DE1670193B2 - Verfahren zur technischen herstellung von hydroxocobalamin - Google Patents
Verfahren zur technischen herstellung von hydroxocobalaminInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur technischen Herstellung von Hydroxocobalamin (oder Vitamin
B 12b), ausgehend von Cyanocobalamin (oder Vitamin B 12).
Bei dem Verfahren, von welchem die Erfindung ausgeht, wird eine saure wäßrige Lösung von Cyanocobalamin
mit granuliertem Zink in Berührung gebracht, so daß eine Reduktion mit naszierendem Wasserstoff
erfolgt. Anschließend wird oxydiert, indem man ein oxydierendes Gas, z. B. Luft oder Sauerstoff,
durch die Lösung perlen läßt.
Im einzelnen besteht dieses aus der deutschen Patentschrift 1 182666 bekannte Verfahren darin, daß
man eine saure Lösung von Cyanocobalamin durch eine Säule mit granuliertem Zink laufen läßt, wobei
als Säure eine starke Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
verwendet wird, so daß der pH-Wert der Lösung zwischen etwa 1,5 und 3 und vorzugsweise zwischen
2 und 2,5 liegt. Die Korngröße des granulierten Zinks in der Säule beträgt zwischen 200 und 1400 Mikron,
vorzugsweise zwischen 500 und 800 Mikron, und das Verfahren wird bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck
durchgeführt. Nach Austritt der behandelten Lösung aus der Zinksäule und Verdünnung
mit Wasser läßt man durch diese Lösung Luft oder ein anderes oxydierendes Gas perlen. Dann trennt
man die gelösten Zinksalze mittels einer mineralischen Base. z. B. Natriumhydroxyd, Ammoniak oder
Barytwasser, ab, wobei die Salze durch die Base ausgefällt werden, worauf man in bekannter Weise das
Hydroxocobalamin aus der ersten wäßrigen Lösung, z. B. durch Eindampfen, gewinnt.
Die Geschwindigkeit, mit welcher die saure Lösung von Cyanocobalamin durch die Zinksäule hindurchläuft,
wird zweckmäßig so geregelt, daß der pH-Wert der Lösung beim Austritt aus der Säule etwa 6,5 beträgt.
Obwohl die Ausbeute bei dem vorstehend skizzierten Verfahren technisch sehr interessant ist, hat die
Erfahrung jedoch gezeigt, daß die Ausbeuten schwanken und manchmal sehr siark von der theoretischen
Ausbeute abwichen.
Insbesondere hat man festgestellt, daß die Ausbeute bei längerem Betrieb einer Zinksäule absinkt.
Es war daher nötig, die Zinkfüllung bald zu wechseln.
Auch die Korngröße des Zinks und die Durchlaufgeschwindigkeit der Flüssigkeit hatte manchmal beträchtlichen
Einfluß auf die Ausbeuten, weshalb bei jedem Wechsel, der Einfluß auf die Höhe der Säule
und die Korngröße des Zinks haben kann, eine sehr genaue und ziemlich heikle Nachregulierung erforderlich
war.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Hydroxocobalamin besteht ebenfalls aus einer
Reduktion einer sauren wäßrigen Cyanocobalaminlösung mit granuliertem Zink und anschließendem
Durchleiten eines oxydierenden Gases und ist dadurch gekennzeichnet, daß man der wäßrigen, sauren Cyanocobaiaminlösung
5 bis 25% bezogen auf die Lösung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels
zugibt.
Vorzugsweise ist das verwendete, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel in Wasser sehr
gut löslich, setzt die Oberflächenspannung der Cyanocobalaminlösung herab und spielt die Rolle eines Lösungsmittels
sowohl für das Cyanocobalamin als auch für das Hydroxocobalamin, die Cobalamine und die
Abbauprodukte dieser letzteren, z. B. die sogenannten Gelbkörper.
Ein Anteil von 10% dieser Lösungsmittel ist bevorzugt.
Insbesondere wird als Lösungsmittel eines der folgenden gewählt:
Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylalkohol, Äthylalkohol, Butylalkohol, Isopropylalkohol, Isobutylalkohol.
Es ist zweckmäßig, das gleiche Lösungsmittel einzusetzen, welches für die spätere Chromatographie
zur Trennung des gebildeten Hydroxocobalamins von dem nicht-umgesetzten Cyanocobalamin verwendet
wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet die Ausbeuteschwankungen und liefert auch ein reineres
Produkt in höherer Ausbeute. Man kann dieses bemerkenswerte Ergebnis rückblickend dadurch erklären,
daß das Lösungsmittel durch Absenken der Oberflächenspannung der Lösung die Adsorption an
das Zink verhindert. Dadurch erklärt sich die bei einem Verfahrensgang erzielte Ausbeutesteigerung um
etwa 10 bis 20%, was im übrigen die Überführung von Cyanocobalamin in Hydroxocobalamin praktisch
quantitativ macht.
Es zeigt sich weiter, daß die erhaltene Hydroxocobalaminlösung
weniger Abbauprodukte enthält, was die späteren Reinigungsvorgänge sehr erleichtert. Die
manchmal in Hydroxocobalamin, zwar in nur geringen Mengen, auftretenden Abbauprodukte stammen daher,
daß das Cobalamin in reduzierter Form zu lange an dem Zink adsorbiert war. Die spätere Oxydation
kann dann das Kobalt nicht mehr aus dem zweiwertigen in den dreiwertigen Zustand überführen, und man
erhält Abbauprodukte, in welchen die Cyan-Gruppe zwar entfernt, das Kobalt jedoch zweiwertig geblieben
ist.
In bestimmten Fällen können die adsorbierten Stoffe durch den naszierendcn Wasserstoff weitergehend
abgebaut werden und stellen dann die sogenannten Gelbkörper dar, deren chemische Zusammensetzung
sich von derjenigen des Cyanocobalamins ableitet, in denen jedoch außer der Cyangruppe bestimmte
Ketten verschwunden sind. Die genaue Zusammensetzung dieser Gelbkörper ist noch nicht bestimmt,
ihr Spektrum ist jedoch von demjenigen des Cyanocobalamins oder des Hydroxocobalamins voll-
ständig verschieden, was einen wesentlichen Strukturunterschied anzeigt. Die genannten Abbauprodukte,
und insbesondere die Gelbkörper, haben praktisch keinen therapeutischen Wert.
Die Bildung dieser Gelbkörper sowie der anderen Abbauprodukte wird bei dem verbesserten erfindungsgemäßen
Verfahren praktisch ausgeschaltet.
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
a) Auf eine Säule mit einem Durchmesser von 50 mm und einer Höhe von 250 mm granuliertem
Zink mit einer durchschnittlichen Korngröße von etwa 1000 Mikron wird eine zehntelnormale,
15 Gramm/Liter gelöstes Cyanocobalamin enthaltende Salzsäure mit einer Geschwindigkeit
von 1 Liter/Stunde aufgegeben.
Man verfolgt den pH-Wert der austretenden Lösung und reoxydiert dann sofort, indem man nach
der bekannten Methode Luft hindurchleitet. Der pH-Wert am Austritt der Säule beträgt etwa 6,5,
und das Spektrum nach erfolgter Reoxydation zeigt an, daß die Überführung von Cyanocobalamin
in Hydroxocobalamin praktisch quantitativ verläuft.
Nach etwa zwei Stunden steigt der pH-Wert leicht an. Man verringert etwas die Aufgabegeschwindigkeit,
worauf man feststellt, daß der pH-Wert wieder normal wird. Die Lösung wird stärker kastanienbraun.
Nach vier Stunden zeigt eine spektroskopische Untersuchung an, daß die Umwandlung von Cyanocobalamin
in Hydroxocobalamin weniger gut verläuft. Der Betrieb muß dann unterbrochen werden; die Säule muß zur Entfernung von Abbauprodukten,
die sich auf dem Zink niedergeschlagen haben, ausgewaschen werden.
Insgesamt konnte der reguläre Betrieb nicht länger als vier Stunden unter guten Bedingungen durchgeführt werden. Außerdem stellte man fest, daß, wenn das Zink anfing zu verschmutzen, man die zur Erzielung einer vollständigen Hydrierung erforderliche Durchlaufzeit verringern mußte, und von diesem Moment an traten Abbauprodukte auf, welche die Betriebsausbeute verschlechtern.
Insgesamt konnte der reguläre Betrieb nicht länger als vier Stunden unter guten Bedingungen durchgeführt werden. Außerdem stellte man fest, daß, wenn das Zink anfing zu verschmutzen, man die zur Erzielung einer vollständigen Hydrierung erforderliche Durchlaufzeit verringern mußte, und von diesem Moment an traten Abbauprodukte auf, welche die Betriebsausbeute verschlechtern.
b) Nachdem das Zink sorgfältig ausgewaschen worden war, wurde der Betrieb mit einer identischen,
sauren Cyanocobalaminlösung wieder aufgenommen, wobei dieser Lösung jedoch 10% Aceton
zugegeben worden waren.
Mit der gleichen Geschwindigkeit von 1 Liter/ Stunde wurde die Lösung auf die Zinksäule aufgegeben.
Die Ausbeute am Schluß dieses Verfahrensgangs war praktisch quantitativ.
Man fuhr dann fort, auf die Säule Lösung aufzugeben. Nach vier Stunden machte sich keine Änderung bemerkbar, und man konnte die Hydrierung pausenlos ohne Unterbrechung mehr als fünfzehn Stunden fortsetzen, ohne daß eine Änderung eintrat. Das Zink blieb immer sauber, und die Hydrierung verlief stets ohne Zwischenfall. Die Hydrierung wurde dann abgebrochen.
Man fuhr dann fort, auf die Säule Lösung aufzugeben. Nach vier Stunden machte sich keine Änderung bemerkbar, und man konnte die Hydrierung pausenlos ohne Unterbrechung mehr als fünfzehn Stunden fortsetzen, ohne daß eine Änderung eintrat. Das Zink blieb immer sauber, und die Hydrierung verlief stets ohne Zwischenfall. Die Hydrierung wurde dann abgebrochen.
hätte jedoch ohne Schwierigkeit noch weitergeführt werden können.
Vor Abbruch des Betiiebs änderte man die Durchlaufgeschwindigkeit und beschleunigte bis
auf 2 Liter/Stunde (die doppelte Geschwindigkeit), ohne daß eine Schwierigkeit auftrat, und
ohne daß sich die Ergebnisse in bezug auf Qualität und Ausbeute änderten.
15 g Cyanocobalamin werden in 3 Liter einer zehntelnormalen Salzsäure gelöst, welcher man 300 ecm
Aceton zugibt. Diese Lösung läßt man durch eine 600 g granuliertes Zink mit einer Korngröße von etwa
is 1000 Mikron enthaltende Säule durchlaufen. Man regelt
den Durchlauf der sauren Lösung, indem man den pH-Wert der aus der Säule austretenden Flüssigkeit
auf etwa 6,5 hält.
Dann spült man die Säule mit 500 ecm Wasser durch. Die aus der Säule austretende Flüssigkeit wird
laufend in einem Kolben aufgefangen, durch welchen man zur Reoxydation der jeweils austretenden Flüssigkeit
einen ununterbrochenen Luftstrom leitet. Die Oxydation wird noch zehn Minuten nach dem Auff angen
des letzten Waschwassers fortgeführt. Die Lösung ist dar.n rubinrot.
Man bestimmt spektrophotometrisch die in der Lösung enthaltene Hydroxocobalaminmenge und findet
14,5 g dieses Produkts.
Dann neutralisiert man mit einer zehntelnormalen Natriumhydroxydlösung unter Rühren zur Abtrennung
der Zinksalze. Man chromatographiert die Lösung dann an Aluminiumoxyd und läßt in Aceton auskristallisieren.
Das erhaltene Hydroxocobalamin enthält weniger als 3% Cyanocobalamin.
Man verwendet 15 g Vitamin B12, gelöst in 2,5 Liter
Vj-normalerSchwefelsäure. Man fügt 200 ecm Tetrahydrofuran
zu und läßt nach dem Mischen die Flüssigkeit durch die Zinksäule laufen.
Nach erfolgter Reoxydation bestimmt man spektrophotometrisch das gebildete Hydroxocobalamin
und findet 14,2 g.
Man geht von 10 g Cyanocobalamin aus, die man
mit 2 Liter zehntelnormaler Salzsäure verdünnt und fügt 200 ecm Dioxan zu. Diese Lösung läßt man durch
eine Zinksäule laufen und bestimmt nach der Oxydation das gebildete Hydroxocobalamin. Man erhält
y,8 g Hydroxocobalamin.
Man geht von 10 g Cyanocobalamin aus, die man mit 2 Liter zehntelnormaler Salzsäure verdünnt. Man
gibt 400 ecm Äthylalkohol zu. Diese Lösung läßt man nach der gleichen Methode durch eine Zinksäule laufen
und bestimmt nach der Oxydation das erhaltene Hydroxocobalamin. Man findet 9,8 g Hydroxocobalamin.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxocobalamin durch Reduktion einer sauren wäßrigen
Cyanocobalaminlösung mit granuliertem Zink und anschließendes Durchleiten eines oxydierenden
Gases, dadurch gekennzeichnet, daß man der Lösung 5 bis 25%, bezogen auf die Lösung
eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, zugibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der Lösung 10%, bezogen
auf die Lösung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, zugibt. *5
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