DE1668634B2

DE1668634B2 -

Info

Publication number: DE1668634B2
Application number: DE1967R0047577
Authority: DE
Inventors: Silvano Mailand Rossi (Italien)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-12-14
Filing date: 1967-12-14
Publication date: 1979-02-08
Also published as: CH485740A; GB1210810A; DE1668634C3; FR1605171A; DK131904B; DE1668634A1; NL6716930A; GT197226400A; FR7069M; BE707667A; GB1210809A; DE1793837C2; DK131904C; NL139526B; CA943543A; DE1793837B1; DOP1972002000A; SE348199B

Description

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Cyclopropylmethylrest bedeutet.

2. 1 - Phenyl - 5 - methyl - 8 - chlor - 1,2,4,5 - tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Phenvl-N-carbalkoxyacetyl-2-nitro-5-chlor-anilin der allgemeinen Formel II

- COCH₂COOR'

in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft, das erhaltene N-Carbalk oxyacetyl-o-phenylendiamin der allgemeinen For mel III

(III)

N-COCH₂COOR'

in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, in saurem Milieu cyclisiert und das erhaltene 1 -Phenyl S-chlor^-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin der Formel

falls gewünscht, mit einem Mittel zur Einführung eines C₁ -Q-Alkyl-, C₃-C₄-Alkenyl-, Benzyl- oder

to

(I) Gegenstand der Erfindung sind l-Phenyl-8-chlor-

2,4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-be.izodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.

Diese Verbindungen zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie besitzen insbesondere eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Durch die Veröffentlichung von S c h r i η e r, Jour.

Amer. Chem. Soc. 66,1810 (I944) ist das 1,5-Dimethyl-2,4-dioxo -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin bekannt, ohne daß jedoch hierfür pharmakologische Eigenschaften beschrieben wurden. Weiterhin sind durch die Publikation von J. B ü c h i et coll. (HeIv.

Chim. Acta, 39,957 [1956]) in 3-Stellung substituierte Benzo-l,5-diazepine und ein in 3-Stellung unsubstituiertes 1,5-Benzodiazepin bekannt.

Diese Autoren hatten nach einer analgetischen oder hypnotischen Wirkung geforscht, analog derjenigen der Barbiturate, und festgestellt, daß diese (II) Produkte keinerlei sedative Wirkung zeigten. Außerdem legten sie nur geringe oder keine analgetischen Wirkungen an den Tag, wenn sie am Stickstoff substituiert waren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden weh von den vorbekannten durcii die Tatsache, daß sie als Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva und Analgetika sehr starke Wirkungen zeigen. Sie besitzen außerdem antiphlogistische und antipyretische Wir- :- 40 kung.

Wegen dieser Wirkung können die Produkte der Erfindung in der Humantherapie oder Veterinärmedizin zur Behandlung von Emotionspsychosen, Angstzuständen, Bangigkeit, Erregungszuständen oder Krampfzuständen verwendet werden. Ihrer antiphlogistischen Eigenschaften wegen sind sie geeignet zur Bekämpfung von funktionellen Störungen mit organischem Ausdruck, die durch psychische Spannung hervorgerufen oder verstärkt worden sind, von Neuralgien und Algien inflammatorischen Ursprungs oder anderen.

Die Produkte der Erfindung können, im Hinblick auf die Verabreichung an Mensch oder Tier, in pharmazeutischen Anwendungsformen vorliegen. Die Produkte können parenteral, oral, rektal verabreicht werden. Sie liegen vor in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Form von Ampullen oder Fläschchen zur mehrfachen Verwendung, in Form von Tabletten, Dragees oder in Form von überzogenen oder fortschreitend zerfallenden Tabletten, in Form von Oblaten, Kapseln, als Granulat, Sirup, in Form von Tropfen und Suppositoren.

Besonders bevorzugt ist die Verbindung 1-Phenyl-5 - methyl - 8 - chlor -1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin.

Die Vorteile gegenüber bekannten Verbindungen sind dem folgenden Versuchsbericht zu entnehmen.

Versuchsbericht
Es wurden folgende Tests durchgeführt:

Test Nr. 1
Akute Toxizität

Die untersuchten Verbindungen wurden in wäßriger Suspension männlichen Mäusen von ca. 20 g Gewicht verabreicht. Die Tiere wurden eine Woche unter Beobachtung gehalten.

Die Dosis letalis 50% (DL₅₀) wird graphisch ermittelt

Test Nr. 2
Analgetische Aktivität

Brett intraperitoneal verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 5 Minuten.

Test Nr. 5
Verstärkung der Narkose

Die Narkose wird durch Injizieren (L p.) von ίο Secobarbital (Allylmethylbutylmalonylharnstoff) in einer Dosis von 40 mg/kg an männlichen Mäusen von ca. 20 g Gewicht hervorgerufen. Gleichzeitig werden den Tieren intraperitoneal die untersuchten Produkte verabreicht.

Die Ergebnisse werden in % der Erhöhung der Schlafdauer im Vergleich zu Tieren, denen nur Secobarbital verabreicht worden war, ausgedrückt.

20

Es wurde der Test nach Randall-Selitto (»Arch. Int. Pharm.«, 111, 409 [1957]) angewandt.

Man verabreicht männlichen Ratten von ca. 120 g Gewicht im Fußsohlenbereich der linken Hinterpfote 0,1 ecm einer 2,5%igen Suspension von Bierhefe in physiologischem Serum.

3 Stunden nach der Injektion wird ein erster Versuch vorgenommen, um diejenigen Tiere auszuscheiden, deren Empfindlichkeitsschwelle gegenüber Schmerz durch Druck auf die Pfote nicht zwischen 60 und 100 g liegt. Man verabreicht den ausgesuchten Tieren intraperitoneal eine Lösung des zu untersuchenden Produktes, während den Vergleichstieren nur das Lösungsmittel verabreicht wird. 1 Stunde nach der Behandlung wird erneut die Empfindlichkeitsschwelie, ausgedrückt in g, bestimmt.

Test Nr. 3
Antiphlogistische Aktivität (Carrageen in-Test)

Man verabreicht männlichen Ratten von ca. 140 g Gewicht in den Fußsohlenbereich einer Hinterpfote 0,05 ecm einer 1 %igen Carrageenin-Suspension. Sofort anschließend wird das zu untersuchende Produkt intraperitoneal verabreicht. Man mißt das Volumen der Pfote in regelmäßigen Zeitabständen, um die maximale Entzündung (zwischen 4 und 6 Stunden) zu bestimmen. Anschließend wird die Volumenabnahme der Pfote gegenüber Vergleichstieren bestimmt,

Test Nr. 4

Auswirkung auf das Befinden.
Test mit dem durchlöcherten Brett

Der Test ist durch B ο i s s i e r et coil, in »Therapie« 1962, 17, 1225—1232 und »Therapie« 1964, 19, 571—583 beschrieben.

Männliche Mäuse von ca. 20 g Gewicht werden auf ein Brett von 40 χ 40 cm, das durch 16 abstandsgleiche Löcher von 5 cm Durchmesser durchlöchert ist, gesetzt. Ein automatisches Aufzeichnungssystem erlaubt die Bestimmung der Beweglichkeit und der Neugierde der Tiere in der Erforschung der Löcher.

Die untersuchten Verbindungen werden 30 Minuten vor dem Setzen der Mäuse in Zweiergruppen auf das Test Nr. 6
Antikonvulsive Aktivität

Weiblichen Mäusen von ca. 20 g Gewicht wird intraperitoneal das untersuchte Produkt verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Tiere intraperitoneal 125 mg/kg Pentetrazol, gelöst in physiologischem Serum.

Man bestimmt die 50% wirksame Dosis (DE₅₀), d. h. die Dosis, die die durch Pentetrazol hervorgerufenen Zuckungen um 50% verringert. Die erhaltenen Ergebnisse sind den nachfolgenden Tabllen zu entnehmen.

Test Nr.

40	Untersuchte Verbindungen	Toxizität
		in mg/kg.
		DL₃O
		intraperitoneale
		Verabreichung
45
	Beispiel 1	2000
	Beispiel 2 a	450
50	Beispiel 2 b	>2000
	Beispiel 3	1750
	Beispiel 4	>2000
	Beispiel 5	>2000
55	Beispiel 6	1500
	Beispiel 7	1200
	Beispiel 8	>2000
	l-Phenyl-5-(3-methyI)-butyl-8-chlor-	1200
	1,2,4,5-tetrahydro-2,4~dioxo-
60	3 H-l,5-benzodiazepin
	1 - Pheny l-S-isopropyl-S-chlor-	1000
	3 H-1,5-benzodiazepin
65	Aminophenazon	400
	Phenylbutazon	440
	Chlordiazepoxyd	480

Γ-,

5

Test Nr. 2

16

Erhöhung der

/ο

- 45%

68 634

6

Test Nr. 4

1 I

20

Test Nr. 5

pr

Untersuchte Verbindungen

Empfindlichkeitsschwelle

Untersuchte Abnahme der Abnahme der

-DL₅₀=-56% -^r-DL₅₀= -47%

25 Untersuchte 75ir?^DL5i nsi^DLso ^DL₅₀
Verbindungen ^{l:M lw x}

ing

Vergleichstieren

-41%

Verbindungen Beweglichkeit in Vm Neugierde in %

I

I₅ DL₅₀ =

gegenüber gegenüber

Beispiel 2a +52% +134% +168%

ϋ

W-

1 _..

-44%

Vergleichstieren Vergleichstieren

30 Chlordiazepoxyd +30% +105% +155%

Beispiel 1

2^DL₅₀-

j. DL₅₀ =

Beispiel 2a ^DL₅₀= -42% ^DL₅₀= -47%
10 100 100

[J.

^DL₅₀ -

- 48%

^L-DL₅₀= -69% ^-DL₅₀= -77%

K

Beispiel 2a

I

25DL₅₀ =

- 40%

₁₅ Chlor- -TjLdL₅₀= -31% ^DL₅₀= -22%

Test Nr. 6

^DL₅₀-

1

diazepoxyd

35
Untersuchte Verbindungen DE₃₀ mg/kg Thera
peutischer

I: ■
if;

ZXt
]

25 DL₅₀ =

-61%

Index

40^DL5o~

^DL₅₀ =

f/

Aminophenazon

-DL₅₀-H

I

-44%

⁴⁰ Beispiel 2 a 2 150

;"-"

Beispiel 2 b 13,8 >145
Beispiel 3 15 >130

1

-51%

Beispiel 5 5—10 200—400

te

Test Nr. 3

— DL₅₀ =

45 Chlordiazepoxyd 6 80

Das Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung

Untersuchte Verbindungen

— DL« =

- 20%

der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch die

► + 35,9

20 ⁵⁰

50 folgenden Ausführungsformen charakterisiert:

►+45

1

1) Die Cyclisierung wird durch Einwirkung einer

► + 18,3

λτ; DL₅₀ =

- 34%

starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,

Beispiel 1

20

Schwefelsäure oder Perchlorsäure, bewirkt.

►+76

1

55 2) Die Alkylierung der Benzo-l,5-diazepine wird

Beispiel 2a

25 DL₅₀ =

durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder

► + 13,8

Alkylsulfats in inertem Lösungsmittel und in

Beispiel 3

+ 48,5

- 68%

Gegenwart eines organischen Derivats des Na

triums oder Lithiums oder eines Alkalimetall-

Beispiel 4

I

60 hydrids oder -amids bewirkt.

Beispiel 5

te DL₅₀ =

3) Die Benzylierung der Benzo-1,5-diazepine wird

Volumenabnahme

Δ J

in basischem Milieu durch Einwirkung eines

Beispiel 6

der Pfote in ·

Benzylhalogenids ausgeführt.

gegenüber

4) Die Alkenylierung der Benzo-1,5-diazepine wird

Beispiel 7

65 durch Einwirkung eines Alkenylhalogenids in

Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, z. B. ein

Beispiel 8

Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Cäsiumalko-

holat, ausgeführt.

Phenylbutazon

1 - Phenyl-5-(3-methyl)-butyl-

8-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-

2,4-dioxo-3 H-1,5-benzo-

diazepin

1 -Phenyl-S-isopropyl-S-chlor-

1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-

3 H-l,5-benzodbzepin

/NC),

NH

Cl

5) Die Einführung des Cyclopropylmethylrests in das Benzol₍5-diazepin wird mittels eines Cyclopropylmethylhalogenids in Gegenwart eines organischen Derivats des Natriums oder Lithiums oder eines Alkalimetallhydrids oder -amids ausgeführt.

6) Die Substitutionsreaktion am Stickstoff wird bei einer Temperatur zwischen 70 und 150⁰C ausgeführt.

7) Das zur Umwandlung der N-Phenyl-N-carbalkoxyacetyl-2-nitro-5-chloraniline in N-Phenyl-N-carbalkoxyacetyl-o-phenylendiamine verwendete Reduktionsmitte! kann ein Reduktionsmittel sein, das in neutralem, alkalischem oder saurem Milieu wirksam ist.

Genannt sei Zink in Gegenwart von Alkalimetallhydroxyd, Eisen(II(-sulfat in Gegenwart von Ammoniak, Thioharnstoffdioxyd in Gegenwart von Alkali, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam oder Ammoniumsulfid als wirksames Mittel in alkalischem Milieu.

Als wirksames Mittel in neutralem Milieu sei Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd. Rheniumoxyd, Nickel, Raney-Nickel oder Palladium, oder auch ein Alkalimetall-borhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Kupfer, genannt.

Wenn man ein Reduktionsmittel in saurem Milieu verwendet, kann man die Reduktion der Nitrogruppe und die Cyclisierung zu Benzodiazepin in einer einzigen Operation durchführen. Genannt sei insbesondere zu diesem Zweck Zink in chlorwasserstoffsaurem Milieu, Eisen in chlorwasserstoffsaurcm Milieu, Zinn oder Zinndichlorid in chlorwasserstoffsaurem Milieu, Aluminium in Gegenwart von Schwefelsäure oder ebensogut Zink in Gegenwart von Ammoniumchlorid.

Die Ausgangsverbindungen, die N-Phenyl-N-carbalkoxyacetyl-2-nitro-5-chloraniline der allgemeinen Formel II, können durch Kondensation eines Malonsäuremonoesters oder eines funktioneilen Derivats der Säurefunktion der Malonsäure mit 2-Nitro-5-chlor-diphenylamin der Formel

190 cm³ Äthanol, vermischt mit 93 cm³ Chlorwasser stoffsäure, behandelt etwa eine halbe Stunde unte: Rühren mit 12,5 g Zinkpulver bei einer Temperatui von 15 bis 20⁰C. Das Nitroderivat löst sich fort schreitend, und sogleich darauf erfolgt die Absonderung des Diazepins. Man rührt eine weitere halb« Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt mit 500 cnr Wasser und saugt nach 2stündigem Stehen der Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird mit 500 cnr 10%iger Natriumhydroxydlösung behandelt; man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und fäll) den Niederschlag durch Ansäuern des Filtrats mil Chlorwasserstoffsäure aus. Zum Schluß reinigt man durch Umkristallisation aus Essigsäure, Schmelzpunkt = 290 bis 292° C.

Analyse für C₁₅Hi₁N₂O₂Cl:

Berechnet ... C 62,83, H 3,87, N 9,77%;
gefunden ... C 63,08, H 4,12, N 9,95%.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Man löst 253,6 g 2-Nitro-5-chlor-diphenylamin (hergestellt gemäß Laubenheime r, Ber. 9 [1876] 771)

in 1500 cm³ Benzol, fügt 187 g Monoäthylmalonat zu und gibt anschließend bei Raumtemperatur unter Rühren 224 g Phosphorpentachlorid zur Mischung hinzu. Man rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, erwärmt fortschreitend, um innerhalb einer Stunde eine Temperatur von 75°C zu erreichen, und hält 5 Stunden lang am Rückfluß. Durch Zugabe einer Wasser-Eis-Mischung kühlt man ab, wobei man die Innentemperatur auf +30°C hält. Man dekantiert die Bcnzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit einer Natriumcarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter reduziertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus einer Mischung von Xylol/Petroläther (1/1) gereinigt. Man erhält das N-Carbäthoxyacetyl^-nitro-S-chlordiphenylamin, Schmelzpunkt = 88 bis 90⁰C.

Analyse für C₁₇H₁₅N₂O₅Cl = 362,74:
Berechnet ... C 56,28, H 4,17, N 7,72%;
gefunden ... C 56,17, H 4,42, N 7,50%.

in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.

Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II und die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III sind neu.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben.

60

Beispiel 1

1 -PhenyI-8-chlor-l ,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin (mit R = H)

65

Man suspendiert 18 g N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-chlordiphenylamin, wie nachstehend erhalten, in

Beispiel la

1 -Phenyl-8-chlor-l ,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin (mit R = H)

A. Man löst 2 g N-Carbäthoxyacetyl-S-chlor^-nitrodiphenylamin in 60 cm³ Äthanol. Man fügt 0,1 g Palladiumkohle mit 5% Palladium hinzu. Nachdem die Lösung mit Stickstoff gespült wurde, leitet man bei gewöhnlichem Druck Wasserstoff ein. Man setzt das Wasserstoffeinleiten 30 Minuten lang fort bis zur Beendigung der Absorption.

Anschließend entfernt man den Katalysator durch Filtration. Die alkoholische Lösung wird unter inerter Atmosphäre eingeengt. Der trockene Rückstand wird in der Hitze in 10 cm³ Isopropyläther aufgenommen. Beim Abkühlen fällt das N-Carbäthoxyacetyl - 5 - chlor- ο - aminodiphenylamin in kristallisierter Form aus.

B. Man löst das N - Carbäthoxyacetyl - 5 - chloro-aminodiphenylamin in 4n-Chlorwasserstoffsäure unter leichtem Erwärmen während einiger Minuten, läßt einige Stunden bei Raumtempera-

25

Beispiel 3

l-Phenyl-S-fcyclopropylmethylJ-S-chlorl,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin

CH₂

R = CH₂-CH

CH₂

30

Ausgehend von y^A

hydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin, erhalten nach Beispiel 1, erhält man nach Einwirkung eines Cyclopropylmethylhalogenids in Gegenwart eines basischen Mittels das l-Phenyl-5-(cyclopropylmethyl)-8-chlorl,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin; Schmelzpunkt = 215 bis 218° C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Analyse für C₁₉H₁₇N₂ClO₂:

Berechnet ... C 66,96, H 5,03, N 8,22%;
gefunden ... C 66,88, H 5,08, N 7,92%.

Beispiel 4

Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Allylbromid oder -chlorid auf l-Phenyl-8-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H -1,5 - benzodiazepin das 1 - Phenyl - 5 - allyl - 8 - chlor -1,2,4,5 - tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin

(R = CH₂- CH = CH₂)

Schmelzpunkt = 199 bis 201⁰C nach Umkristallisation aus 70%igem Äthanol.

ίο

tür stehen, filtriert und kristallisiert aus 50%igem Äthanol. Fp. = 290 bis 292° C.

Beispiel 2

a) Ausgehend von l-Phenyl-e-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin (erhalten gemäß Beispiel 1) gewinnt man durch Einwirkung eines Methylhalogenids in Gegenwart von Natriumäthylat das 1 -Phenyl -5 -methyl -8 -chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H -1,5 - benzodiazepin, Schmelzpunkt = 166 bis 168° C nach Umkristallisation in 50%igem Äthanol.

b) Ausgehend von l-Phenyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3 H-1,5-benzodiazepin (erhalten gemäß Beispiel 1)gewinnt man durch Einwirkung eines Benzylhalogenids in Gegenwart von Natriumäthylat das l-Phenyl-S-benzyl-e-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H -1,5 - benzodiazepin, Schmelzpunkt = 173 bis 175° C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

Analyse für C₂₂H₁₇ClN₂O₂:

Berechnet ... C 70,12, H 4,55, N 7,44%;
gefunden ... C 69,88, H 4,80, N 7,34%.

Analyse für C₁₈H₁₅ClN₂O₂:

Berechnet ... C 66,15, H 4,63, N 8,57%;
gefunden ... C 66,00, H 4,34, N 8,36%.

Beispiel 5

Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Äthylbromid oder -jodid in Gegenwart von Natriumäthylat auf das l-Phenyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin das 1-Phenyl-5 - äthyl - 8 - chlor -1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H-1,5-benzodiazepin (R = C₂H₅), Schmelzpunkt = 220 bis 222°C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Analyse Tür C₁₇H₁₅ClN₂O₂:

Berechnet ... C 64,86, H 4,80, N 8,90%;
gefunden ... C 65,14, H 4,58, N 8,96%.

Beispiel 6

Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Propylbromid oder -jodid in Gegenwart von Natriumäthylat, ausgehend von l-Phenyl-8-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo- 3 H -1,5 - benzodiazepin, das 1 -Phenyl-5-propyl-8-chlor- 1,2,4,5-tetrahydro-2,4 - dioxo-3H - 1,5 - benzodiazepin (R = C₃H₇), Schmelzpunkt = 192 bis 194° C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Analyse für C₁₈H₁₇ClN₂O₂:

Berechnet ... C 65,75, H 5,21, N 8,52%;
gefunden ... C 65,66, H 5,17, N 8,60%.

Beispiel 7

Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Butylbromid in Gegenwart von Natriumäthylat,

ausgehend von l-Phenyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro-

2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin, das l-Phenyl-5-bu-

^^di

tyle^Ay^
diazepin (R = QH₉), Schmelzpunkt = 159 bis 161°C nach Umkristallisation aus 50%igem Äthanol.

Analyse für
Berechnet
gefunden

C 66,57, H 5,59, N 8,17%;
C 66,29, H 5,44, N 7,98%.

45

50

55

Beispiel 8

Auf gleiche Weise erhält man durch Enwirkung von (2-Methylallyl)-chlorid oder -bromid in Gegenwart von Natriumäthylat, ausgehend von 1-Phenyl-8-chlorl,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin, das 1 - Phenyl - 5 - (2 - methylallyl) - 8 - chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 2,4 - dioxo - 3 H -1,5 - benzodiazepin

R = CH₂-C = CH₂
CH₃

Schmelzpunkt = 149 bis 151⁰C nach Umkristallisation aus 50%igem Äthanol.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 -Phenyl -e-chlor-^-dioxo- 1,2,4,5- tetrahydro -3H- 1,D-benzodiazepine der allgemeinen Formel I

Cyclopropylmethyl-Rests in basischem Milieu umsetzt

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.