DE1670231B2 - Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diazacycloalkenen-(2) - Google Patents

Description

NH-(CH₂L-

(m = 1 oder 2), fi 2 oder 3, X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe und R₁ sowie R₂. die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe. eine Trifluormethylgruppe oder ein Chloroder Bromatom oder eine Cyanogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z-

NO₂

N_x
H

(II)

in der Z, η sowie R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen besitzen oder R₁ sowie R₂ gegebenenfalls auch eine Nitrogruppe bedeuten können, katalytisch unter Umwandlung der Nitrogruppe(n) zu(r) Aminogruppe(n) reduziert, das erhaltene Produkt diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz mit gegebenenfalls in situ hergestelltem Kupfer(I)-chlorid, -bromid oder -cyanid erwärmt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.

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Aus den Unterlagen des belgischen Patentes 23 305 ist es bereits bekannt, 2-Arylamino-l,3-diazacycloalkene-(2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen zusammen mit Alkylendiamin ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C, vorzugsweise 140 bis 18O⁰C, darzustellen. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese von als Heilmittel besonders wertvollen 2-[(2,6-disubstit.-Phenyl)-amino]-l,3-diazacyclopentenen-(2), insbesondere des wertvollen blutdrucksenkenden Wirk-Stoffs 2-[(2,6-Dichlorphenyl)-amino]-l,3-diazaeyclopenten-(2).

Bei diesem Verfahren ist es jedoch notwendig, zunächst das jeweilige Arylisothiuroniumsalz, ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin, darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum großen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe im Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substiiuenten in das Molekül einzuführen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten l,3-Diazacycloalkenen-(2) der allgemeinen Formel

in der Z eine der Gruppen

oder

-(NH)₁₁₁- -(CH₂L-NH-

— NH- (CH₂I,,,-

(m = 1 oder 2). /ι = 2 oder 3. X ein C hlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe und R₁ sowie R₂, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe. eine Trifluormethylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

— Z—<' (CH₁),, (II)

R,

NO,

in der Z. 11 sowie R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben oder R, sowie R₂ gegebenenfalls auch eine Nitrogruppe bedeuten können, katalytisch unter Umwandlung der Nitrogruppe(n) zu(r) primären Aminogruppe(n) reduziert, das erhaltene Produkt diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz mit gegebenenfalls in situ erzeugtem Kupferchlorid, -bromid oder -cyanid erwärmt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.

Die beschriebene Reaktion ist ganz besonders gut zur Einführung nur eines Chlor- oder Bromatoms oder einer Cyanogruppe in den Phcnylkern geeignet, d. h. sie gelingt dann besonders glatt, wenn lediglich eine Nitrogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel II gegen Chlor oder Brom oder die Cyanogruppe ausgetauscht werden soll. Bei mehrfachem Austausch gehen die erzielten Ausbeuten dagegen in manchen Fällen bereits beträchtlich zurück.

Mit Hilfe der beschriebenen Reaktion gelingt es, auf anderem Wege nur schwer herstellbare gemischt substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise darzustellen sowie ein neu einzufügendes Chlor- oder Bromatom oder die Cyangruppe exakt in eine gewünschte Position zu lenken, ohne daß schwer abtrennbare Isomere mitgebildet werden.

Der Austausch von Nitrogruppen gegen Chloroder Bromalome oder Cyanogruppen am Phenylkern von über eine stickstoffhaltige Brücke in 2-Stellung phenylsubstituierten l,3-Diazacycloalkenen-(2) war aus der Literatur noch nicht bekannt. Es war daher durchaus überraschend und nicht vorhersehbar, daß das erfindungsgemäße Verfahren glatt abläuft und gute Ausbeuten liefert, zumal wegen der Anwesenheit von

sekundären Aminogruppen im 1,3-DiazacycIopenten-(2)-Ring bzw. in der stickstoffhaltigen Brücke zwischen Phenyl- und l,3-DiazacycIopenten-(2)-Teil bei der Diazotierung in erheblichem Maße mit der Bildung von N-N'itroso-Verbindungen gerechnet werden mußte.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino-l,3-diazacyclopcnten-(2)

a) Herstellung des Ausgangsmaierials
2-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-amino-l,3-diazacyclopenten-(2)

200g (1,0Mol) 2-Chlor-4-nitrophenylformamid werden bei IOC in eine Lösung von 135 g Sulfurylchlorid in 300 ml Thionylchlorid eingetragen. Man erwärmt hierauf die Reaktionsmischumi 12 Stunden laiiü bei 60^cC. Nach Vervollständigung der HCl- und SCC-Abspaltung wird nach vorheriger Zugabe von etwa 1.5 1 Pctroläther vom Unlöslichen abgesaugt und das FiI-trat im Wasserstrahlvolumen eingeengt. Hierbei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Den Rückstand fraktioniert man im Hochvakuum. Man erhält hierbei 25.3 g ( = 10.0"» der Theorie) farbloses 2-Chlor-4-nitro-phenyl-isocyanid-dichlorid vom Siedepunkt: Kp.o.0, = 106 bis 1OS C.

Das Isocyaniddichlorid (0.1 Mol) wird in SOmI absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5 bis 10 C eine Lösung von 7,3 ml Äthylendiamin (1 K)¹O) in 25 ml absolutem Benzol langsam zugetropft (Eiskühlung). Man läßt auf Raumtemperatur ansteigen und saugt vom Unlöslichen ab. Der Filterrückstand wird hierauf in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und das hellgelbe Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Die sich hierbei abscheidende 1.3 - Diazacyclopenten - (2) - Base, das 2 - (2 - Chlor - 4- nilrophenyl) - amino -1.3 - diazacyclopenten-(2), wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9.5g (=39.5% der Theorie). Fp.: 229 bis 231 C.

b) Austausch der Nitrogruppe gegen Chlor

7,25g (0.03 Mol) der nach a) erhaltenen Nitroverbindung werden unter Normalbcdingungen über Raney-Nickel unter Verwendung von Methanol-Glykolmonomethyläther als Lösungsmiuelgemisch während 5 Stunden hydriert. Nach Aufnahme von 2,25 1 H₂ (theoretische Aufnahme: 2,241 bei 22 C und 734Torr), wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgesaugt und das braungefärbte Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in I η-Salzsäure aufgenommen und die Lösung nach Extraktion mit Äther über Aktivkohle gereinigt. Nach dem Alkalisieren mit 5 n-Natrolauge(Eiskühlung) wird von abgeschiedenen Verunreinigungen abgesaugt und mit Chloroform und Essigestcr extrahiert. Die vereinigten Chloroform- und Essigesterextrakte werden über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion sauer gestellt. Es fällt das Dihydrochlorid von 2 - (4 -Amino - 2 - chiorphenyiamino) -1,3 - diaracyclopenten-{2) in einer Ausbeute von 2,3 g aus. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen zeigt es einen Fp. von 273 bis 276 C.

i,25g 2-(4-Amino-2-ch!orphenylamino- 1,3-diazacyclopenten - (2) - dihydrochlorid (0,0045 Mol) werden in 10 ml 0,5n-Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung bei OC mit 0,35 g NaNO₂ (0,0045 Mol) versetz!. Die so gewonnene Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung von 1,5 g Kupfersulfat, 0,5 g NaCl und 0,37 g Na₂SO₃ in 1,5 ml H, O und 2,5 ml HCl eingetropft. Man erwärmt noch etwa 1 Stunde lang im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 5 n-NaOH alkalisiert. Die sich herbei abscheidende Rohbase wird wie folgt weitergereinigt: Nach dem Absaugen, Abpressen und Trocknen auf" Ton wird sie in Äther gelöst, unlösliche Anteile werden abfiltriert und die ätherische Basenlösung über Kohle gereinigt. Das klare und farblose Filtrat wird hierauf mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich 2-(2.4-Dichlorphenylamino)-l,3-diazacyclopenten-(2) in reiner Foim in einer Ausbeute von 0,3 g (=25% der Theorie) ab. Es zeigt einen Schmelzpunkt von 211 bis 213 C.

Beispiel 2

2-(2-Ch!or-4-bromphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)

2,5 g (0,009 Mol) 2-(4-Amino-2-chlorphenyl)-aminol,3-diazacyclopenten-(2)-dihydrochlorid, nach Beispiel 1 b) gewonnen, werden in 20 ml 48%iger HEr gelöst und unter Eiskühlung bei 0 C mit einer Lösung aus 0,7 g NaNO₂ in 4 ml H₂O versetzt. Die Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur /u einer Lösung aus 3,0 g Kupfersulfat, 1.8 g NaBr und 0,75 g Na₂SO, in 3 ml H₂O + 5 ml 48%iger HBr eingetropft. Man erwärmt noch etwa 1 Stunde lang im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 5n-NaOH alkalisiert. Fs scheidet sich 2-(4-Brom-2-chlorphenyl)-aminol,3-diazacycIopcnten-(2) ab. Sie wird in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in ihr Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 0.55 g, das entspricht einer Ausbeute von 22,3% der Theorie. Fp.: 201 bis 202 C (aus Methanol Äther).

In analoger Weise läßt sich durch Verwendung von Cu¹CN an Stelle Cu¹Br das 2-(2-Chlor-4-cyanophenylamino -1.3 -diazacyclopenten -(2) aus 2-(4-Amino-2 - chlor - phenylamino) - 1,3 - diazacyclopenten - (2) synthetisieren. Fp.: (Hydrochlorid) 247 bis 251 C. Ausbeute: 21,7% der Theorie.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten U-Diazacycloalkenen-il) der allgemeinen Formel

   (1)

   in der Z eine der Gruppen

   oder

   -(NHL- -(CH₂L-NH-