DE2706701A1 - Verfahren zur herstellung von 3- chlor-5-halogenpyridazinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur llerstellung von 3-Chlor-5-Halogen-
• pyridazinen.
• Pylidazine sind eine wichtige chemische Substanzklasse.
• Es enthalten bedeutende Arzneimittel und Pflanzenschutzmittel den Pyridazinkern.
• Zur flerstellung von Pyridazinen sind verschiedene Verfahren bekannt. Es sei auf die Reaktionen von IIydrazin oder Hydrazinderivaten mit 1,4-Diketoverbindungen, wozu Ketosäuren, Di ke tone, Dicarbonsauren und Aldehydearbonsäuren gehören, mit Furanen, mit 1,2-Dilictoverbindungen sowie Diels-Alder-Rcaktionell verwiesen ("Pyridazines" Tisler und Stanovnik in "Advances in Heterocyclic Compounds" Bd. 9, 211 ff (1968)).
• Die Herstellung von 3-Chlor-5-Halogenpyridazinen bereitet allerdings schon größere Schwierigkeiten. Beispielsweise ist in dem Übersichtsartikel von R. Schönbeck und E. Kloimstein, Monatsheft für Chemie 99, 15-84 (196R) als bisher einzige Herstellungsmoglichkeit für 3,5-Dichlorpyridazin aus 3-Chlor-4,6-dihydroxypyridazin mit 2 X der Theorie angegeben.
• Aufgabe der Erfindung war es somit, ein Verfahren anzugeben, mit dem 3-Chlor-5-Halogenpyridazine in einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten dargestellt werden können.
• Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-5-Halogenpyridazinen der allgemeinen Formel wobei unter Halogen in diesem Zusammenhang Chlor und Brom verstanden wird, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel wobei R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 5 Kohlenstoffatomen1 unsubstituicrtes oder mit Methyl-, Chlor-, Brom- oder Nitrogruppen monosubstituiertes Phenyl, R2 Chlor oder Brom ist, mit Semicarbazid oder Salzen davon umgesetzt werden.
• Die Reaktion wird im allgemeinen in organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln durchgeführt, die bis zu 50 Gew.% Wasser enthalten können. Als besonders geeignet haben sich Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd erwiesen. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 10 und 800 C, der pE-Wert wird zwischen 1 und 5 eingestellt.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel sind Ketone oder Aldehyde und können in einfacher Weise dargestellt werden: Die im Fall von R1 = II gebildeten Produkte (Aldehyde) entstehen nach folgendem Schema: In Fall von R2 = H (Ketone) werden die Trichlorpropenylverbindungen nach folgendem Schema dargestellt: wobei X Chlor oder Brom bedeuten.
• Die Anlagerung von Chloral an Aldehyde oder Ketone geschieht entweder in der in der Literatur beschriebenen Weise mit sauren Katalysatoren wie Essigsäure oder mit neutralen bis schwach basischen Aldolkatalysatoren wie Ammonacetat, Piperidinacetat, ß-Alanin bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 C.
• Die Wasserabspaltung aus dem Aldol geschieht durch Einwirken saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, vorteilhaft jedoch durch Erhitzen mit p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider in einem inerten Lösung mittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen, Benzoyl, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Trichloräthylen, Perchloräthylen.
• Dic Anlagerung von X2 erfolgt ebenfalls vorteilhaft in einem incrten, gegen Chlor oder Brom bis 700 C beständigen Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohtenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Perchloräthylen, Cyclohexan. Dazu können übliche llalogenierungskatalysatoren wie Jod oder Diniethylformamid zugegeben werden. Die Reaktion wird iiblicherweise bei 10 bis 700 C durchgeführt.
• Zur Abspaltung von liX wird die Ilalogenverbindung in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid gelöst und mit mäßig alkalischen Verbindungen, die der Aufnahme des abgespaltene HX dienen, versetzt. Als solche Verbindungen kommen Alkalicarbonate, wie beispielsweise Natriumcarbonat und Alkalisalze von Carbonsäuren wie Natriumacetat sowie tert.
• Amine wie Triäthylamin oder Heterocyclen wie Pyridin in Frage. Die Reaktionstemperatur kann je nach Base und Lösungsmittel zwischen 10 und 1200 C schwanken.
• Semicarbazid kann als solches oder in Form seines Salzes wie beispielsweise als Chlorid, Sulfat, Acetat eingesetzt werden.
• Die Reaktanten werden zweckmäßig äquimolar eingesetzt, wobei ein geringer Überschuß des Semicarbazids (bis 10 %) bzw. dessen Salzes ebenfalls möglich ist. Die Reaktionstemperatur soll 800 C nicht übersteigen. Vorteilhaft wird bei 20 bis 600 C gearbeitet, wobei mitunter Kühlung des Reaktionsgemisches notwendig ist. Es wird im Bereich von pH l bis 5 mit polaren Lösungsmitteln, vorteilhaft Dimethylformamid, im Gemisch mit Wasser gearbeitet. Auch der Zusatz von Puffersubstanzen kann zweckmäßig sein.
• Das Verfahren wird zweckmäßig so durchgeführt, daß zu der Lösung des Trichlorpropenylaldehyds oder -ketons eine Lösung des Semicarbazids bzw. dessen Salzes unter Rühren eingebracht wird. Dann läßt man 2 bis 48 Stunden, je nach Reaktionstemperatur, ausreagieren.
• Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch zweckmäßig in Wasser und trennt von den entstandenen Pyridazinen ab. Scheiden sich die Pyridazine in fester Form ab, saugt man ab, fällt das Reaktionsprodukt als Öl an, wird mit geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Kohlenwasserstoffen, Chlorkohlenwasserstoffen, Äthern oder Estern extrahiert, anschließend das Extraktionsmittel abgedampft und der Rückstand umkristallisiert, umgefällt oder destilliert.
• Die als Zwischenstufe zu der obigen Reaktion entstehenden Semicarbazone können aus der Lösung als Feststoff ausfallen, abgetrennt und in einem eigenen Schritt mit sauren Katalysatoren wie Eisessig oder Dimethylformamid/HCl-Gemisch cyclisiert werden. Vorteilhaft beläßt man den Niederschlag in der ohnehin sauren Lösung, wobei nach einiger Zeit die Semicarbazone cyclisieren und damit meist in Lösung gehen.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können als Ausgangsmaterialien für Arznei-oder Pflanzenschutzmittel verwendet werden.
• Beispiel 1 Zu 300 9 Chloral, 300 ml Perchloräthylen, 100 ml Cyclohexan und 10 g Ammonacetat wurden unter Rückfluß am Wasserabscheider innerhalb von ciner Stunde 100 g 80 36-iger, wässriger Chloracetaldehyd zugetropft. Dann wurde 3 Stunden weitererhitzt,'20 9 p-Toluolsulfonsäure zugegeben und weitere 4 Std.
• am Wasserabscheider erhitzt. Dann wurde abfiltriert und die Lösung aufdestilliert. Bei 88 - 900 C/12 mm wurden 138 g 2,4,4,4-Tetrachlorcrotonaldehyd erhalten.
• Beispiel 2 Zu 100 g nach Beispiel 1 hergestelltem Tetrachlorcrotonaldehyd in 500 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren bei 15 - 20 200 C ein Gemisch von 54 g Semicarbazidhydrochlorid, 200 ml Wasser und 70 ml Dimethylformar)d zugetropft und 15 Std. stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 1,5 1 Wasser gegossen, ausgethert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und der Äther abgezogen. Es verblieben 55 9 3,5-Dichlorpyridazin, Fp. aus n-Hexan 60 - 610 C.
• Beispiel 3 Zu 52 g 3,3,3-Trichlorpropenyl-1-methylketon in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff und 5 g Jod wurde bei 0 - 5 C 20 g Chlorgas eingeleitet, dann mit wässriger Natriumsulfitlösung und Wasser ausgeschüttelt, schließlich aufdestilliert. Die bei 68 - 720 C/0,2 mm siedende Fraktion wurde aufgefangen und mit 200 ml Essigsäure und 8 g Natriumacetat 3 Std. bei 800 C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, ausgeäthert und aufdestilliert: Bei 55 - 65°C/0,3 -0,5 mm wurden 15,1 9 1,3s3j3-Tetrachlor-propenyl-1-methylketon erhalten.
• Beispiel 4 Analog Beispiel 2 wurden aus 77 g 1,3,3,3-Tetrachlorpropenyl-1-methylketon (hergestellt nach Beispiel 3) und 39 g Semicarbazidhydrochlorid 27,1 g 3,5-Dichlor-6-methylpyridazin als öliger Rückstand erhalten, der beim längeren Stehen kristallisiert. Fp. aus n-Hexan: 25 - 270 C.
• Beispiel 5 An 25 g 3,3,3-Trichlorpropenyl-1-phenylketon, gelöst in 200 ml Methylenchlorid und 1 ml Dimethylformamid, wurde bei 200 C 0,1 Mol Chlor addiert, 300 ml Dimethylformamid zugegeben und 24 Std. mit 40 g Natriumacetat pei 25-30°C gerührt. Es wurden 26,8 g 1,3,3,3-Tetrachlorpropenyl-1-phenyl-keton erhalten. 14,2 g dieser Verbindung wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 6,5 g Semicarbazidhydrochlorid, 5 g Ammonchlorid und 40 ml Wasser 8 Std. bei 600 C gerührt, dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt, getrocknet und mit Äther digeriert. Nach dem Abdestillieren der Ätherlösung verblieben 6,79 gelbliche Kristalle von 3,5-Dichlor-6-phenylpyridazin, die aus n-Hexan umkristallisiert, bei 102-104 C schmelzen. Aus dem ätherunlöslichen Rückstand, der hauptsächlich aus dem Senicarbazon besteht, kann durch erneutes Cyclisieren mit Dimethylformamid/HCl noch 1,2 g Dichlorphenylpyridazin gewonnen.
• werden.
• Beispiel 6 Analog Beispiel 5 wurden aus 78 g 3,3,3-Trichlorpropenyl-1-pchlorphenylketon (hergestellt aus 100 g p-Chl oracetophenon und 115 g Chloral) 75,5 g 113,3,3-Tetrachlorpropenyl-1-p-chlorphenylketon erhalten.
• 31 g dieser Vcrbindung wurde mit 19 g Semicarbazidhydrochlorid analog Beispiel 5 umgesetzt und 1ß,5 g 3-(p-Chlorphenyl)-4,6-dichlorpyridazin, Fp. 165-168 C erhalten.

Claims (4)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-5-Halogenpyridazinen der allgemeinen Formel wobei unter Halogen in diesen Zusammenhang Chlor oder Brom verstanden wird, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß Verbindungen der allgeneinen Formel wobei 1 Wasserstoff, geradketti ges oder verzweigtes Alkyl bis zu 5 kohlenstoffatomen, unsubstituiertes oder mit Methyl-, Chlor-, nrom- oder Nitrogruppen monosubstituiertes Phenyl, R2 Chlor oder Brom ist, mit Semicarbazid oder Salzen davon umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß in organischen, mit Wasser mischbardn Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 10 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 600 C, gearbeitet wird.
3. 3. Verfahren nach'Anspruch 1 und 2, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß in Dimethylformamid und/ oder Dimethylsulfoxid, das bis zu 50 Gew.% Wasser enthalt, gearbeitet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß bei pH-Werten zwischen 1 bis 5 gearbeitet wird.