DE1695154A1 - Process for the preparation of benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

. ~ _ ^ 15. ~ _ ^ 15

BaselBasel

tfegfanren zur Herstellimg τοη Benzoaiazepinaerjlvateatfegfanren zur Manufacturing τοη Benzoaiazepinaerjlvatea

Die Erfindung betrifft Bin Verfahren sur Herstellung τοη neue» 2»3*-Düiyclro-5-plis2iyi--lBfⁱl_i4-feeasoaiasepinen der allgemeinen FormelThe invention relates to process Bin sur production τοη new "2" 3 * -Düiyclro-5-plis2iyi - lbf ⁱ l _i 4-feeasoaiasepinen of the general formula

In welcher R₁ Wasserstoff _P niederes MkJl₉ Halogen-I'rifluormethyl ο&θτ Htro und IL Wasserstoff, niederes ' Alkylρ Halogen, teiflnormethjl, Iitr© ©der Oysm be-In which R ₁ hydrogen _P lower MkJl ₉ halogen-I'rifluoromethyl ο & θτ Htro and IL hydrogen, lower alkylρ halogen, teiflnormethjl, Iitr © © der Oysm be

und Säureadditionssalze öisser Terbindungsa«and acid addition salts of

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

- 2 - . ■- ·■■"■■"■ ■;■ '-- 2 -. ■ - · ■■ "■■" ■ ■; ■ '-

18951541895154

Die Bezeichnung "niederes Alkyl'¹» wie sie in dieser Beschreibung "benutzt wird, bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale ι wie z.B. Methyls Aethyl, jBropyl, Isopropyl, usw. Unter der Bezeichnung "Acylgruppe" wird bevorzugt eine niedere Alkanoylgruppe, wie z»Bs Forrnyl, Acetyl» Propionyl, -Butyryl, Xsobutyryl» usw. verstanden= Die Bezeichnung - "Halogen¹⁸ sehliesst die vier Halogene Chlor_? Brom^ Fluor uad Joel einy aber 0b,Xoiv Brom und ■ Pluor sind "besoaders bevorzugt» _ "The term "lower alkyl ' ¹ " as used in this description refers to both straight-chain and branched saturated hydrocarbon radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. The term "acyl group" is preferably a lower one Alkanoyl group, such as, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, xsobutyryl, etc. = The designation - "Halogen ¹⁸ sehlst the four halogens chlorine _? Bromine ^ fluorine uad Joel ay but 0b, Xoiv bromine and ■ fluorine are" besoaders preferred" _ "

line fcevorsugte Äusfülirangsfor-ia der Irfinaiing betrifft" ein-Verfahren aus? Herst«lliag voa ¥erbindungea übt Formel I, in welchen der Substitueiit R„ andere t'^me oder Atomgnippierungen als Wasserstoff bedeutet vm.& mit-deaäenigen Ö-Ätom verknüpft ist, das der 7-StslluBg d@s l_s_4~3snsedla5sepinringes entspricht. Eine weitere bevorzugte- Variante betrifft Verbindungen, in welchen der Substitueat E₁ ebenfalls andere Atom© oder Atomgruppierungen als Wasserstoff darstellt und sich in 2'-Stellung befindet.line fcevorsugte Äusfülirangsfor-ia the Irfinaiing relates "of a method? Prod" lliag VOA ¥ erbindungea exerts formula I, in which the Substitueiit R 'other' t ^ me or Atomgnippierungen than hydrogen vm. & deaäenigen with OE Ätom linked which corresponds to the 7-StslluBg d @ sl _s _4 ~ 3snsedla5sepinringes Another preferred variant relates to compounds in which the substituate E ₁ also represents other atoms or groups of atoms than hydrogen and is in the 2 'position.

Bas erfinüungsgsaäses Terfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass,eine Verbindung der-'allgemeinen Formel " t The inventive method is characterized in that, a compound of the -'general formula " t

_BADBATH

(II)(II)

in welcher R eine AöyXgruppe bedeutet und H, und obige Bedeutung haben*in which R is an AöyXgruppe and H, and have the above meaning *

mit Wasserstoffperoxyd und/oder ^einer Persäure zur Reaktion gebracht^ die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Pormelreacted with hydrogen peroxide and / or a peracid the compound of the general formula thus obtained

(III)(III)

in welcher R, H- und R„ die gleiche Bedeutung wie oben haben,
durch Erwärmen in eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R, H- and R "have the same meaning as above,
by heating into a compound of the general formula

00 98 29/103000 98 29/1030

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

in welcher R, R₁ und H- ebenfalls die gleiche Bedeutung wie oben haben,in which R, R ₁ and H- also have the same meaning as above,

umgewandelt und letztere hydrolysiert wird« und dass man erwünschtenfalls das Reaktionsprodukt in- ein Säureadditionssala überführt. Die entsprechende Oxydation eines Mhnlioiiea MoieJküls ist in J.' Org. Ohem. 2£, 562 (1962) beschrieben. Die Üeberfcraguag dieser Reaktion auf die Verbindungsklasse der 5~Phenyl-2,3-&t~ hydro-lH-l,4-bensodiazepine ist - wie eingehende Studien ge« • zeigt haben - nicht möglich.converted and the latter is hydrolyzed «and that, if desired, the reaction product is converted into an acid addition sala. The corresponding oxidation of a Mhnlioiiea MoieJküls is in J. ' Org. Ohem. 2 £, 562 (1962). The transfer of this reaction to the class of compounds of the 5-phenyl-2,3- & t-hydro-1H-1,4-bensodiazepines is - as detailed studies have shown - not possible.

eine eindeutige O^rdation des Moleküls in 4-St'ellung zum N-Oiyd zu erreichen, ist es notwendig, die l»Stellting dureii eine Acylgruppe, wie z.B. der Formyl- oder Äoetylgruppe, zu schütsen» Das so geschützte l-lßörl*-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin wird mittels Wasserstoffperoxyd oder 3?ereäur#n oxydiert. Es gelangen die allgemein als Oxydationsmittel irerwendeten Persäuren, ■ wie e.B. Peressigsäure* ®rifly.orperessig*a clear order of the molecule in the 4-position To reach the N-Oiyd, it is necessary to pass the l »Stellting dureii an acyl group such as the formyl or aoetyl group Schütsen »The so protected l-lßörl * -2,3-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepine is made by means of hydrogen peroxide or acidic acid oxidized. The ones commonly used as oxidizing agents get there Peracids, ■ as e.B. Peracetic acid * ®rifly.orperessig *

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säure, !Perbenzoesäure, Perphthalsäure und Bersohwefelsäure zur Verwendung»acid,! perbenzoic acid, perphthalic acid and sulfosulfuric acid Use"

Die gewünschte össydation kann in verschiedener leise durchgeführt werden, a»B.-kann die Persäure in situ durch Vermischen von Wasserstoffperoxyd mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat dieser Carbonsäure, z.B« einem Anhydrid, gebildet werden. Die Reaktion lässt sich in neutralem oder in saurem Medium ausführen. Sine weitere Möglichkeit besteht darin, dass das Ausgangsmaterial in saurem Milieu mit tiaseerstoffperoxyd behandelt wird, Biese ösyfiationsreaktion kann oberhalb und unterhalb oder auch bei limaertemperatur selbst durchgeführt werden» Die Qaydationsreaktiim liefert nicht direkt eine Verbindung der Formel IV* so&äerjx es'wirö zuerst als Swisohenprodukt, das Gxaziridin der Formel IHj gebildet«. Biese Oxaziridine j die nach dem erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukte erhalten werden» sind inerne Verbindungen und als 2,3*4»9-5etrahydro-9-pixenyl-axa2irino[2j 5-d]£l»^benzodiazepine zu beseichnen« Durch Erwärmen können sie in Verbindungen eier Formel IV umgewandelt werden. Diese Umwandlung durch Erwärmen lässt eich erreichen, indem man die Verbindungen der Formel III als solche oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel erwärmt., Verbindungen der Formel IV werden durch Einfluss von licht in Verbindungen der Formel III zurückverwandelt„The desired ossification can be carried out in various quiet ways be, a »B.-can the peracid in situ by mixing of hydrogen peroxide with the corresponding carboxylic acid or a functional derivative of this carboxylic acid, e.g. an anhydride, are formed. The reaction can be in neutral or run in acidic medium. There is another possibility in that the starting material is in an acidic medium with Tiasestoffperoxid is treated, this can esyfiationreaktion above and below or even at lima temperature itself be carried out »The Qaydationsreaktiim does not deliver directly a compound of the formula IV * so & äerjx es'wirö first as a Swisohenprodukt, formed the gxaziridine of the formula IHj «. Tuck oxaziridines j those according to the inventive method as intermediates are obtained »are internal compounds and as 2,3 * 4» 9-5etrahydro-9-pixenyl-axa2irino [2j 5-d] £ l »^ benzodiazepines to be traced« By heating, they can be converted into compounds of formula IV being transformed. This transformation through heating can be calibrated achieve by heating the compounds of the formula III as such or dissolved in an inert solvent., Compounds of formula IV are influenced by light in compounds converted back to Formula III "

1818 ^°^mG!N«·1818 ^ ° ^{mG! N} «·

Verbindungen der Formel IV werden in einer weiteren Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens hydrolysiert, wobei man Verbindungen erhält, die ein Wasserstoffatom in der 1-Stellung tragen. Zweckmässigerweise wird diese Hydrolyse durch Alkali bewerkstelligt, vorzugsweise bei erhöhter temperatur, z.B* "bei der Rückfluss temperatur derReaktionsmischung*Compounds of formula IV are used in a further stage of the process according to the invention hydrolyzed to give compounds which have a hydrogen atom in the 1-position wear. This hydrolysis is expediently carried out by alkali accomplished, preferably at elevated temperature, e.g. * "at the reflux temperature of the reaction mixture *

Die erfinduttgsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen derThe new compounds that can be produced according to the invention

* Formel I besitzen basischen Charakter und bilden demzufolge Säureadditionssalse sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren» Als Mineralsäure seien beispielsweise genaimt: Halogenwasserstoff säuren, wie Bromwasser stoff säure, Chlorwasserstoff säure usw,ι Salpetersäure, Schwefelsäure uswf oder organische Säuren j wie etwa Bicrinsäus⁵©, Zitronensäure, Methansulf on*·: säure» (Eoluolsulfoasäure usw. ■* Formula I have a basic character and consequently form acid addition salts with both organic and inorganic acids. Examples of mineral acids are: hydrohalic acids, such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, etc., ι nitric acid, sulfuric acid, etc., or organic acids such as Bicrinsäus ⁵ ©, citric acid, methanesulfon * ·: acid »(eoluenesulfoic acid etc. ■

Die erfindüngsgemäss herstellbaren neuen Pz'odukte derThe new Pz'odukte that can be manufactured according to the invention

* Formel I besitzen antikonvulsive Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung finden. * Formula I have anticonvulsant properties and can be used as a remedy.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren,, Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert» The following examples illustrate the invention Procedure ,, All temperatures are given in degrees Celsius and the melting points are corrected »

008820/1Sf I BAD ORIGINAL008820 / 1Sf I BAD ORIGINAL

Duroh tropfeaw«iei* Zugabe von 2,5 jjlL Acetanhydrid isu ein*r Mischung von 3 wl ^ichlormethan, ö_t6 ill 9Ö#-dgeai ifasaeretoffperoxyd und eiaeafteOpfeß konzentrierter Schwefelsäure bei 0° «tt Bieessig w±3?§ «iae PereeM-gsäurelösung liergestelli;. Diese · MieQhung vird 15 Hinuten lang auf Eisbadtemperatur gehalten» 30 Minuten lang bei 25® md dann zu einer liöaung von 5»5 g 7-Ohlor-l«forayl-2,3-äl±ördro-5-piienyl-lH-l»4*-benzodiazepin in 10 ml BiBeasig gegeben tind 17 Stünden bei 25° belassen. Durch Zugabe von Bis und wässrigem Ammoniak wird die Lösung dann alkalieoh gemacht» Bs scheiden sich Kristeile ab, die nach Umkristallisation aus einer Miachung von Dichlormethaii und Petrolttthtr in ?orm weisaer Prisaen anfallen. Das so erhaltene 7-0hlor-4-fOJe«3rlL-2,3 »41 S-tetraäy^rö-Ö-phenyl-oacazirinotajS-dJil^Jbenzodiaaepin aohmilist bei 3.48^150°· 1 g 7«-0nlor-4-formyl-2,3i4»9-t*trahydro-9-phenjl-oxasirino[2,5-d] [l»4}benzudiazepln wird bei einer Oelbadtemperatur iron 165° geschmolzen. Nach drei Hinuten wird die dunkl'e SchaelBe abgelrühlt und auf Zugabe von Dlchlormethan und Aether kristallisieren weisse Prismen von 7-Chlor-l- -tf3-dib^dro-5-piienyl-.lH-l_l4-benzodiazepin-4-osyd aus, Duroh dropfeaw "iei * addition of 2.5 jjlL acetic anhydride isu a * r mixture of 3 wl ^ illormethan, ö _t 6 ill 9Ö # -dgeai ifasaeretoffperoxyd and aeafteOpfeß concentrated sulfuric acid at 0 °" tt Bieessig w ± 3? § «iae PereeM -g acid solution liergestelli ;. This mixture is kept at ice-bath temperature for 15 minutes at 25 ° C. for 30 minutes, then to a solution of 5 "5 g of 7-chloro-1" forayl-2,3-äl ± orro-5-piienyl-1H-1 »4 * -benzodiazepine given in 10 ml BiBeasig and left at 25 ° for 17 hours. The solution is then rendered alkaline by adding bis and aqueous ammonia. Crystals separate out, which are obtained after recrystallization from a mixture of dichloromethane and petroleum ether in the form of white prices. The 7-0hlor-4-fOJe «3rlL-2,3» 4 1 S-tetraäy ^ rö-Ö-phenyl-oacazirinotajS-dJil ^ Jbenzodiaaepin aohmilist at 3.48 ^ 150 ° · 1 g of 7 «-onlor-4- formyl-2,3i4 »9-t * trahydro-9-phenyl-oxasirino [2,5-d] [l» 4} benzudiazepln is melted at an iron bath temperature of 165 °. After three minutes the dark bowl is chilled and, upon addition of dichloromethane and ether, white prisms of 7-chloro-1-tf3-dib ^ dro-5-piienyl-1H-1 _l 4-benzodiazepine-4-osyd crystallize off ,

die bei 148-150° schmelzen*that melt at 148-150 ° *

Eine Xiösung von 0,3 g der nach obiger Forschrift erhaltenen Verbindung in 55 al Isopr^pÄnöl wird swei 3?ag& lang dem Sonnenlicht ausgesetzt» Nach dieser Zeit haben sich weisse PrismenA solution of 0.3 g of the compound obtained according to the above formula in 55 a1 isoprene oil is exposed for a long time to sunlight. After this time, white prisms have become

0098||./Τβίβ0098 || ./Τβίβ

von 7~0hlor-4-formyl-2,5,4» 9-tetrahydro-9-phenyl-oxazirino- · · [2,3-d][l_r4]benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 148-150° abgeschieden. Der Mischschmelzpunkt und der Vergleich der IH-Spektren zeigt, dass die Verbindung mit der im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebenen vollkommen identisch ist.of 7 ~ chloro-4-formyl-2,5,4 »9-tetrahydro-9-phenyl-oxazirino- · · [2,3-d] [l _r 4] benzodiazepine with a melting point of 148-150 °. The mixed melting point and the comparison of the IH spectra show that the compound is completely identical to that described in the first paragraph of this example.

Eine Lösung von 0»2 g 7-öhlor-l-formyl-2,^- lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Methanol wird mit 2 η wässriger Natriumhydroxydlö.sung versetzt und 10 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Man erhält einen gelben Niederschlag von 7-öhlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-osyd. Der Schmelzpunkt liegt bei 241-243° und zeigt also keine Depression mit der gemass Beispiel 2 hergestellten Substanz.A solution of 0 »2 g of 7-öhlor-l-formyl-2, ^ - 1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in methanol becomes more aqueous with 2η Sodium hydroxide solution added and 10 minutes on the water bath heated. A yellow precipitate of 7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-4-osyd is obtained. The melting point is 241-243 ° and shows no depression with the gemass Example 2 produced substance.

Das Ausgangmaterial 7-0hlor-l-formyl-2,3-dihydro-5-phenyl'-t • lH-l,4-benzodiazppin wird folgendermassen hergestellt:The starting material 7-chloro-1-formyl-2,3-dihydro-5-phenyl'-t • lH-1,4-benzodiazppine is produced as follows:

M . ■M. ■

Zu einer lösung von 6 g Hthium-Aluminiumhydrid in IOD ml trockenem Tetrahydrofuran wird in kleinen Anteilen unter RUhr#n eine Lösung von 21,6 g 7~öhlor-5-piienyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben· Die Heaktionsmischung wird am Rückfluss erhitzt bis sie sieh dunkel verfärbt (ungefähr 10 Minuten). Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und rührt noch 30 Minuten nach. Das überschüssige lit«-- thiumalumiaiumhydrid wird mit Aethylacetat und feuchtem AetherA solution of 21.6 g of 7-chloro-5-piienyl-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H) - on in 300 ml of dry tetrahydrofuran. The reaction mixture is refluxed until it looks dark (about 10 minutes). The mixture is allowed to cool to room temperature and stirred for a further 30 minutes. The excess lithium aluminum hydride is treated with ethyl acetate and moist ether

O0S829/1i38O0S829 / 1i38

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zersetzt. Die Mischung wird durch Filterschleim filtriert, die 'organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aether. Umkristallisationdecomposed. The mixture is filtered through the filter slime Separated organic layer, dried and concentrated in vacuo. The residue crystallizes from ether. Recrystallization

aus- Petroläther (50-60°) ergibt gelbe Fädeln von 7-Ghlor-5~ phenyl-l,2-dihydro-3H-l_#4-benzadiazepin, die bei 170-171° schmelzen*from petroleum ether (50-60 °) gives yellow threads of 7-chloro-5 ~ phenyl-1,2-dihydro-3H-l _# 4-benzadiazepine, which melt at 170-171 ° *

Das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure wird hergestellt, indem man 6,8 ml 98$-ige Ameisensäure zu 16,4 ml Acetanhydrid gibt und die Mischung In einem Eisbad abkühlt. Das Gemisch wird dann zwei Stunden auf 50° erwärst» abgekühlt und zu einer lösung von 40 g 7-öhlor-2,5-dihydro-5-phenyl-lH-li>4-benzodiazepin in 300 ml Diohlormethan.gegeben. KaehäeiB die Eeaktionsmischung 17 Stunden bei 25° gestanden hat, wird sie im Yalcuum eingeengt« Der so erhaltene Rückstandrjrird mit wässerigem Ammoniak und Aether behandelt. Die ätherische Phase enthält ein, dickes OeI-, das langsam kristallisiert.. Diese Kristalle werden aus einem G-emiaeh von Dichlormethan und Petroläther umfcristallisiert und das so erhaltene 7-öhlor-l-formyl-2,^-dihydro-^-phenyl-lH-l,4~benzodiazepiii zeigt einen Schmelzpunkt von 116-119°*The mixed anhydride of formic acid and acetic acid is prepared by adding 6.8 ml of 98% formic acid to 16.4 ml acetic anhydride and the mixture cools in an ice bath. That The mixture is then heated to 50 ° for two hours, cooled and closed a solution of 40 g of 7-öhlor-2,5-dihydro-5-phenyl-lH-li> 4-benzodiazepine in 300 ml of Diohlormethan.given. KaehäeiB the reaction mix When it has stood at 25 ° for 17 hours, it is concentrated in a vacuum. The residue obtained in this way is washed with aqueous ammonia and ether treated. The ethereal phase contains a thick oil, that slowly crystallizes .. These crystals are made from a G-emiaeh crystallized from dichloromethane and petroleum ether and that 7-chloro-1-formyl-2, ^ - dihydro - ^ - phenyl-1, 4-benzodiazepiii obtained in this way shows a melting point of 116-119 ° *

Beispiel 2Example 2

Peressigsäure (hergestellt nach der in Beispiel 1 im erstenPeracetic acid (prepared according to the method in Example 1 in the first

i.oom-9/i.oom-9 /

Abschnitt angegebenen Forschrift) wird zu einer EÖsung von 15 g l-Acetyl-7-chlor-2,3·-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodia?iepin in 30 ml Essigsäure gegeben. (Kühlung ist nicht notwendig). Die Reaktionsmischling wird über Nacht bei 25 stehen gelassen, dann mit wässrigem Ammoniak (Bis) alkalisch'gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wird konzentriert. Zusatz von Aether liefert dann Kristalle von 4-Acetyl-7-chlor-2_t3,4,9-tetrahydro-9-phenyl-oxazirinoi2_J3-d]il,4]"benzodiazepin» die bei 159-161° schmelzen. 'Section given formula) is added to a solution of 15 g of 1-acetyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodia? Iepin in 30 ml of acetic acid. (Cooling is not necessary). The reaction mixture is left to stand overnight at 25, then made alkaline with aqueous ammonia (bis) and extracted with dichloromethane. This extract is concentrated. Addition of ether then provides crystals of 4-acetyl-7-chloro-2 _t 3,4,9-tetrahydro-9-phenyl-oxazirinoi2 _J 3-d] il, 4 "melting]" benzodiazepin at 159-161 °. '

ψ -ι cr\ ι £-i O ψ -ι cr \ ι £ -i O

13,2 g 4-Ac etyl-7-chlor-2 ₁ 3»4»9-tetrahydro-9-phenyl-oxazirino[2,3-d][l,4]benzodiazepin werden 5 i&ünuten lang bei einer OeI-badtemperatur von. ca. 170° erhitzt. !lach Abkühlen wird, die verfestigte Schmelze aus einer Mischung von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert und man erhält weisse Prismen von 1-Acetyl-7-ohlor-2,3-dihydro-5-phenyl-'lH-l,4-benzodiaaepin-4~oxyd_i die bei" 216-218 schmelzen.13.2 g of 4-acetyl-7-chloro-2 ₁ 3 »4» 9-tetrahydro-9-phenyl-oxazirino [2,3-d] [1,4] benzodiazepine are added for 5 minutes at an oil bath temperature from. heated to approx. 170 °. After cooling, the solidified melt is recrystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether and white prisms of 1-acetyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiaaepine-4 are obtained ~ melt oxide _i die for "216-218.

0,3 g der nach obiger Vorschrift erhaltenen Verbindung werden in 35 ml. Isopropanol gelöst und 24 Stunden dem Sonnenlicht ausgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das so erhaltene 4~Acetyl-7~olilor-2_g3,4j9-*tetx^>ahydr0'»9-phenyloxazirino[2,3-d][l,4]benzodiazepin ergibt einen Mischsclnaelspunkt von 159-161° mit der Verbindung, deren Darstellung im ersten Abschnitt dieses Beispieles "beschrieben ist»0.3 g of the compound obtained according to the above procedure is dissolved in 35 ml of isopropanol and exposed to sunlight for 24 hours. The deposited crystals are filtered off and the 4-acetyl-7-olilor-2 _g 3,4j9- * tetx ^> ahydr0 '»9-phenyloxazirino [2,3-d] [1,4] benzodiazepine obtained in this way gives a mixing point of 159 -161 ° with the connection, the representation of which is "described in the first section of this example»

.'" ".-.-,.■ '0-§S829/ ISIS. '"".-.- ,. ■' 0-§S829 / ISIS

BAO ORIGINALBAO ORIGINAL

Sin Gemisch von 16 g l
IH-I₈ 4-fcenisodias5#pin-4«ö3ord in 250 ml Methanol und 75 ml 2 η wässriger Natronlauge wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem -Einengen der lösung scheiden sich gelbe Nadeln von 7-Öhlor-2_t3-«dihydrO'-5-phen3rl-lH-l,4-benzodiaisepin-4-oxyd ab, die nach ^^kristallisation aus Methanol bei 240-243° schmelzen.A mixture of 16 gl
IH-I ₈ 4-fcenisodias5 # pin-4 «ö3ord in 250 ml of methanol and 75 ml of 2 η aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for two hours. After narrowing the solution, yellow needles separate from 7-Öhlor-2 _t 3- «dihydrO'-5-phen3rl-1H-1,4-benzodiaisepin-4-oxide, which after crystallization from methanol at 240- Melting at 243 °.

Das Auögangsmaterial l-Acetyl-^-chlor^^-dihydro-S-phenyllH-l»4-benzodiagepin wird wie folgt dargestellt?The starting material l-acetyl - ^ - chlorine ^^ - dihydro-S-phenyllH-l »4-benzodiagepine is shown as follows?

1 ^"7-0hlor-5-phienyl-2₍3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin wird In einen Gemisch von 15 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid gelöst und. 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Ätaktiönsgemisoh wird im Vakuum bis zur ÜJroekene eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aether. Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenonlörid/Aether und Petroläther lief ert farblose Prismen von l-1 ^ "7-0hlor-5-phienyl-2 ₍ 3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepine is dissolved in a mixture of 15 ml pyridine and 10 ml acetic anhydride and left to stand for 5 hours at room temperature The residue crystallizes from ether. Recrystallization from a mixture of methylenone chloride / ether and petroleum ether yields colorless prisms of l-

benzodiaäepin, die bei 165-166° schmelzen.benzodiaäepin, which melt at 165-166 °.

Seispiel 3Example 3

Die folgenden Sapsein wurden zubereitet:The following sapseins were prepared:

-lfi-l ₁4-benzodiaz@pin---lfi-l ₁ 4-benzodiaz @ pin--

,; 10.1 mg,; 10.1 mg

sad ODI/3IIH*· 009829/HSSsad ODI / 3IIH * 009829 / HSS

Milchzucker ' ' . '* 164*9 mg"Milk sugar ''. '* 164 * 9 mg "

Maisstärke * 30,0 mgCorn starch * 30.0 mg

Talk 5.0 mgTalc 5.0 mg

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mixer mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt, dann zerkleinert und anschliessend im Mixer mit dem Talk innig vermischt·. Die Mischung wird in Gelatinekapseln eingefüllt.The active ingredient is mixed with the milk sugar in a suitable mixer and the corn starch mixed, then crushed and then intimately mixed with the talc in a mixer ·. The mixture is in Filled with gelatine capsules.

-Beispiel.4 - Example 4

Die folgenden Suppositorien wurden zubereitet:The following suppositories were prepared:

7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-7-chloro-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepine

4-oxyd 0.025 g4-oxide 0.025 g

Gehärtetes Kokosnussfett ' 1.235 gHardened coconut fat '1,235 g

Oarnauba Wachs 0.040 gOarnauba wax 0.040 g

Das Kokosnussfett und der oarnauba Wachs werden in einemThe coconut fat and the oarnauba wax are made in one

geeigneten Gefäss aus Glas oder rostfreiem Stahl geschmolzen und die Mischung auf etwa 45° abgekühlt. Der Wirkstoff wird der Schmelze zugefügt und das Ganze bis zur vollständigen Dispersion gerührt. Die Masse wird dann zu einem Suppositorium von 1,3 g geformt, welches dann in geeigneter Weise verpackt wird.suitable vessel made of glass or stainless steel and cooled the mixture to about 45 °. The active ingredient is the Melt added and the whole stirred until completely dispersed. The mass then becomes a suppository of 1.3 g shaped, which is then packaged in a suitable manner.

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' Beispiel 5 ' Example 5

BIe folgenden lösungen zur parenteralen Verwendung wurden hergestelltjThe following solutions were for parenteral use manufacturedj

7*öhlor-2, J-dihydro-S-phenyl-lH-l jA-4-oxyd 7 * öhlor-2, J-dihydro-S-phenyl-1H-1 jA-4-oxide

F,1T-DimetiiylaoetamidF, 1T-dimethyllaoetamide

AethanolEthanol

BenzylalkoholBenzyl alcohol

Wasser zu In;} ektionszweeken adWater for In;} ektionszweeken ad

Der Wirkstoff wird unter leichtem Erwärmen im N,H-Bimethylaoetamid gelöst« Sobald die lösung vollständig ist» werden der !ethanol "und der Benzylalkohol zugefügt und das Injektionswasser langsam, unter ständigem Rühren» bis zum Bndvolumen eingetragen. Die Lösung wird dann filtriert und in Hauchamptillen abgefüllt, welche unter Stickstoffbegasung gesiegelt werden.The active ingredient is heated gently in the N, H-bimethylaoetamide solved «as soon as the solution is complete» the "ethanol" and the benzyl alcohol are added and the water for injection is slowly added to the volume, with constant stirring. The solution is then filtered and poured into puff ampoules bottled, which are sealed under nitrogen gas.

5.05.0 mgmg 0.10.1 mlml 0.10.1 mlml 0.150.15 mlml 11 mlml

Claims (5)

Iß £545 4 Pat entansprücheEat £ 545 4 patent claims 1. Verfahren zur Herstellung heteroeyclischer Verbindungen, dadurch, gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel =1. Process for the production of heteroyclic compounds, characterized in that a compound of general Formula = (II)(II) in welcher R eine Acylgruppe_f R, Wasserstoff_r Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Jltro und R„ Wasserstoff, Halogen,,niederes Alkyl, frifluormethyl, Nitro oder öyan bedeuten,in which R is an acyl group R _{f, r} is hydrogen halogen, lower alkyl, trifluoromethyl or Jltro and R "is hydrogen, halogen ,, lower alkyl, frifluormethyl, nitro or öyan mean mit Wasserstoffperoxyd und/oder Persäure zur Reaktion gebracht, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelreacted with hydrogen peroxide and / or peracid, the compound of the general formula thus obtained (in)(in) BAD ORIGINALBATH ORIGINAL in welcher R, R, lind R« die gleiche Bedeutung wie oben haften,,
durch Erwärmen in eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R, R, and R «have the same meaning as above,
by heating into a compound of the general formula ^ίΗ2 ^ίΗ 2 (IV)(IV) in welcher Ä, Rw und R« ebenfalls die gleiche Bedeutung wie oben haben,in which Ä, Rw and R «also have the same meaning as above have Umgewandelt und letstere"--hydrolysiert wird, und dass man erwUnsohtenfallB das Realctionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt. ■ ■· Converted and the latter "- is hydrolyzed, and that, if necessary, the reaction product is converted into an acid addition salt . ■ ■ · 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass IU*. Hydrolyse -des Substituenten in !-Stellung eine Base verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that IU *. Hydrolysis of the substituent in the! Position uses a base will. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass but Hydrolyse des Substltuenten in 1-Stellung als Base Natronlauge verwendet wird. ,3 · The method according to claim 1, characterized in that but hydrolysis of the substituent in the 1-position as a base sodium hydroxide solution is used. , 4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Aucgangsmaterial 1-nieder-alka-noyl-7-halo£:en-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin eingesetzt wird. .4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that as starting material 1-lower-alkanoyl-7-halo £: en-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepine is used. . 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet_r dass als Aus£anrsmaterial l-nieder-alkanoyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-T)henyl-1H-1,4-benzodiazepin eingesetzt wird.5. The method according to claim 4, characterized in that _{r-alkanoyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-T} l-low) is used henyl-1H-1,4-benzodiazepine as an off £ anrsmaterial. 0 098 2 97 1838 BAD0 098 2 97 1838 BAD