric acid and shake the acidic solution again with ether. The ether extracts are discarded. The aqueous part makes alkaline with caustic soda, absorbs the separated oil in ether and distills the solvent off.

Der verbleibende feste Rückstand wird aus Petroläther umkristaliisiert und schmilzt dann bei 84-860C.The remaining solid residue is recrystallized from petroleum ether and then melts at 84-860C.

Ausbeute: 5g.Yield: 5g.

Beispiel 15 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-pyrrolidino-acetamid Verwendet man anstelle von Piperidin 2,1 g Pyrrolidin und arbeitet wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, so erhält man die Verbindung vom Kp0,1 172-173°C und F 800C (aus Petroläther) in einer ausbeute von 4 g.Example 15 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-pyrrolidino-acetamide If 2.1 g of pyrrolidine are used instead of piperidine and the procedure is as above As described in the example, the compound is obtained from bp 0.1 172-173 ° C and F 800C (from petroleum ether) in a yield of 4 g.

Nach den Verfahren der vorstehend beschriebenen Beispiele 1 - 15 wurden auch noch folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel 16 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-pyrrolidino-n-butyramid; aus 1-(, 9-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Pyrrolidino-n-butyronitril gemä# Beispiel 1. Ausbeute 56 % d. Theorie, F (Hydrochlorid) 190-192 0C.Following the procedures of Examples 1-15 described above the following compounds are also prepared: Example 16 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-pyrrolidino-n-butyramide; from 1- (, 9-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-pyrrolidino-n-butyronitrile according to the example 1. Yield 56% of theory Theory, F (hydrochloride) 190-192 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch durch Umsetzung von N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-crotonsäureamid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 9 erhalten.The same compound was also obtained by reacting N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] crotonic acid amide and pyrrolidine according to Example 9 obtained.

Beispiel 17 N-/1- (2-Phenyläthyl) - 1 -cyclohexyl#-2-piperidino-n-butyramid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Piperidinon-butyronitril gemäß Beispiel 1.Example 17 N- / 1- (2-Phenylethyl) -1 -cyclohexyl # -2-piperidino-n-butyramide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-piperidinon-butyronitrile according to example 1.

Ausbeute: 59 % der rj1heorie, P (Hydrochlorid) 185-187°C.Yield: 59% of theory, P (hydrochloride) 185-187 ° C.

Beispiel 18 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclonexanol]-2-methyl-3-piperidinopropion amid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclonexalnol und 2-Methyl-3-pieperidino-propionitril gemäß Beispiel 1. ausbeute: 46 tA der Theorie, F (Hydrochlorid) 133-1350C.Example 18 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclonexanol] -2-methyl-3-piperidinopropion amide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclonexalnol and 2-methyl-3-pieperidino-propionitrile according to Example 1. Yield: 46 tA of theory, F (hydrochloride) 133-1350C.

Beispiel 19 N-[1-(3-Phenylpropyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidino-propionamid gemäß Beispiel 1, hergestellt aus 1-(3-Phenylpropyl)-1-cyclohexanol und ethyl-3-pyrrolidino-propionitril.Example 19 N- [1- (3-Phenylpropyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidino-propionamide according to Example 1, prepared from 1- (3-phenylpropyl) -1-cyclohexanol and ethyl-3-pyrrolidino-propionitrile.

Ausbeute: 12 % der theorie, F (Hydrogenmaleinat) 132-33°C.Yield: 12% of theory, F (hydrogen maleate) 132-33 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(3-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl. amin und α-Methyl-ß-pyrrolidino-propionsäurechlorid-hydrochlorid gemäß Beispiel 6 oder aus N-[1-(3-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-chlorpropionamid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 7 oder aus N-[1-(3-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidino-acryl säureamid durch katalytische Hydrierung gemäß Beispiel 13 erhalten.The same compound was also made from 1- (3-phenylethyl) -1-cyclohexyl. amine and α-methyl-ß-pyrrolidino-propionic acid chloride hydrochloride according to the example 6 or from N- [1- (3-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-chloropropionamide and pyrrolidine according to Example 7 or from N- [1- (3-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidino-acryl acid amide obtained by catalytic hydrogenation according to Example 13.

Beispiel 20 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-diäthylamino-n-butyramid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Diäthylamino-n-butyronitril gemäß Beispiel 1.Example 20 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-diethylamino-n-butyramide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-diethylamino-n-butyronitrile according to example 1.

Ausbeute: 50/á der Theorie, F (Hydrochlorid) 168°C.Yield: 50 / á of theory, F (hydrochloride) 168 ° C.

Beispiel 21 N-[1-(2-Phenyläthyl)-4-methyl-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidino-propionamid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-4-methyl- 1 -cyclohexanol und 2-Methyl-3-pyrrolidino-p4opionitril gemäß Beispiel 1.Example 21 N- [1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidino-propionamide; made from 1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexanol and 2-methyl-3-pyrrolidino-p4opionitrile according to example 1.

Ausbeute: 56 % der Theorie, Kp 189°C/0,1 mm Hg, F (Hydrobromid) 160°C.Yield: 56% of theory, boiling point 189 ° C / 0.1 mm Hg, F (hydrobromide) 160 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(2-Phenylaxhyl)-4-methyl-1-cyclohexylamin und α-Methyl-ß-pyrrolidino-propionsäurechloridhydrochlorid gemäß Beispiel 6 oder aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-4-methyl-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-chlorpropionamid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 7 oder aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-4-methyl-1-cyclohexyl]-α-methyl-acrylsäureamid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 9 erhalten.The same compound was also made from 1- (2-phenylaxhyl) -4-methyl-1-cyclohexylamine and α-methyl-ß-pyrrolidino-propionic acid chloride hydrochloride according to example 6 or from N- [1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexyl] -2-methyl-3-chloropropionamide and pyrrolidine according to Example 7 or from N- [1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexyl] -α-methyl-acrylamide and pyrrolidine according to Example 9 obtained.

Beispiel 22 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-pyrrolidino-acetamid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-chloracetamid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 7.Example 22 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-pyrrolidino-acetamide; made from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] chloroacetamide and pyrrolidine according to example 7.

Ausbeute : 84 % der Theorie, Kp 172-73°C/0,1 mm Hg; F (Base) 80°C; F (Hydrochlorid) 182-84°C.Yield: 84% of theory, boiling point 172-73 ° C./0.1 mm Hg; F (base) 80 ° C; F (hydrochloride) 182-84 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl-isonitril, Formaldehyd und Pyrrolidin gemäß Beispiel 14 hergestellt.The same compound was also obtained from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl-isonitrile, Formaldehyde and pyrrolidine prepared according to Example 14.

Beispiel 23 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-piperidino-acetamid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-chloracetamid und Piperidin gemäß Beispiel 7.Example 23 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-piperidino-acetamide; prepared from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] chloroacetamide and piperidine according to Example 7.

Ausbeute: 85 % der Theorie; F (Base) 84-86°; F(Hydrochlorid) 179-81°C.Yield: 85% of theory; F (base) 84-86 °; F (hydrochloride) 179-81 ° C.

Beispiel 24 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-methyl-3-pyrrolidinopropionamid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentanol und 2-Methyl-3-pyrrolidino-propionitril gemäß Beispiel 1.Example 24 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-methyl-3-pyrrolidinopropionamide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol and 2-methyl-3-pyrrolidino-propionitrile according to example 1.

Ausbeute: 55 % der Theorie; Kp 164-650C/0,1 mm Hg; F (Base) 650C, F (Hydrochlorid) 170-720C.Yield: 55% of theory; Bp 164-650C / 0.1 mm Hg; F (Base) 650C, F (hydrochloride) 170-720C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus W-/1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl#-2-methyl-acrylsäureamid und Pyrrolidin gemäß Bei spiel 13 erhalten.The same compound was also obtained from W- / 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl # -2-methyl-acrylamide and pyrrolidine according to Example 13 obtained.

Beispiel 25 lXr-/1-Benzyl-1-cyclohexyl/-2-pyrrolidino-n-butyramid ; hergestellt aus 1-Benzyl-1-cyclohexanol und 2-Pyrrolidino-n-butyronitril gemäß Beispiel 1.Example 25 lXr- / 1-benzyl-1-cyclohexyl / -2-pyrrolidino-n-butyramide ; prepared from 1-benzyl-1-cyclohexanol and 2-pyrrolidino-n-butyronitrile according to Example 1.

Ausbeute: 58 % der Theorie; Kp 173-175°C/0,2 mm Hg.Yield: 58% of theory; Bp 173-175 ° C / 0.2 mm Hg.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-Benzyl-1-cyclohexylamin und ß-Pyrrolidino-n-buttersäurechlorid-hydrochlorid gemäß Beispiel 6 oder aus und Pyrrolidin N-[1-Benzyl-1-cyclohexyl]-3-chlorbutyramid gemä# Beispiel 7 oder aus 1-Benzyl-1-cyclohexylisonitril, Propionaldehyd und Pyrrolidin gemäß Beispiel 14 erhalten.The same compound was also made from 1-benzyl-1-cyclohexylamine and ß-Pyrrolidino-n-butyric acid chloride hydrochloride according to Example 6 or from and pyrrolidine N- [1-Benzyl-1-cyclohexyl] -3-chlorobutyramide according to Example 7 or from 1-benzyl-1-cyclohexylisonitrile, Propionaldehyde and pyrrolidine obtained according to Example 14.

Beispiel 26 N-[1-(2-Phenylpropyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-piperidinopropion amid; hergestellt aus 1-(2-Phenylpropyl)-1-cyclonexanol und 2-Methyl-3-piperidino-propionitril gemäß Beispiel 1.Example 26 N- [1- (2-Phenylpropyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-piperidinopropione amide; made from 1- (2-phenylpropyl) -1-cyclonexanol and 2-methyl-3-piperidino-propionitrile according to example 1.

Kp 175-76°C/0,05 mm Hg; Ausbeute: 11 % der theorie; F (Hydrochlorid) 202-204°C.Bp 175-76 ° C / 0.05 mm Hg; Yield: 11% of theory; F (hydrochloride) 202-204 ° C.

Beispiel 27 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohenxyl]-2-diäthylaminoacetamid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-chloracetamid und Diäthylamin gemäß Beispiel 7.Example 27 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohenxyl] -2-diethylaminoacetamide; made from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] chloroacetamide and diethylamine according to example 7.

Ausbaute: 65 % der Theorie; Kp 160-61°C/0,01 mm Hg; F (Hydrobromid) 161-63 0C.Extensions: 65% of theory; Bp 160-61 ° C / 0.01 mm Hg; F (hydrobromide) 161-63 0C.

Beispiel 28 N-[1-(2-Phenyläthyl)-4-methyl-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-piperidinopropionamid; hergestellt aus 1-(-Phenyläthyl)-4-methyl-1-cyclohexanol und 2-Methyl-3-piperidino-propionitril gemäß Beispiel 1.Example 28 N- [1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexyl] -2-methyl-3-piperidinopropionamide; made from 1 - (- phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexanol and 2-methyl-3-piperidino-propionitrile according to example 1.

Ausbeute: 30 % der Theorie; Kp 181-82°C/0,1 mm Hg; F (Methansulfonat) 132-35°C.Yield: 30% of theory; Bp 181-82 ° C / 0.1 mm Hg; F (methanesulfonate) 132-35 ° C.

Beispiel 29 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-dimethylamino-n-butyramid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Dimethylamino-n-butyronitril.Example 29 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-dimethylamino-n-butyramide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-dimethylamino-n-butyronitrile.

Ausbeute: 40 % der Theorie; Kp 153°C/0,04 mm Hg; F (Hydrochlorid) 157-59°C.Yield: 40% of theory; Bp 153 ° C / 0.04 mm Hg; F (hydrochloride) 157-59 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexylamin und α-Dimethylamino-buttersäurechlorid-hydrochlorid gemä# Beispiel 6 oder aus H-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-chlorbutyramid und dimethylamin gema# Beispiel 7 erhalten.The same compound was also made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexylamine and α-dimethylamino-butyric acid chloride hydrochloride according to Example 6 or from H- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-chlorobutyramide and dimethylamine according to the example 7 received.

Beispiel 30 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohenptyl]-2-pyrrolidinopropionamid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohenptanol und 2-Pyrrolidino-propionitril gemäß Beispiel 1.Example 30 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohenptyl] -2-pyrrolidinopropionamide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohenptanol and 2-pyrrolidino-propionitrile according to example 1.

Ausbeute: 47 % der theorie; Kp 190°C/0,2 mm Hg; F (Hydrochlocid) 186-87°C.Yield: 47% of theory; Bp 190 ° C / 0.2 mm Hg; F (hydrochlocid) 186-87 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cycloheptylamin und α-Pyrrolidino-propionsäurechlorid-hydrochlorid gem'jJ eispiel 6 oder aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohenptyl]-2-chlor-propionamid und Pyrrolidin gemä# Beispiel 7 oder aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cycloheptyl-isonitril, Acetaldehyd und Pyrrolidin gemäß Beispiel 14 erhalten.The same compound was also made from 1- (2-phenylethyl) -1-cycloheptylamine and α-pyrrolidino-propionic acid chloride hydrochloride according to Example 6 or from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohenptyl] -2-chloropropionamide and pyrrolidine according to the example 7 or off 1- (2-phenylethyl) -1-cycloheptyl-isonitrile, acetaldehyde and pyrrolidine obtained according to Example 14.

Beispiel 31 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-pyrrolidion-propionamid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Pyrrolidinopropionitril gemäß Beispiel 1. ausbeute: 64 % der Theorie; Kp 175-76°C/0,05 mm Hg; F (Base) 73°C; F (Hydrobromid) 198-200°C.Example 31 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-pyrrolidione-propionamide; prepared from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-pyrrolidinopropionitrile according to Example 1. yield: 64% of theory; Bp 175-76 ° C / 0.05 mm Hg; F (base) 73 ° C; F. (Hydrobromide) 198-200 ° C.

Beispiel 32 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-diäthylamino-propionamid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Diäthylamino-propionitril gemäß 3eisiel 1.Example 32 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-diethylamino-propionamide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-diethylamino-propionitrile according to 3eisiel 1.

Ausbeute : 64 Z0 der Theorie; Kp 164-65°C/0,06 mm ng; 2 (Base) 62-63°C; F (Hydrochlorid) 172-174°C.Yield: 64% of theory; Bp 164-65 ° C / 0.06 mm ng; 2 (base) 62-63 ° C; F (hydrochloride) 172-174 ° C.

Beispiel 33 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-pyrrolidino-n-butyramid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-crotonsäure amid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 9.Example 33 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-pyrrolidino-n-butyramide; made from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] crotonic acid amide and pyrrolidine according to example 9.

Ausbeute: 82 % der Theorie; Kp 194-°C/0,1 mm Hg; F (Hydrochlorid) 123-25°C.Yield: 82% of theory; Bp 194 ° C / 0.1 mm Hg; F (hydrochloride) 123-25 ° C.

Beispiel 34 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-diäthylamino-n-butyramid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-crotonsäureamid und Diäthylamin gemäß Beispiel 9.Example 34 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-diethylamino-n-butyramide; made from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] crotonic acid amide and diethylamine according to example 9.

Ausbeute: 20 % der Theorie; F (EIydrochlorid) 173-750C.Yield: 20% of theory; F (egg hydrochloride) 173-750C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus mT-/1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl#-3-methyl-4-piperidino-crotonsäureamid durch katalytische Hydrierung gemäß 3eispiel 13 erhalten.The same compound was also obtained from mT- / 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl # -3-methyl-4-piperidino-crotonic acid amide obtained by catalytic hydrogenation according to Example 13.

Beispiel 35 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-propionamid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-chlor-propionamid und N-Methyl-cyclohexylamin gemäß Beispiel 7. usbeute: 40 Co der Theorie; 2 (Base) 660C; F (Hydrochlorid) i78-800C.Example 35 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3- (N-methyl-cyclohexylamino) propionamide; made from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3-chloropropionamide and N-methyl-cyclohexylamine according to Example 7. Us yield: 40 Co of theory; 2 (base) 660C; F (hydrochloride) i78-800C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 3-(N-Methyl-cyclohexylamino)-propionitril gemäß Beispiel 1 oder aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohenxylamin und ß-(N-Methyl-cyclohexylamino)-propionsäurechloridhydrochlorid gemäß Beispiel 6 oder aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-acrylsäureamid und N-Methylcyclohexylamin gemäß Beispiel 10 oder aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-acylsäureamid mittels katalytischer Hydrierung gemäß Beispiel 13 erhalten.The same compound was also made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 3- (N-methyl-cyclohexylamino) -propionitrile according to Example 1 or from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohenxylamine and ß- (N-methyl-cyclohexylamino) -propionic acid chloride hydrochloride according to example 6 or from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] acrylic acid amide and N-methylcyclohexylamine according to Example 10 or from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3- (N-methyl-cyclohexylamino) acyl acid amide obtained by means of catalytic hydrogenation according to Example 13.

Beispiel 36 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-methyl-3-piperidinopropion amids hergestellt aus 1-(2-Phenäthyl)-1-cyclopentanol und 2-Methyl-3-piperidino-propionitril gemäß Beispiel 1.Example 36 N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-methyl-3-piperidinopropion amides made from 1- (2-phenethyl) -1-cyclopentanol and 2-methyl-3-piperidino-propionitrile according to example 1.

Ausbeute: 44 % der theorie; Kp 171-72°C/0,01 mm Hg; F (Hydrochlorid) 153-54°C.Yield: 44% of theory; Bp 171-72 ° C / 0.01 mm Hg; F (hydrochloride) 153-54 ° C.

Beispiel 77 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-piperidino-n-butyramid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentanol und 2-Piperidinon-butyronitril gemäß Beispiel 1.Example 77 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-piperidino-n-butyramide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol and 2-piperidinon-butyronitrile according to example 1.

Ausbeute: 35 % der theorie; Kp 167-68°C/0,01 mm Hg; F(Hydrochlorid) 177-78°C.Yield: 35% of theory; Bp 167-68 ° C / 0.01 mm Hg; F (hydrochloride) 177-78 ° C.

Die gleiche Verbindung wurde auch aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentylamin und a-Piperidino-n-buttersäurechlorid-hydrochlorid gemäß Beipsiel 6 oder aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-chlor-butyramid und Piperidin gemäß Beispiel 7 oder aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl-isonitril, Propionamid und Piperidin gemäß Beispiel 14 erhalten.The same compound was also made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentylamine and α-piperidino-n-butyric acid chloride hydrochloride according to Example 6 or from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-chlorobutyramide and piperidine according to Example 7 or from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl-isonitrile, Propionamide and piperidine obtained according to Example 14.

Beispiel 38 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-pyrrolidino-propionamid; hergestellt aus 1-(2-Phneyläthyl)-1-cyclopentanol und 2-Pyrrolidinopropionitril gemäß Beispiel 1.Example 38 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-pyrrolidino-propionamide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol and 2-pyrrolidinopropionitrile according to example 1.

Ausbeute: 54 % der theorie; Kp 180°C/0,05 mm Hg; F (Hydrochlorid) 185-87°C.Yield: 54% of theory; Bp 180 ° C / 0.05 mm Hg; F (hydrochloride) 185-87 ° C.

Beispiel 39 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-diäthylamino-propionamid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentanol und 2-Diäthylamino-propionitril gemäß Beispiel 1.Example 39 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-diethylamino-propionamide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol and 2-diethylamino-propionitrile according to example 1.

Ausbeute: 57 % der Theorie; Kp 155°C/0,05 mm Hg; F (Hddrochlorid) 157°C.Yield: 57% of theory; Bp 155 ° C / 0.05 mm Hg; F (hydrochloride) 157 ° C.

Beispiel 40 i-Phenyläthyl)-1-cyclopenty1/-2-pyrrolidino-n-butyramid ; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentanol und 2-Pyrrolidino-n-butyronitril gemäß Beispiel 1.Example 40 i-Phenylethyl) -1-cyclopenty1 / -2-pyrrolidino-n-butyramide ; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol and 2-pyrrolidino-n-butyronitrile according to example 1.

Ausbeute: 49 % der Theorie; Kp 168°C/0,04 mm Hg; F (Hydrochlorid) 252-53°C.Yield: 49% of theory; Bp 168 ° C / 0.04 mm Hg; F (hydrochloride) 252-53 ° C.

Beispiel 4, N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-diäthylamino-n-butyramid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentanol und 2-Diäthylamino-n-butyronitril.Example 4, N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-diethylamino-n-butyramide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentanol and 2-diethylamino-n-butyronitrile.

Ausbeute: 28 % der Theorie; Kp 154°C/0,04 mm Hg; F (Hydrochlorid) 132°C.Yield: 28% of theory; Bp 154 ° C / 0.04 mm Hg; F (hydrochloride) 132 ° C.

Beispiel 42 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-3-pyrrolidino-n-butyramid; hergestellt aus N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-crotonsäureamid und Pyrrolidin gemäß Beispiel 9.Example 42 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -3-pyrrolidino-n-butyramide; made from N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] crotonic acid amide and pyrrolidine according to example 9.

Ausbeute: 86 % der Theoire; Kp 182°C/0,2 mm Hg; F (Hydrochlorid) 131°C.Yield: 86% of the theory; Bp 182 ° C / 0.2 mm Hg; F (hydrochloride) 131 ° C.

Beispiel 43 N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidino-nbutyramid; hergestellt aus 1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclohexanol und 2-Methyl-3-pyrrolidinc-n-butyronitril gemäß Beispiel 1.Example 43 N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidino-n-butyramide; made from 1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexanol and 2-methyl-3-pyrrolidine-n-butyronitrile according to example 1.

Ausbeute: 65 % der Theorie; Kp 177-78°C/0,1 mm Hg; F (Base) 83-84°C; F (Hydrochlorid) 16500.Yield: 65% of theory; Bp 177-78 ° C / 0.1 mm Hg; F (base) 83-84 ° C; F (hydrochloride) 16500.

Die Verbindungen der Beispiele 1 - 43 können nach üblichen Methoden mit inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Ampullenlösungen, Tropfen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und anderen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Die bevorzugte Einzeldosis an Wirkstoff beträgt 5 - 200 mg, die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs in Lösungen 0,1 -5 .The compounds of Examples 1-43 can by customary methods with inert pharmaceutical excipients to ampoule solutions, drops, tablets, Dragees, capsules, suppositories and other pharmaceutical preparations processed will. The preferred single dose of active ingredient is 5-200 mg, the preferred one Concentration of the active ingredient in solutions 0.1-5.

Claims (11)

Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkancarbonsäurecycloalkylamiden der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R1 einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylrest, R2 einen niederen alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder zsammen mit R1 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidin- oder Piperidinring, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder einen Alkylenrest mit oder 2 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, B eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder einen £-dkylenrest mit j oder 2 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel oder deren dehydratisierten Derivate der Formeln wobei die Reste R, B und n -die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit einem minonitril der Formel in der A und R1 - R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels umgesetzt wird oder daß b) ein Cycloalkylamin der Formel in der R, 3 und n die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Aminalkancarbonsäurehalogenid der Formel in der die Reste R - 3 und A die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und Eal ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird oder daß c) ein Halogenalkancarbonsäure-cycloalkylamid der Formel in der die Reste R, R3, A, B und n die eingangs erwähnten 3edeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel in der die Reste R1 und R2 die angeruhrten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt wird oder daß d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Alkylenrest mit 1- 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Amin der Formel in der R1 und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, an eine Verbindung der Formel in der die Reste R, R3, B und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, A1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Methylenrest und P. ein Wasserstoffatom oder auch, falls unsubstituiert ist, eine Methylgruppe bedeuten,angelagert wird oder daß e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen A einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten zlkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der Formel in der die Reste R - R4, A1, B und n die bei der formel x angeführten Bedeutungen aufweisen, hydriert wird oder daß f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, ein sonitril der Formel mit einem min der Formel IX und einem aldehyd der Formel R3 - CHO XIII, wobei die Reste R - R3, 3 und n die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen umgesetzt wird, und gegebenenfalls die nach. den Verfahren a-f erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.Claims 1) Process for the preparation of new aminoalkanecarboxylic acid cycloalkylamides of the general formula in which R is a hydrogen atom or the methyl group, R1 is a lower alkyl radical with 1-3 carbon atoms or the cyclohexyl radical, R2 is a lower alkyl radical with 1-3 carbon atoms or together with R1 and the nitrogen atom is a pyrrolidine or piperidine ring optionally substituted by a methyl group, R3 a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 or 2 carbon atoms, A a carbon-carbon bond or an alkylene radical with or 2 carbon atoms, which can optionally be substituted by a methyl group, B a carbon-carbon bond or a £ -dkylene radical with j or 2 carbon atoms and n denotes an integer from 1 to 3, as well as their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a) a compound of the general formula or their dehydrated derivatives of the formulas where the radicals R, B and n have the meanings mentioned above, with a minonitrile of the formula in which A and R1 - R3 have the meanings mentioned at the outset, the reaction is carried out in the presence of an acidic condensing agent or that b) a cycloalkylamine of the formula in which R, 3 and n have the meanings mentioned at the outset, with an amine alkanecarboxylic acid halide of the formula in which the radicals R - 3 and A have the meanings mentioned at the outset and Eal denotes a halogen atom, is reacted or that c) a haloalkanecarboxylic acid cycloalkylamide of the formula in which the radicals R, R3, A, B and n have the meanings mentioned at the outset and Hal is a halogen atom, with an amine of the formula in which the radicals R1 and R2 have the meanings mentioned, is reacted or that d) for the preparation of compounds of the formula I in which the radical A is an alkylene radical with 1 to 2 carbon atoms optionally substituted by a methyl group, an amine of the formula in which R1 and R2 have the meanings mentioned at the outset, to a compound of the formula in which the radicals R, R3, B and n have the meanings mentioned at the beginning, A1 is a carbon-carbon bond or a methylene radical optionally substituted by a methyl group and P is a hydrogen atom or, if unsubstituted, a methyl group, is added or that e) for the preparation of compounds of the formula I in which A denotes a alkyl radical having 1 or 2 carbon atoms which is optionally substituted by a methyl group, a compound of the formula in which the radicals R - R4, A1, B and n have the meanings given for the formula x, are hydrogenated or that f) for the preparation of compounds of the formula I in which A is a carbon-carbon bond, a sonitrile of the formula with a min of the formula IX and an aldehyde of the formula R3 - CHO XIII, where the radicals R - R3, 3 and n have the meanings mentioned at the outset, and optionally those after. the compounds obtained by the process are converted into their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. 2) Verfahren nach anspruch 1a , dadurch gekennzeichnet, daß als saures Kondensationsmittel Sc-hwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure oder Batrifluorid verwendet werden.2) Method according to claim 1a, characterized in that the acidic Condensing agents sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, methanesulfonic acid or batrifluoride can be used. 3) Verfahren nach anspruch 1b und 1c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird. 3) Process according to claims 1b and 1c, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an acid-binding agent. 4) Verfahren nach Anspruch le, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird.4) Method according to claim le, characterized in that the hydrogenation carried out by treating with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst will. 5) Verfahren nach anspruch 1f, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, durchgeführt wird.5) Method according to claim 1f, characterized in that the implementation is carried out in the presence of an acid, preferably a mineral acid. 6) Neue Aminoalkancarbonsäurecycloalkylamide der allgmeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R1 einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R1 und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidin-oder Piperidinring, R3 ein Wassertoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, A eine Kohlenstöff-Xolilenstoffbindung oder einen hlkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Zethylgruppe substituiert sein kann, B eine Kohlensoff-Kohlenstoffbindung oder einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoff&;tomen und n eine ganze Zahl ton 1 bis 3 bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.6) New aminoalkanecarboxylic acid cycloalkylamides of the general formula in which R is a hydrogen atom or the methyl group, R1 is a lower alkyl radical with 1 - 3 carbon atoms or the cyclohexyl radical, R2 a lower alkyl radical with 1 - 3 carbon atoms or together with R1 and the nitrogen atom, optionally one pyrrolidine or piperidine ring substituted by a methyl group, R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 or 2 carbon atoms, A is a carbon-Xolilene bond or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms, which is optionally carried out by a Zethylgruppe may be substituted, B a carbon-carbon bond or is an alkylene radical having 1 or 2 carbon atoms and n is an integer ton 1 to 3 mean as well as their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. 7) N-[1-(2-Phneyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-diäthylamino-n-butyramid und seine Säureadditionssalze.7) N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-diethylamino-n-butyramide and its acid addition salts. 8) N-[1-(2-Phneyläthyl)-4-methyl-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrro lidino-propionamid und seine Säureadditionssalze.8) N- [1- (2-phenylethyl) -4-methyl-1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidino-propionamide and its acid addition salts. 9) N-[1-(2-Phneyläthyl)-1-cyclohexyl]-2-methyl-3-pyrrolidinopropionamid und seine Säureadditionssalze.9) N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclohexyl] -2-methyl-3-pyrrolidinopropionamide and its acid addition salts. 10) N-[1-(2-Phneyläthyl)-1-cyclohexyl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-propionamid und seine Säureadditionssalze.10) N- [1- (2-Phenylethyl) -1-cyclohexyl] -3- (N-methyl-cyclohexylamino) propionamide and its acid addition salts. 11) N-[1-(2-Phenyläthyl)-1-cyclopentyl]-2-diäthylamino-butyramid und seine Säureadditionssalze.11) N- [1- (2-phenylethyl) -1-cyclopentyl] -2-diethylamino-butyramide and its acid addition salts.