DE1620190C - 4- (2-Carbo-alpha-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline, its salts and a process for their preparation - Google Patents

Description

und seine Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.and its salts with therapeutically acceptable inorganic or organic acids.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(2'-Carbalkoxyphenylamino)-8-chlorchinolin in Gegenwart eines alkalischen Umesterungskatalysators mit Glycerinacetonid umsetzt, das erhaltene Acetonid des 4 - (2' - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins sauer hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend das entstandene 4-(2'-Carboa-glyceryloxyphenylamino)-8 -chlorchinolin mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a 4- (2'-carbalkoxyphenylamino) -8-chloroquinoline is used in a manner known per se reacts in the presence of an alkaline transesterification catalyst with glycerol acetonide, the acetonide obtained des 4 - (2 '- Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline hydrolyzed under acidic conditions and then optionally the resulting 4- (2'-carboa-glyceryloxyphenylamino) -8 -chlorquinoline converted into a salt with a therapeutically acceptable inorganic or organic acid.

Die Erfindung betrifft 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin der FormelThe invention relates to 4- (2'-carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline the formula

COO — CH,- CHOH-CH₇OHCOO - CH, - CHOH-CH ₇ OH

[1959], 412) beobachteten Tatsache, daß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus charakteristische, sich wiederholende Streck- und Verdrehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden andauern können; Die Analgetika verhüten oder unterdrücken dieses Syndrom, das deshalb als Verkörperung eines diffusen Bauchschmerzes angesehen werden kann.[1959], 412) observed the fact that the intraperitoneal injection of acetic acid in the mouse causes characteristic, repetitive stretching and twisting movements that last more than 6 hours can last; The analgesics prevent or suppress this syndrome, which is why it is embodied a diffuse abdominal pain can be seen.

Man wendet eine wäßrige Essigsäurelösung (6%q),An aqueous acetic acid solution (6% q) is used,

ίο die mit 10% Gummiarabikum versetzt ist, an. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 ccm/g, das sind 60 mg/kg Essigsäure. Die Analgetika werden auf bukkalem Weg V₂ Stunde vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse ab dem dem Versuch vorausgehenden Tag nüchtern gehalten werden. Bei jeder Dosis und bei den Kontrollversuchen (die jeweils obligatorisch durchgeführt werden) verwendet man eine oder mehrere aus fünf Tieren bestehende Gruppen. Die Streckbewegungen werden bei jeder Maus beobachtet und gezählt, dann innerhalb einer Gruppe von fünf Tieren addiert, wobei der Beobachtungszeitraum 15 Minuten beträgt und gleich nach der Essigsäureinjektion beginnt.ίο which is mixed with 10% gum arabic. The dose that triggers the syndrome under these conditions is 0.01 ccm / g, that is 60 mg / kg acetic acid. The analgesics are administered by the buccal route V ₂ hours before the intraperitoneal injection of acetic acid, the mice being fasted from the day preceding the experiment. One or more groups consisting of five animals are used for each dose and for the control experiments (which are always carried out in a mandatory manner). The stretching movements are observed and counted in each mouse, then added up within a group of five animals, the observation period being 15 minutes and beginning immediately after the acetic acid injection.

Die untersuchten Produkte werden als wäßrige Suspension auf oralem Weg in unterschiedlichen Dosen verabreicht. Die nachstehende Tabelle faßt die erhaltenen Ergebnisse zusammen.The investigated products are given as an aqueous suspension by the oral route in different Doses administered. The table below summarizes the results obtained.

a) 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-a) 4- (2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -

8-chlorchinolin8-chloroquinoline

Verabreichte DosenDoses administered

4040

4545

seine Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.its salts with therapeutically acceptable inorganic or organic acids and a process for their manufacture.

Das erfindungsgemäße 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxy-ⁱ phenylamino)-8-chlorchinolin besitzt eine bemerkenswerte antiinflammatorische und eine intensive und gleichmäßige analgetische Aktivität. Es besitzt darüber hinaus im Vergleich zu bestimmten 7-Chlorchinolinen, wie beispielsweise 7-Chlor-4-(3'-diäthylaminomethyl-4-hydroxyphenylamino)-chinolin und 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-l-methylbutylamino)-chinolin, den Vorteil, weder eine Nierentoxizität noch eine Augentoxizität aufzuweisen.The 4- (2'-carbo-a-glyceryloxy- ⁱ phenylamino) -8-chloroquinoline according to the invention has a remarkable anti-inflammatory and an intense and uniform analgesic activity. In addition, it has in comparison to certain 7-chloroquinolines, such as 7-chloro-4- (3'-diethylaminomethyl-4-hydroxyphenylamino) -quinoline and 7-chloro-4- (4'-diethylamino-l-methylbutylamino) - quinoline, the advantage of showing neither kidney nor eye toxicity.

4 - (2' - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolin wurde hinsichtlich seiner analgetischen Aktivität sowie seiner Toxizität mit dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 173 899 bekannten 4-[2'-(ß-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin verglichen.4 - (2 '- Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chloroquinoline was compared with the 4- [2' - (ß- dimethylaminoethoxycarbonyl) -phenylamino] -7 known from the German Auslegeschrift 1 173 899 with regard to its analgesic activity and its toxicity -chlorquinoline compared.

65 1. Analgetische Aktivität65 1. Analgesic activity

Der angewandte Test beruht auf der von R. Koster und Mitarbeitern (Fed. Proa, 18 10 mg/kgThe test used is based on that of R. Koster and co-workers (Fed. Proa, 18 10 mg / kg

20 mg/kg20 mg / kg

50 mg/kg50 mg / kg

100 mg/kg100 mg / kg

Prozentsatz
der Streckungenpercentage
the stretching

im Vergleich
zu den Kontrolltierenin comparison
to the control animals

80
75
36
3780
75
36
37

Prozentsatz
der Verhütungpercentage
of contraception

20
25
64
6820th
25th
64
68

•b) 4-[2'-(/S-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin • b) 4- [2 '- (/ S-Dimethylaminoethoxycarbonyl) -phenylamino] -7-chloroquinoline

Verabreichte DosenDoses administered Prozentsatz
der Streckungen
im Vergleich
zu den Kpntrolltierenpercentage
the stretching
in comparison
to the control animals Prozentsatz
der Verhütungpercentage
of contraception 5_s0 mg/kg
100 mg/kg
200 mg/kg5 _sec 0 mg / kg
100 mg / kg
200 mg / kg 50
31
1250
31
12th 50
69
8850
69
88

Auf Grund dieser Resultate ist festzustellen, daß die aktive Dosis, die die Anzahl der Streckungen um 50% verringert (DA₅₀), bei der erfindungsgemäßen Verbindung 35 mg/kg beträgt, wogegen die DA₅₀ bei der bekannten Substanz erst bei 50 mg/kg erreicht wird.On the basis of these results it can be stated that the active dose, which reduces the number of stretching by 50% (DA ₅₀ ), is 35 mg / kg for the compound according to the invention, whereas the DA ₅₀ for the known substance is only 50 mg / kg is achieved.

2. Akute Toxizität2. Acute toxicity

Ihre Bestimmung wurde mit Mäusen vom Stamm Rockland, die 18 bis 22 g wogen, durchgeführt. Die Produkte wurden in wäßriger Lösung oder Suspension auf oralem Weg in steigenden Dosen verabreicht.Their determination was carried out on mice from the Rockland strain weighing 18 to 22 g. the Products in aqueous solution or suspension were administered orally in increasing doses.

Die Tiere wurden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Unter diesen Bedingungen liegt die Dosis letalis (DL₅Q) von 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin oberhalb 4 g/kg, wogegen sie bei der bekannten Verbindung 4-[2'-(/9-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin 1,50 g/kg beträgt.The animals were kept under observation for one week. Under these conditions, the lethal dose (DL ₅ Q) of 4- (2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline is above 4 g / kg, whereas it is in the case of the known compound 4- [2 '- (/ 9 -Dimethylaminoethoxycarbonyl) -phenylamino] -7-chloroquinoline is 1.50 g / kg.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Chinolinderivate besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(2'-Carbalkoxyphenylamino)-8-chlorchinolin in Gegenwart eines alkalischen Umesterungskatalysators mit Glycerinacetonid umsetzt, das erhaltene Acetonid des 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins sauer hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend das entstandene 4-(2'-Carboa-glyceryloxyphenylaminoJ-S-chlorchinolin mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.The process for the preparation of the new quinoline derivatives is that one is known per se Way a 4- (2'-carbalkoxyphenylamino) -8-chloroquinoline in the presence of an alkaline transesterification catalyst reacts with glycerol acetonide, the acetonide obtained of 4- (2'-carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline hydrolyzed under acidic conditions and, if necessary, the resulting 4- (2'-carboa-glyceryloxyphenylaminoJ-S-chloroquinoline with a therapeutically acceptable inorganic or organic Acid converted into a salt.

Der alkalische Umesterungskatalysator ist z. B. ein Alkalimetall, wie Natrium, oder das Amid eines Alkalimetalls, wie Natriumamid.The alkaline transesterification catalyst is e.g. B. an alkali metal such as sodium, or the amide one Alkali metal such as sodium amide.

Die Hydrolyse des Acetonids des 4-(2'-Carbo-λ a-glyceryloxyphenylaminoJ-S-chlorchinolins wird vorteilhaft mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, ausgeführt.The hydrolysis of the acetonide of 4- (2'-carbo-λ a-glyceryloxyphenylaminoJ-S-chloroquinoline becomes advantageous with the aid of a strong mineral acid such as hydrochloric acid.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.The following example illustrates the invention.

Beispielexample

Stufe ALevel a

Acetonid des 4-(2'-Carbo-cc-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins Acetonide of 4- (2'-Carbo-cc-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline

43 ecm Glycerinacetonid werden zu 30 ecm wasserfreiem Toluol zugefügt, das Gemisch in einer Stick-Stoffatmosphäre bei einer Temperatur von 120 bis 125° C erhitzt und das Azeotrop Wasser-Toluol abdestilliert; schließlich wird dann das Toluol im Vakuum abgezogen.43 ecm of glycerol acetonide become 30 ecm anhydrous Toluene added, the mixture in a stick substance atmosphere at a temperature of 120 to Heated to 125 ° C. and the water-toluene azeotrope is distilled off; finally the toluene is then in vacuo deducted.

Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 70⁰C werden 130 mg Natriumamid eingeführt, und das Gemisch wird IV2 Stunden auf etwa 90⁰C erhitzt.After cooling to a temperature of 70 ⁰ C 130 mg sodium amide are introduced, and the mixture is heated IV2 hours to about 90 ⁰ C.

Sodann wird die Temperatur auf 60° C verringert, dann werden 10,4 g4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin eingeführt, und es wird 5 Stunden auf etwa 80° C im Vakuum erhitzt.The temperature is then reduced to 60 ° C., then 10.4 g of 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -8-chloroquinoline are obtained introduced, and it is heated to about 80 ° C in a vacuum for 5 hours.

Es wird abgekühlt, die Lösung wird in eine Mischung von Wasser und Methylenchlorid (10:1) gegossen, gerührt und dekantiert.It is cooled, the solution is poured into a mixture of water and methylene chloride (10: 1), stirred and decanted.

Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne destilliert.The aqueous phase is extracted with methylene chloride, the extracts are washed with water, dried and distilled to dryness.

Der Rückstand wird in Petroläther verrieben, filtriert, abgesaugt und getrocknet; es werden so 12,5 g des Acetonids des 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylämino)-8-chlorchinolins erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 115° C schmilzt.The residue is triturated in petroleum ether, filtered, filtered off with suction and dried; it will be 12.5 g of the acetonide of 4- (2'-carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline obtained, which melts at 115 ° C after recrystallization from ethanol.

Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich, es ist in Aceton, Benzol, Chloroform und in der Hitze in Äthanol und Isopropyläther löslich.The product is insoluble in water and ether, it is soluble in acetone, benzene, chloroform and in the heat in ethanol and isopropyl ether.

Analyse: Ca₂H₂₁O₄N₂Cl = 412,86.Analysis: Ca ₂ H ₂₁ O ₄ N ₂ Cl = 412.86.

Berechnet.. C 63,99, H 5,13, N 6,78, Cl 8,59%; gefunden .., C 64,1, H 5,1, N 7,1, Cl 8,6 %.Calculated. C 63.99, H 5.13, N 6.78, Cl 8.59%; found .., C 64.1, H 5.1, N 7.1, Cl 8.6%.

: Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.: As far as is known, this compound is not described in the literature.

Stufe BLevel B.

4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-
- 8-chlorchinolin4- (2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -
- 8-chloroquinoline

Das in Stufe A erhaltene Acetonid des 4-(2'-Carbo- a - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolins (13 g) wird in 30 ecm heißem Wasser aufgenommen^ dann werden 6 ecm einer konzentrierten wäßrigen Salzsäurelösung zugegeben und 15 Minuten auf 95° C erhitzt.The acetonide of 4- (2'-carbo- a - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chloroquinoline (13 g) obtained in stage A is taken up in 30 ecm hot water ^ then 6 ecm of a concentrated aqueous hydrochloric acid solution are added and 15 minutes at 95 ° C heated.

Es wird gekühlt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; man erhält so das kristallisierte Chlorhydrat des 4-(2'-Carbo-7a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins. It is cooled, suction filtered and washed with water; the crystallized chlorohydrate is obtained in this way des 4- (2'-Carbo-7a-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt' in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.

Um die freie Base zu erhalten, wird das Chlorhydrat in Dimethylformamid, das auf 6O⁰C erhitzt ist, gelöst, nach dem Filtrieren werden Wasser und einige Kubikzentimeter Triäthylamin zugegeben, und es wird 1 Stunde gekühlt.To obtain the free base, the hydrochloride in dimethylformamide, which is heated to 6O ⁰ C is dissolved, after filtration, water and a few cubic centimeters of triethylamine are added and it is cooled 1 hour.

Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält so 13 g 4-(2'-Carbo-α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolin, das aus Tetrahydrofuran umkristallisiert wird; F. 184 bis 185°C.It is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo; 13 g of 4- (2'-carbo-α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chloroquinoline, which is recrystallized from tetrahydrofuran; F. 184 to 185 ° C.

Das Produkt fällt in Form von Nadeln an, die in Wasser, Äther, Benzol unlöslich sind; es ist in Aceton und Äthanol sehr schwach löslich.The product is obtained in the form of needles which are insoluble in water, ether and benzene; it's in acetone and ethanol very slightly soluble.

Analyse: Ci₉H₁₇ClN₂O₄ = 372,8.Analysis: Ci ₉ H ₁₇ ClN ₂ O ₄ = 372.8.

Berechnet.. C 61,21, H 4,59, Cl 9,51, N 7,52%; gefunden ... C 61,1, H 4,7, Cl 9,2, N 7,8 %.Calculated. C 61.21, H 4.59, Cl 9.51, N 7.52%; Found ... C 61.1, H 4.7, Cl 9.2, N 7.8%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.

Chlorhydrat des 4-(2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolins 4- (2'-Carbo-a-glyceryloxyphenylamino) -8-chloroquinoline hydrochloride

Unter Rückfluß wird eine Suspension von 5 g 4 - (2' - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chlorchinolin in 50 ecm Methanol erhitzt, und es werden 8 ecm Methanol zugefügt, die 6,65% Chlorwasserstoffsäure enthalten. Durch Abkühlen kristallisiert das Chlorhydrat. Es wird durch Absaugen und Trocknen im Vakuum isoliert; F. 208 bis 209⁰C.A suspension of 5 g of 4 - (2 '- carbo - α - glyceryloxyphenylamino) - 8 - chloroquinoline in 50 ecm of methanol is heated under reflux, and 8 ecm of methanol containing 6.65% hydrochloric acid is added. The chlorine hydrate crystallizes on cooling. It is isolated by suction and drying in vacuo; F. 208 to 209 ⁰ C.

Das als Ausgängsstoff benötigte 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolin wird auf folgende Art hergestellt: 15 g 4,8-Dichlorchinolin, hergestellt nach D. S. T a r b e 11, Journ. Am. Chem. Soc, 68, 1277 (1946), werden in 75 ecm 2n-Salzsäure eingeführt. 11,5 g Anthranilsäuremethyiester werden zugegeben, und es wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.The 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -8-chloroquinoline required as a starting material is produced in the following way: 15 g of 4,8-dichloroquinoline, produced after D. S. Tarbe 11, Journ. At the. Chem. Soc, 68, 1277 (1946), are introduced into 75 ecm of 2N hydrochloric acid. 11.5 g of anthranilic acid methyl ester are added and the mixture is refluxed for 3 hours with stirring heated.

Sodann wird 1 Stunde auf Eisbadtemperatur gekühlt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; man erhält so das Chlorhydrat des 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-8-chlorchinolins. It is then cooled to ice bath temperature for 1 hour, filtered off with suction and washed with water; man thus receives the chlorohydrate of 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -8-chloroquinoline.

Um die freie Base zu erhalten, wird das Chlorhydrat in 200 ecm Äthanol gelöst, es werden 50 ecm konzentrierter Ammoniak bis zur deutlich alkalischen Reaktion zugefügt, und es wird auf Eisbadtemperatur gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 13 g 4-(2'-CarbomethoxyphenylaminoJ-S-chlorchinolin erhalten; F. 183 bis 184°C.In order to obtain the free base, the hydrochloride is dissolved in 200 ecm of ethanol, there are 50 ecm concentrated ammonia is added until the reaction is clearly alkaline, and it is brought to ice bath temperature chilled. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with ether and dried. After Recrystallization from ethanol gives 13 g of 4- (2'-carbomethoxyphenylaminoJ-S-chloroquinoline receive; M.p. 183 to 184 ° C.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 4 - (T - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino)-. 8-chlorchinolin der Formel1. 4 - (T - Carbo - α - glyceryloxyphenylamino) -. 8-chloroquinoline of the formula NHNH COO-CH₇-CHOH-CH₉OhCOO-CH ₇ -CHOH-CH ₉ Oh ClCl