DE1620016A1 - 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1620016A1 DE1620016A1 DE1966M0070083 DEM0070083A DE1620016A1 DE 1620016 A1 DE1620016 A1 DE 1620016A1 DE 1966M0070083 DE1966M0070083 DE 1966M0070083 DE M0070083 A DEM0070083 A DE M0070083A DE 1620016 A1 DE1620016 A1 DE 1620016A1
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Description
E. Merck -'-: 21. Mal 1969
Aktiengesellschaft
D a r m s t a dt P 16 20 016.1
• (früher; M 70 083 IVd/ 12p)
3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß 3-(Piperazinoalkyl>-pyrazole der Formel. I
worin . '
E H oder Alkyl mit 1 - 4 G-Atomen,
Ar gegebenerifalls ein- oder mehr*
jT~~\ fach durch Alkyl und/oder Alko-
,- xy mit jeweils 1-4 C-Atomen,
Trifluormethyl und/oder Halogen
substituiertes Phenyl und - . - η Λ Ibis 4 - -: ' V ν
'- - - bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze wertvolle
pharmakologische Eigerischafiai besitzen. Bei guter Verträglichkeit
zeigen die Substanzen bemerkenswerte zentraldepressive Wirkun- (
gen. Z.B. treten narkoseverlängernde, narkosepotenzierende,
tranquillierende und/oder neuroleptische Wirkungen auf* Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende Noradrenalin-
bzw. Adrenalin-potenzierende oder stimulierende f z.B.
thymoanaleptische und Tetrabenäzin-antagonistisch^-.--Eigenschaften
beobachtet.
Als besonders wirksam hat sich das 5-Methyl-3-/i-(Fr-m-ehiorphenylpiperazino)-äthyl7-pyi>azol
erwiesen.
Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und
auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet
werden. S
Neue Unte?iaQen (Art. 7 § V Abs. 2 Mr. f SäU 3 dee ÄiKteruniWiei.\i.4fe.3S8aj
9887/tSS1
Gegenstand der Erfindung sind 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole der
Formel I, ihre Säureadditionsalze und quartären Ammoniumsalze
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der Formel II
J1H2n-X worin
X eine gegebenenfalls reaktions-H II % fähig veresterte OH-Gruppe
bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
HN Y-Ar
-N—f III
oder
b) daß man eine Verbindung der Formel IV
I2n-NH2
mit einer Verbindung der Formel V
X-GHj-CH2- worin die beiden Gruppen X auch
.NrAr zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten
X-CH2-CH2 y können,
oder -
c) daß man eine Verbindung der Formel VI
.CH2CII2X
:2n"N worin die beiden Gruppen X auch
it IL CH9CH7X zusammen ein Sauerstoffatom be
R H deutschen können,
H VI
mit einer Verbindung der Formel VII 9119887/1
-BAD ORIGINAL H9N-Ar
:■:..*■■ VJl - S -
:■:..*■■ VJl - S -
oder
d) daß tun eine Verb in flung- <leY Formel.
<,H, "NHCH-CH-NHAr
VIII .
' mit einer Verbindung der Formel IX
X-CH2CH2-X
IX oder
e} daß man eine Verbindung der Formel X
RCOCH7 COC Fi, -N H-Ar
2 η Zn \ j
mit Hydrazin umsetzt, oder
f) daß man eine Verbindung der Formel I, die zusätzlich eine
oder msliröic durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder
C-C-Mehrfachbindungen enthält, mit Wasserstoff abgebenden
Mitteln behandelt
und daß man gegebenenfalls' eine Verbindung der Formel I durch
Behandeln mit Skure bzw. mit einem Alkylierungsmittel in ein
physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bzw. qtiartäres
Ammoniumsais umwandelt oder daß man eine Base der Formel I
aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
In den Formeln II bis X haben R, Ar, η und X die angegebene Bedeutung.
- ■ ■'..■' : - - - 4-909987/166'.
BAD
Als Alkyl gruppen in don Res-con R und Ar kommen in Frage:
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ferner
sek.-Butyl und tert·-Butyl·
Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, ο-, a» oder p-Tolyl»
2,4-Dimethy!phenyl, o-, »- oder p-Xthylphenyl, p-Ieopropylpheayl,
2-Methyl-S-isopropylphenyl, o-, Si^ oder p«*lethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5 »Triaethoxyphenyl, 2-Methoxy-5«»·thy!phenyl,
o-, sa- oder ρ-Äthoxyphenyl, ο-, a- oder ρ-Trifluoreethylphenyl,
ο-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, n- oder p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-,
2,S-, 2j6-s 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
o-, m~ oder ρ-Bromphenyl, 2,4-Dibroaphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl.
Die Gruppe "CnH2-- bedeutet vorzugsweise "(CHg)n* wie "CHj-,
-CH2CH2-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2-. Ferner kann sie
bedeuten: -CH(CH3)", -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)-,
-CH(CH3)GH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-,,-CH(C2H5)CH2-,
-CH2CH(C2H5)-, -CHXn-C3H7)- oder -CH(ISO-C3H7)-.
Bei der Definition von X sind unter reaktionsfähig veresterten
OH-Gruppen solche zu verstehen, die bei der Unsetzung mit eines
Amin durch eine Aminogruppe versetzt werden können, vorzugsweise
die folgenden: Acyloxy wie Acetoxy, Methansulfonyloxy, ρ-Toluolsulfonyloxy; ferner insbesondere auch Cl, Br oder J. Es ist auch
möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln If, V, VI oder IX entsprechen, die
jedah anstelle einer oder zweier CH-X-Reste Aldehyd-, Ester- oder
sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu CH2OH-Gruppän reduziert werden.
Unter "durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen" werden in erster
Linie Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Broaatoae, ferner Keto-, Hydroxy- and Benzy!gruppen verstanden.
Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung
von 3-(Halogenalkyl)-pyrazolen oder deren Analogen der Forael II
nit I-substituierten Piperazine» der Formel III erhältlich.
- 5 -909887/1661
-5 ■■-■ ./ 1620018
Als Aus gangs verb indungen der Formel II koauaen vor all®® folgende
Pyrazole in Frage: 3-Chlonaethyl-, 3~Bro&methyl-, S-Jedsaethyl-,
3-Hydroxym<3fr,hYl<~, 3-(1 -Chloräthyl}-, 3-(1-Bromäthyl) -, -3-JCi-Jodäthyl}-,
3-(1-Hydroxyäthyl)-, 3-(2-Chloräthyl)-, 3-(2-Bromäthyl)-,
3-(2-Jodäthyl)-, 3~{2-Hydroxyäthyl)~t S-CS-Chlorpropyl)-,
S-CS-Broiapropyl)-, 3-(3-Joäpropyl)~, 3-(3-HydroxypropyX)-,
$-(4-ChlorbutyX)-, 3-(4-Brombutyl)-, 3-(4-Jodbutyl)-, I-(4-Hydroxybutyl)-,
ferner die 5-MetUyl-, 5-Xthyl-j 5-n-Propyl-, S-Isopropyl-
und S-n-Butylderivate der genannten Verbindungen sowie die Ester,
insbesondere die Methan- und ρ *-Toluolsulfonate, der angeführten
Hydroxyverbindungen.
Als Verbindungen der Formel III sind folgende Piperazine bevorzugt:
N-Phenyl-, NHi-ToIyX-, H-m-ToiyX-, N-p-Tolyl·<■, N-p-Jlthylphenyl-,
H-c-Methoxypheiiyl-, N-m-Methoxyphenyl-, N-p-Methoxyphen^l-»
N-o-Trifluormethylphenyl-„ N-m-Trifluormethy!phenyl-, N-p-Tri£luor-
ra©thylpheny1-. N-o-Fluorphenyl-, N-m-FluorphenyX-, N-p-Fluorphenyl-,
N-o-Chlcrphenyi-, N"B~Chlorphenyl-, N-p-ChlorphenyX·*,. .N-o-Brpmphenyl-,
N-m-Bromphenyl- s N-p-Broiiphenyl-s, N-o»JodphenyX-,
N-m-Jodphenyl- und N-p-Jodphenyl-piperaiin.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind eatveder-'bokannt oder
sie können leicht analog bslsaimtön Verbindungen h©Tgest@lit werden.
Beispielsweise kann man Py?®sol-S-csrbonsäur®©i5tes>
iianalytisch oder
mit Lithiumaluminiumhydridi zu, 3-Hydx©3£yäaethylpyraz©leii reduzieren.
2-Hydroxy-4-pyrone können Bit Byamzln zu PyratoI-S-WAiffiut··
hydraziden umgesetzt werden, «us d©a@B durch Al&oliiolyse die entsprechenden
Ester und durch &©?©& Reduktion S-CZ-erhältlich
sind. S-CS-Hydrexypropyl)- bzw, S-C*-
pyrazole sind zugänglich durch Kondensation von Carboxylverbindungen
R-CO-CH3 alt Y-Buty^oXftcto& bsw» i-Valerölaetoa zu 2-i^d'my·1
2-acy!methyltetrahydrofuranes bsw. -pyranen uad maehfoXgeade
Reaktion mit Hydrasiaι
mm.
f——!—* 1 NaNH« ■ i '—"
RCOCH3 ♦ 0«C-O-CCH2)ni «_—4^-RCOCH2-C(QH)Ό^
"2- ^>
II (X * OHj
909887/I661
Die entsprechenden Halogenverbindungen (IX, X = Cl, Br oder J)
werden aus den Alkoholen mit z. B. Thionylchlorid, Brom- oder Jodwasserstoffsäure erhalten, die entsprechenden Acylate und
Sulfonsäureester durch übliche Veresterung, z, B. mit Sfiuraanhydriden
oder -halogeniden wie Acetanhydrid, Methan- oder
ρ-Toluolsulfony!chlorid. Die Piperasine III sind durch Umsetzung
von Aminen der Formel VII mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2~chloräthyl)-amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden,
vorzugsweise Bromiden, der Formel ArX erhältlich.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt
sind (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Band XI/1, Georg-Thissne-Verlag, Stuttgart, 1957, vor allem Seiten
24 - 78 und 205 - 224). Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch
Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im
geschlossenen Rohr oder Ie Autoklaven, oder auch in Gegenwart
eines indifferenten Lösungsmittels .wie Benzol, Huol, Xylol,
Ketonen wie Aceton oder Butanon, Alkoholen wie Methanol, Äthanol,
Tetrahydrofuran oder Birnen, gegebenenfalls auch in Seslseaeit
dieser Lösungsmittel untereinander @d®r mit Wasser. Günstig ist
dexfZus&tz eines säurebindendeR Mittels,, beispielsweise eines
HydsroxidSg C&rben&ts» Bic&rbonats oder eines anderen Salzes einer
schwachen Stur® der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des
Natriums, Kaliums ©dar Calciums, einer orgasiiselisa Bas# wie
Triäthylamin, Dinathylanilin, Pyridin ©d@;r Chinolin ©der eines
Überschusses des Piperasin&erivatas der Fornel ΙΙΪ. Si® Reaktionszeit
liegt je nach den &ng@wondeten Bedingungen zwiscl&@m einigsn
Minuten und 14 Tagen, die Reactionstemperatur %\§iMch®m. ü und 100°,
gewöhnlich bei 100 - 1500C. Arbeitet nan ohne Lösungsmittel bei-etwa
1200C, so ist die Umsetstmg etwa innerkalb 1/2 « 1 Sinn
Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ®in 12 ~ "i
Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zn erzielen.
In einer Variante der vorstehenden Methode kann »an einem
der Formel XI
5Γ"^η~1 2n~2 ßAD ORfQSiNAL
H XI
909887/1661 - Ϊ - ■
ιß2001 a
nit Piperazinen der For»©! III unter den Bedingungen einer kata»
Iytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingung©»entsprechen
den Gepflogenheiten bei reduktiven Alkylierungen (vgl.Organic
Reactions, Volume IV, John Wiley & Sons, Inc.,New York (1948),
Seit« 174-255). Die Aldehyde XI sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X ® OH) zugänglich.
Die Verbindungen der FormelI sind ferner erbältlieii du;s"ch üasetiung eines S-CAainoalkylj-pyrazols der Fot*el IV wit einer
Stickstoff^Löst-Verbindung der Formel V.
Die 3-(Aminoalkyl)-pyrazole sind aus d®n Obigen3-(Hatogenalkyl)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung sit Ammoniak oder Phthalimid-Kalium zugänglich; vornehmlich können die folgenden verwendet werden:!
3-AminoiBetiiyl-pyrazol, 3- (2^AmInOathyl)-'pyrazoi, 3-(3-A»inopropyl) -pyrazole 3-(4-Aminobutyl)-pyrazol »owie die S^Methyl-, S-Xthyl-#
5-n-Propyl-j, S-Isopropyl- und 5^n-Buty!derivate dieser Verbindungen.
Als Ausgangsverbindungender Formel^V seienyut ellern genannt:
Bis-Ca-chloräthyl)-anilin, 3Is-(2-bromäthyl)-anilin und N-Phenyl-
»orpholin sowie daren im aromatischen Kern analog zu den oben
genannten Piperazinen der Formel III substituierte Derivat®.
Umgekehrt kann man zur Herstellung der Vorbildungen. &9S Forael I
auch Stickstoff-Lost-Vexbindungen der Formel ?I (lieirgestellt
etwa durch Umsetzung der^ 3-Hp.logenalkyl) -pyrazoleκ der Fonsel II
(X * Cl, Br, J) mit Diäthaaoläain oder der Amine IV mit Äthylenchlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Umwandlung der
Hydroxygruppen in Halogenated©, beispielsweise mit Thionylchlorid)
mit Aminen der Forrael VII unter ähnlichen Bedingungen zur Umsetzung
bringen. Als Verbindungen der Formel VI kommen ζ. B, in Frage:
3-$is-C2-chlorÄthyl) -aminomethyl^-pyrazöl r 3-i5-(Bis- (2-chlörtthyl)-amino)-äthyiZ-pyrazol, 3-/]S-(Bis-{2«c&lo^ft.thyl)--^inol·«pvop]rί7*■..
pyrazol und 3-^3-(Bis-(2-chlorfithyl) -amino) -butyl^-pyrasol sowi·
deren S-Metayl-, 5-Xthyl-, S-n-Propyl-, S-Isopropyl- und S-n-Butylderivate, die entsprechenden Bis-(2-bromäthyl)-verbindungen und
3-(Morpholinoalkyl)-pyrazole (leicht erhältlich *u« den 3-(Htlogenalkyl)-pyrazolen und Morpholin) als Verbindungen der Forael VII
: ./,; 909867^166 1 BAÖOR10INAL c
Anilin und dessen is aromatischen Kern durch Methyl, Äthyl, Methoxy,
Trifluoraethyl, Fluor, Chlor, B^om und/oder Jod substituierte
Derivate.
Ferner kennen die Verbindungen der Fornel I erhalten werden, indes
«an mit Hilfe der Bischof fschen Piperazin-Synthese (Berichte der
deutschen chemischen Gesellschaft, Band 22, Seite 1778 (1889); Band 23, Seite 1977 (1890); Band 25, Seite 2942 (1892)) am N'-Atoa
substituierte 3-(2-Aminoäthyiaaiaoalkyl)-pyrazole der Forael VIII
mit Äthylendihalogeniden der Formel IX, vorzugsweise Xthylenehlorid
oder Xthylenbromid oder analogen Verbindungen, alt Vorteil in Gegenwart säurebindender Agentien umsetzt. Die Verbindungen VIII Sind
erhältlich, indem man einen Aldehyd der Formel XI mit einen substituierten Xthylendiaminderivat der Formel Ar-NHCH2CH2NH2 zur
Schiffsehen Base umsetzt und diese katalytisch hydriert. Als Verbindungen der Formel VIII seien beispielsweise genannt:
S- (2-Anilinoäthylaminomethyl)-pyrazol, 3-£2-(2-Anilinoäthylamino)-fithyl^-pyrazol, 3-ß- (2-Anilinoäthylamino)-propyXj-py*··0!»
3-&-(2-Anilinofithylamino)-butyi,7-pyrazoi und deren im ar oma t ir
sehen Kern wie oben substituierte Derivate, sowie die S-Methyl-,
5-Xthyl-, 5-n-Propyl-, 5-Isopropyl- und 5-n-Butylabköaalinge, dieser
Verbindungen.
Die Umsetzungen der Verbindungen IV ait V bzw. VI alt VII bzw.
VIII mit IX erfolgen in der Regel unter den oben beschriebenen
Bedingungen für die Umsetzung der Verbindungen II ait IXI
(vgl. Houben-Weyl, I.e.; Collection of Czechoslovak Chemical
Communications, Band 7, Salti 93 (1935); Journal of the Chemical
Society, 1949, Seite 2824 - 2834). Bei der Bischoff'sehen Synthese
wendet man im allgemeinen etwas kräftigere Bedingungen an; zum Bei- $iel erhitzt aan, gegebenenfalls in Gegenwart eine» hOhersiedenden
inerten Lösungsmittels und einer starken Base wie Natriumhydroxid oder -carbonat, unter Rühren 6-8 Stunden auf Temperaturen zwischen
120 und 1600C. »
Geht aan von einea N-substituierten Morpholin aus, so.ist es vorteilhaft, dessen Hydrochloric! zusammen mit dem des 3-(Aminoalkyl)-pyrazole
unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers einige
909887/1661 -9 -
Bs ist ferner möglich, eine 1,3-Dicarbonylverbindung der Formel X
■it Hydrazin umzusetzen« Das Verfahren wird nach den bekannten
Methoden zur Bildung von Pyrazolen aus S-Carbonyl'.-Verbindungen
und Hydraχinen (vgl. z. B. R.C. Blderfield, Heterocyclic Compounds,
Volume S1 John Wiley »Sons, Inc., 1957, Seite 48 - SS) durchgeführt. In der Regel stellt man das Hydrazin in situ her, indem
aan eine wäßrige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder
Hydrochloride mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt. Zu dieser Lösung tropft aan die Verbindung X,
gegebenenfalls in eines inerten organischen Lösungsmittelwie
Methanol, Xthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst und/oder
unter Kühlung, und bringt die Reaktion durch Stehenlassen, Rühren und/oder Erwärmen ztua Abschluß. Die Umsetzung findet in der Regel
bei Temperaturen zwischen O0C und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels statt und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden
beendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel X können z....B-. durch Umsetzung
von endständig halogenierten 1,5-Dicarbonylverbindungen wie 1-Bro»-
oder 1-Chlorpentan-dion-(2,4) mit Arylpiperazisieü/der Formel III
erhalten werden. Als Ausgangsverbindungen der Formel X kommen vor
allem in Frage:
i»(N«<-Phenylpiperazino)-p@ntiiJidion-(2,4), -hexandion-(2,4),
-heptandion-(Z,4)f -octandiön«>C2,4)» -hexandion-(3t5), »heptandion-(3,5), -octandion*(3>5)ß -nonandion»(3,5), -hepiandion°(4s6),
-octandion- (4,6), -octEiidion·* (5,7) und deren im aromatischen Kern
wie ooen substituiert« Derivate.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten,
indem man von einem Vorprodukt mit d@m gleichen Grundgerüst ausgeht, das aber zusfLtzlica noch eine oder mehrere durch Wasserstoff
ersetzbare Crupper; und/oder («C-Ooppelbindungen und/oder CiC-Dreifachbindungen enthält und dieses mit Wasserstoff abgebenden Mitteln
behandelt.
Beispielsweise kann man Chlor- oder BiOSi&tome am arosatiscfaeA
am Pyraxolkcm oder an der Alkylenkett® durch katalftiscli· HfydxIerung oder Behandeln mit chemischen Reduktionsieitt«i!| iMfch ttasters ίο ff ersetzen. So ist es sOglich, S-Hs3,og®npyrs2Ole au^h Behandeln
mit Zink und Salzsäure oder mit Phosphor und Jodwasserstoff in die
halogenfreien Pyrazolderivate überzuführen. Beispielsweise kann
nan auf diesem Wege S-BroK-3-(N'-phenylpiperazinoaöthyl)-pyra2ol
(zugänglich durch Umsetzung von >*· (N'-Pheny !piperazine)-acetessigsäureäthy!ester mit Hydrazin und Reaktion des erhaltenen 3-(N1-Phenylpiperazinoaethyl)-pyrazolone-(5) mit Phosphoroacybromid) zu»
3-(Nl-Phenylpiperazino-methyl)-pyrazol reduzieren.
Ferner ist es z. B. mugllch, 1-Benzyl-3-foray!pyrazole ait Malonsäure in Pyridin/Piperidin zu Pyrazolyl-(3)-acrylsäuren umzusetzen,
die gegebenenfalls zu S-(Pyrazoly1-5)-propionsäuren hydriert werden
können; die Säurechlorid© dieser Säuren können ait I-substituierten
Piperazinen der Formel III in die entsprechenden Säureamide übergeführt und diese flach Abspaltung der Benzylgrappe, siehe unten)
beispielsweise mit LiAlH4 in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei im Falle des Acrylsäurederivates eine zusätzliche katalytisch© Hydrierung erfolgen muß.
Bei der Herstellung von Substanzen der Formel I verwendet man
manchmal mit Vorteil Zwischenprodukte, die in der 1-Stellung des
Pyrazolringes durch Reduktion entfernbare Schutzgruppen besitzen (vgl. oben). Ferner erhält man z. B. durch Umsetzung von 1-Benzyl-5-(3-aminopropyl)-pyrazol mit N,N-Bis-(2-chlorätayl)-anilin das
1-Benzyl-3~£3-(N'-phenyl-piperazino)-propylj-pyrazol, das mit
katalytisch erregtem Wasserstoff das 3-£$-(N1-Phenyl-piperazine)-propylZ-pyrazol liefert. Eine Abspaltung der Bensylgruppe kann auch
erfolgen, indem man die Benzyl verbindung in flüssigem Ammoniak löst
oder suspendiert und Natrium in geringem Oberschuß hinzufügt.
Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolyse** sind als
Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Üxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern, beispielsweise .Palladium auf Kohl®,
Calciumcarbonst od@r Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatorenä beispielsweise Platinoxid oder als feinteilige I- ^«!!katalysatoren
vorliegen.. Niskel» and !©baitkatalysatoren w®ri#a imcdmMtg «Is
Raa«y-Ifitall«s Nickel auelt auf Kieselgur oder 3f«seteiE sis Träger
'eiiig®9@£zt. Sät üjifierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck
oder a^ch bet'-erhöhter-Temperatur und/oder erhBhtem Druck durchge-
909887/1«S1
_ BAD OR3GSMÄL - f 1 «
- It -
führt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei ©ruckenzwischen
1 und TOO at und bei Temperature»zwischen "|G und -JiSO0C;
zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Wasser, Methanol, Xthanol9 Isopropanol, tert.Butanol, Äthylacetat, Dioxans Essigsäure o4er Tetrahydrofuran durchgeführt.
Zur Hydrierung können die £sä.m& Basen oder- die entsprechenden
Salze, beispielsweise die Hyalxscfeloride, eingesetzt werden.
Die Bedingungen der Hydrierung bissen so gewählt werden, daß
die übrigen im Molekül voriiamdtanen reduzierbaren Gruppen bzw.
Systeme, beispielsweise der P^azolring, sowie gegebenenfalls vorhandene
aromatische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Bei der Hydrierung von OC-Doppe Ib Indungen
und bei der Hydrogenolyse ¥©m lenzylgruppen arbeitet aas daher
vorzugsweise bei Normaldruck derart,-daßnan die Hydrierung nach
Aufnahme der berechneten Meag© Wasserstoff abbricht»
Reduktionen mit chemischen Mitteln wie den oben erwähnten erfolgen
nach den üblichen bekannten sm& in der Literatur beschriebenen
Methoden.
So kann jean, mit Lithiuinaluaialifflhydrid in Äther, Tetrahydrofuran
oder Di-n-batylätherj vorzugsweise in der Siedehitze, arbeiten.
Dabei ist es manchmal von ¥ort®il, schwer lösliche Ausgangsstoffe
nach der Soxhlet-Methode kostinnierlich mit des siedenden Lötungsmittel
zu extrahieren. GrumisStslich kann man »achdes in Organic
Reactions f Band 6 (New York^ J©!m Wiley £ Sons, ISSI), Seite 469 509,
beschriebenen Methoden arbeiten.
Bromatome sm Pyrazolkern wenden zweckisißig durch Wasserstoff ersetzt,
indem man das Pyrazoi in konzentrierter Salzsäure löst, eines großen
Oberschuft axt Zink hinzufügt trail einige Stunden auf etwa TOO0C
erhitzt. Chloratome können beispielsweise reduktiv abgespalten werden
durch Mischen der PyrasolvexfeSja&ang alt der gleichen Menge Phosphor,
Zugabe rom etwa 4 Volueenteilea 20 iiger Jodwasserstoff saure und
etwa fOstündiges Erhitzen Is lokr auf etwa 170 - 1800G. Bei allen
diesen Verfahren muß nan nfitirlich darauf achten, daß nicht gleichzeitig
andere gegsbeEenfalls vorhandene Gruppen in unerwünschter
Weise mit dee verwendeten Reagens reagieren■; beispielsweise können
Alkoxygruppen ait Jodwasserstoff gespalten werden.
■■■■■.-■ - -U-
S0§887/166i
BAD ORIGINAL
» 1
Pie nach einer der vorstehenden Methoden erhaltenen Produkt· der
Formel .I. werden in üblicher Weise, z. B, durch Extraktion, aus den
Reaktionsgemischen isoliert t.nd durch Destillation oder Kristallisation
der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung
und Reinigung anwendbar.
Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher
Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. Sie können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aiiphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder
Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Milchsäure,
Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, SuIfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure
, Phenyipropionsäure,Citronensäure,Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Isonicotinsäure, Methänsulfönsäure, Kthandisulfonsäure, ß-HydroxyäthansulfonsäuT'3,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und
-disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasse?stoffsäuren,
wie Ghlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder
Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, verwendet werden.
Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat
oder Äthylhalogeniden können die Pyrazole der Formel I
ferner in i.hrc physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze
umgewandelt werden.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren
Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliunhydroxid
oder -carbonat erhalten werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender
Formeln hergestellt werden:
BAD ORlGSMAL
- 13 -
909887/166
worin
χΐΙ R* Alkyl mit 1-4 C-Atomen
bedeutet;
I-Ar H XIII
Ar Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl,
XIV o-, m- oder ρ-Äthylphenyl,
ο-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, a- oder p-Trifloomethyl-
- phenyl, o-, a- oder p-Pluorphenyl, o~, a- oder p-Chlor'·
phenyl, o-, a-oder p-Broaphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl
bedeutet;
worin
phenyl
bedeutet;
sowie dieSäureadditioRssalsa und quartären Ammoniumsalze der
Verbindungen der Formeln XII bis XV·
Die neuen Verbindungen könne! im Gemisch mit Üblichen Araneiaitteltrögern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als
Trägorsubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoff·
in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet
sind und die mit den neuen Verbindungen nicht inReaktion trttes,
wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthyles&glykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärk®, Magnesiumstearat, Talk, Vas«lin®,
Cholesterin usw. Zur p&renteraien Applikation dienern insbesondere
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen» >@Mi© Suspension·^
Eaulsionen oder Implantate. Für die enterale AppükatioE können
ferner Tsbletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder
909887/1601
nit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung»- oder
Netzmittel]! oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes
oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer
Dosierung von 2 bis 100 ng pro Dosierungseinheit applizlert.
7,2 g 3-(2-Chloräthyl) -5-methyl-pyrasol und 19,6 g N-C
piperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 120 - 15O°C erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit kaltem wäßrigen Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand
wird durch Destillation vom überschüssigen N-(n-Chlorphenyl)-piperazln befreit. Der Rückstand wird Über Kieseigel filtriert
(Elutionsmittel: Aceton:Benzol!Chloroform:Methanol 4:4:2:1) und
die so erhaltene rohe Base in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 8 g 3-£2-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthy47-5-nethylpyrazol-dihydrochlorid vom F. 238 - 240° (aus Äthanol). Das Trisulfat
schmilzt bei 198 - 200°.
S-^-iN'-Phenylpiperazino) -&thylj-5-methyl-pyrazol, Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174 - 176°;
3-,/f2-(N'-o-Chlorphenylpiperazino)-äthyl7"5-methyl-pyxazol, Dihydrochlorid/F. 216 - 218°;
3^^2-(N>-p-Chlorphenylpiperazino)-Sthyl7-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 218 - 220°;
3-£2- (N '-m-Trifluorme thy !phenyl -piperazino) -äthyU-S-aethylpyrazol, Trioydrochlorid, F. 231 - 233°;
3-^2-(N»-in-Tolyl-piperazine)-äthyXJ-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 234 - 236°;
Z-Q-(N•-p-Tolyl-piperazino)-äthyl7-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 226 - 228°;
3-£2-(N' ~m-tert. -Butylphenyl-piperazino) -äthy^-S-aethyl -pyrazöl,
Trihydrochlorid, F. 231-233°;
3-/2- (N'-p-Methoxyphenyl) -pipe razino)-ä thy "Q -5-eethyl -pyrazol,
.. 909887/16ti BAD original
162ÖQ16
aus 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-pyrazol:
3-/3- ( N' -m-Chlorphenyi-piperazino
>*- propylT- 5-me t hy 1- pyrazol,
Trihydrochlorid-Hydrat, F. 158 - 160°;
aus S-CS-rChlorpropyl^-S-methyl-pyrazol:
S-^-CN'-m-Chlorphenyl-piperazino^-propylT-5-methyl-pyrazol,
Trihydröchlorid-Hydrat, F. 158 -,- 160°j
3-/3~-(Nt-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl7-5-iiiethyl-pyrazol,
Dihydrochlorid-Hydrat, F. 152 - Ι54°ί
aus 3-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-pyrazöl:
3_/4_(Nf-Phenyl-piperazino)-butyl7-,5-methyl-pyrazol, F. 80 Trihydröchlorid,
F. 240-242°;
3-/4-(Nt-o-Chlorphenyl-piperazino)-butyl7-5-methyl-pyrazol,
Trihydröchlorid, F« 182- 184°;
3-/4-CNl-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl^.5l raethyl-pyrazol,
F. 111 - 113°; "
3-/3"-( N'-P-To lyl-piperazino)-buty 1.7-5-methyl-pyrazol,
F. 95 - 97°;
3-/3"-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-butyl:7-5-methyl-pyrazol,
Trihydröchlorid, F. 185 - 187°j
3-/3-(N'-o-Tolyl-piperazino)-butyl/-5-methyl-pyrazol, Trihy-.]
drochlorid, F. 2o8 -
'-ΐο-Τηί luormethyl-phenyl-piperazino)-butyl7-5-methyl-
pyrazol, Trihydröchlorid,, F. 175 - 177°.
887/1.6*1
/ BAD ORIGINAL
14,4 β 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin
werden in 200 ml Butanol in Gegenwart von 15,2 .g wasserfreiem
Kaliumcarbonat 20 Stunden bei 100 - 110° gerührt. Nach dem
Erkalten wird von den ausgeschiedenen Salzen abfiltriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig
Butanol mit ätherischer Salzsäure behandelt; nach kurzem Erwärmen
filtriert man von den ausgeschiedenen Harzen ab und läßt erkalten. Man erhält 10 g 3-£*2-(N' -Phenylpiperazino) -äthy^J-S-methyl-pyrazoldihydrochlorid-hydTat
vom F. 174 - 176° Gaus Äthanol).
7,2 g 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin
werden in 75 ml Toluol 12 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte N-Phenylpiperazin-Hydrochlorid abgesaugt,
das Filtrat eingedampft und der Rückstand über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 9 g 3-£Z-(N'-Phenylpiperazino)-äthylJ-5-iaethyl-pyrazol-dihydrochlorid-hydrat
vom F. 174 - 176° (aus Äthanol).
25,3 g m-Chlorphenyl-bis-(2-chaioräthyl)-amin und 42 g 3-(2-Aminoäthyl
5-methyl-pyrazol (erhalten durch Umsetzung von 3-(2-Chloräthyl)~ 5-methyl-pyrazol mit Phthalimid-Kälium und Hydrolyse) werden in
einem Gemisch aus 800 ml Aceton und 800 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird das Aceton im Vakuum abgezogen, die wäßrige
Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert.
Der Rückstand der Benzol-Phase wird mit ätherischer Salzsäure in das
S-^-iN'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl/^S-methyl-pyrazol-dihydro-Chlorid
überführt. F. 238 - 240°.
10 g /-2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl/-bis-(2-chloräthyl) -amin
• - 16 -
909887/Ί661
- und 10,6 g Anilin werden in einem Gemisch aus 300 al Aceton und
300 ml Wasser 24 Stunden gekocht» Anschließend wird eingeengt, mit
. Natronlauge alkalisch_gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus des
Benzolextrakt erhält nan nach dem Trocknen und Entfernen des Lösung*
mittels das '3*1£2-CNt--Phenylpiperä2ino;)-ftthyi7*s-"eethyl-pyrazöl".;-Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174 - 176°;
20,9 g 3*(3-Morpholinopropyl)-5-methyl-pyra2ol und 13,7 g »-Chloranilin werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand anschließend unter Abdestillation des entstehenden Wassers 4 Stunden auf
230 - 240° erhitzt. Nach des Erkalten wird mit Natronlauge versetzt
und mit Benzol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
erhält man 3-/3-(N' -jb-Chlorphenylpiperezino) -propylJ-S-eethylpyrazol; Trihydrochlorid-Hydrat, F. 158 - 160°.
2,2 g 3-(2-AnilinoäthyIaffiinomethyl)-pyrazol (erhfitelich durch
Umsetzung von i-Bensyl-3-forByl-pyraiol mit N-Phenyläthylenaia&in,
Hydrierung der entstandenen Schiffsehen Base an Pletinoxid io
Äthanol zu r-Ben2yi-3-C2-finilinoithylaminomethyl)-pyrazol und reduktive Abspaltung der Bensyigrupp« mit Natrium in flüssiges
Amnonifik) werden is. SOO ml siedendes Xylol in Gegenwart von 2,1 g
Äthylenbromid und 25 g wasserfreiem gepulvertem Natriumcarbonat
.10 Stunden gerührt. Nach chromatographischer Aufarbeitung des
Reaktionsprodukte* erhält man 3-(N'-Phenyl-piperasino-methyl)-pyrasol. . - -. :
^ Beispiel 8 ' . ■. , : .-■;,-■ : ;
t- Eine Lösang von 6 g t-CN'-Phenylpiperazino^-pentandion-CS,^}, er-
^ hfeltes . durch Umsetzung von 1 -Phenyl -piperarin mit i-Chlotpentsit-
* dion-(2,4}, in 40 El Äthanol wird isiiter Rühren zu einer Lösuag το»
■«■ 10 g Hydrazinhydret in 60 ml Xthanol getropft. Anschließend erhitzt
λ sen «ine Stunde am Rückfluß, dampft dann pin., fügt Nßtronleug·
usd Benzol'hinzu,'trennt e-b und erhält nacfe libdeispfen des. Bessols"
^γΙ)^5·^®^γ1-ργτ&Σΰί^ T, 146 - l€7f» *'
F. SSO°; ^ ORiGiNAi '" %? " G0PY
3 g S-ZS^N'-p-Chlorphenvl-piperazino^äthy^-S-methyl-pyrazol
werden unter Zusatz von 0,5 g 5 tigern Palladium-Kohle-Iatalysator
in 40 al Methanol bei Normaldruck und einer Temperatur von 55
bis zus Stillstand hydriert. Man läßt erkalten, saugt vob Katalysator ab, konzentriert die Lösung und versetzt den Rückstand Bit
ätherischer Salzsäure. Nach ^kristallisation aus Äthanol erhält
man 2,9 g 3-/2-(N'-Phenyl-piperazino)-äthyjJ-S-methyl-pyrazoldihydrochlorid-hydrat vom F. 174 - 176°.
Zu einer feinen Suspension von 7,1 g 1-Benzyl-3-(N'-phenyl-piperazinomethyl)-pyrazol in 65 ml flüssigem Ammoniak gibt man in kleinen
Stücken 1 g Natrium. Man fügt 3 g Ammoniumchlorid hinzu und USt den Ammoniak verdunsten. Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Rückstand
wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 3-(N'-Phenyl-piperazinemethyl)-pyrazol.
a) 18,8 g 1-Benzyl~3-hydroxvmethyl-pyrazol werden in SO al Chloroform
gelöst und portionsweise mit 15 ml Thionylchlorid versetzt. Bas
Gemisch wird 10 Minuten gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand
wird mit 37 g N-Phenylpiperazin versetzt und 1 Stunde auf
120 - 130° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch alt wäßrige» Ammoniak verrieben und Bit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird vom überschüssigen N-Phenylpiperazin befreit. Bio vorbleibend· Base wird über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhllt
1 -Benzyl-3-(N'-phenyl-piperazino-iaethyl)-pyrazol..
b> 22 g rohes i-Benzyl-pyrazolyl-3-carbonsäurechlorid werden in 100 ml
absolutem Äther unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung vom 16,2 g
N-Phenyl-pip©fasisi und 11 g Triäthylamin in 500 ml absolutes Äther
getropft, Nach beendeter Reaktion wird Mt Wasser durchgeschüttelt
und die organisch® Phase nach Versetzen mit Benzol abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Das Säureamid wird getrocknet„ in
■809-8 87/168 1 BADORlGfNAL
200 ml absoiutest Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter
Rühren und Durch-leitcn von absolutem Stickstoff sir einer Suspension
von Sg Lithiuiaalurainiuinhydrid in 250 ml absolut·» Xther
getropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gekocht.Nach
üblicher Aufarbeitung und chomatographischer Reinigung erhält
sen 1-Benzyl-3--(Nf-phenyl~piperazino~methyl)-pyrazol·
Analog Beispiel 8 wird I-Benzyl-S-^-(N'-phenyl-piperazine)«
butylJ-S-methyl-pyrazol a JLt Natrium in flüssige» Ammoniak zu
3-££-(Nf-Phenyl-piperazino) '-buty^-S-'methyl-pyrazol gespalten.
Aus 1t,Sg N-Phenyl"Nl-(3-chlorpropyl)-piperazin und 1,3 g
Magnesium wird in 100 ml absolutem Xther die Grignard-Verbindung
hergestellt. Hierzu tropft man eine Lösung von 9,3 g 1-Benzyl-3-formyl-5-methyl-pyrazol in 100 ml absdutera Xther. Nach einstündigem Rühren wird durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die
ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedaspft. Der
rohe Rückstand, bsstehend aus (1-Benzyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-
^-CN'-phenyl-piperazinoJ-propylT-carbinol neben wenig
1 - (1 -Besizyl-S-methyl-pyrazolyl-S) -4- (N »-phenyl -piperazine) -buten
wird in Äthanol in Gegenwart von 5 I Palladium-Kohle unter
Normaldruck hydriert. Man arbeitet wie Üblich auf und erhält
1-Benzyl-S- β■-(N'-phenyl-piperazino)-butylJ-5-methyI-pyrazol.
- 1t»-
909887/166]
io
Beispiel 12 ,
7,2 g 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure-N'--(o-chlorphenyl)-piperazid
werden in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml
absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 20 Stunden gekocht, Nach Zugabe von 70 ml Aethylacetat, 4,5 ml Wasser, 45 ml
15 % Natronlauge und nochmals 13,5 ml Wasser wird der anorganische
Niederschlag abgesaugt und mit Aether gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 6,5 g öliges 3-(N'-o-Chlorphenylpiperazino-methyl)-5-methyl-pyrazol
erhalten werden. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 225-227°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
4,2 g S-Methylpyrazol-S-carbonsäure—anhydrid (hergestellt aus
5-Methylpyrazol-3-carbonsäure durch Behandeln mit Thionylchlorid) und 8 g N-(o-Chlorphenyl)-piperazin werden 1 Stunde auf 90 bis
100° erhitzt. Die Schmelze erstarrt während des Erhitzens. Anschließend
wird mit Methanol versetzt, aufgekocht, nach dem Erkalten
abgesaugt und mit kaltem Aethanol nachgewaschen. Man erhält 7,2 g 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure-Nj-(o~chlorphenyl)-piperazid
vom F. 194 - 197°.
Analog werden erhalten: '
aus 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure-Nl-(m-chlorphenyl)-piperazid
(F. 145 - 147°): . .
< 3-(Nl-m-;Chlorphenyl-rpiperazino-methyl)-5-methylpyrazol,
Trihydrochloridäthanolsolvat, F. 190 - 194° (Zersetzung);
* ι
aus S-Methylpyrazol-S-carbonsäure-N1-(p-chlorphenyl)-piperazid
(F. 152 - 154°):
3-(Nl-p-Chlorphenyl-piperazino-methyl)-5-raethylpyrazol,
F. 138 - 140°; Dihydrochlorid, F. 193 -.195°;
909887/1881
: V
aus 5-MQthylpyrazol-3-carbonsäure-Nl-(p-tolyl)-piperazid
(F. 175 - 176°);
.S-CN'-p-Tolyl-piperazino-raethyD-S-niethylpyrazol, F» 140 - 142°;
Tribydrochlorid, F. 195 - 197°;
aus S-Methylpyrazol-S-carbonsäure-ir1-(p-methoxyphenyl)-piperazid:
S-CN'-Cp^MethoxyphenyD-piperazino-'.methyiy-S-methylpyrazol,
F. 156-157°; Trihydrochlorid,.F. 218 - 219°;
aus S-Methylpyrazol-S-cartJonsäure-N'-Cin-trifluorinethylphenyl)-piperazid
(F. 198 - 200°):
3-(Nf-(mr-Trifluormethylphenyl)-piperazino-methyl)-5-raethyl-pyra-.
- izöl, Trihydrochlorid-hydrat,F. 159- 162°;
aus S-Methylpyrazol-S-carbonsäure-N'-im-tolylJ-piperazid (F. 130 132°):
3-(Nl-(ia-Tolyl)-piperazino-methyl)-5-raethylpyrazol, Dihydrochloride F. 214 - 217°.
90 9887/1S81
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(PIperazino8lkyl)-pyrazolen
der Formel I
worin
R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Ar gegebenenfalls ein- oder sehr fach
durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1 - * C-Atoran, Tri·
fluorine thy 1 und/oder Halogen substituiertes Phenyl und 1 bis 4
2n
bedeuten,
sowie ihrer Säv.readditionssaize und quartären Ammoniumsalze,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel II
CnHZn'X
II
worin
X eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe
bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
HNN-Ar
N /
III
oder daß nan eine Verbindung der Formel IV
H- IV
Heue Unterlaaen i/m. 711 a»*2 w. ι s* a
909887/1601
BAD ORIGINAL
. 20 ~
v" -■" — ■■■-# ■ ' ■'■■" ■
rait eiaer Verbindung der "formel V -
X-CH^-GH? worin die beiden Gruppen X auch
Tl-Ar zusammen ©in Sauerstoff»tea bedeuten
X V
oder daß mau eine Verbindung der Formel VI ;
öi CHJC worin die beiden Gruppen:"-X auch
2 2^
~ -H xusanunen ein Säuer stoff atom bedeuten
2n ^
VI
mit eiüerr Verbindung der "Formel."VII
H,N-Ar
oder daß man eine Verbindung der Formel VIII
__„-^-\H2n'SHCH2CH2NHAr
li ■ ί* "
H VIII
mit oiner Vexbindsing der Formel IX
I2CH2-X
IX
oder daß mau eine Verbindung der Formel X
CnH2a-H Si-Ar
mit Hydrazin u«setit, ' ^ BAD ORIGiNAL
909887/1661
11
oder daß nan eine Verbindung der Formal I, die zusätzlich ein·
oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-OMehrfachbindungen enthält, mit reduzierenden Mitteln behandelt
und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I durch
Behandeln mit Säure bzw. mit einem Alkylierungsmittel in «in
physiologisch verträgliches Säureadditionssalζ bzw. quartlres
Ammoniumsais umwandelt oder daß man eine Base der Forael I aus ' ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
2. Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze und
quartären Ammoniumsalze.
3. Verbindungen der Formeln XII bis XV sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.
4. Folgende Pyrazole:
3-(N*-Phenyl-piperazino-methyl)-3-£2-(N·-Phenyl-piperäzino-äthylXT-3-£3-(Nf-Phenyl-piperazino-propyll7-3-£i-(Nl-Phenyl-piperazino-butyl)7··
5. Folgende S-Methyl-pyrazole:
3-(N1-Phenyl-piperazino-methyl)-3-(N|-o-Chlorphenyl-piperazino-methyl)-3-(N*-«-Chlorphenyl-pipere*ino-m6thyl)-3-(N ■· -p-Chl orphen/1-piperazino-me thyl) -ä-/3 - (N · -Phenyl-p ipe raz ino) -a thy lj-
3-/3-(N · -e-Tolyl-piperazino) -äthyl?-
3-/3-(N1-p-Tolyl-piperazine)-Ithyl7-
3-/Γ2-(N*-o-tert.-Butylphenyl-piperazino)-athyl7-
3-/5-(N•-■-tert.-Butylphenyl-piperazino)-Ithytf-
3- ß- (N · -p*- tert. -Butylphenyl-piperazino) -Ithyl7-
3-ß-(N*-o-fethoxyphenyl-piperazino)-äthyl7-3-/J- (N ■· -B-Ne thoxyphenyl-piperaz ino) -I thylj-
I-(N *-p-Methoxyphenyl-piperazino)-äthy^7- ,
- 22 -
909887/1661 bad original
- ve -
3-#-(N'-o-TrifIuonaethylphenyl-piperazioo)-äthyi7-3-/7- (N* ^m-TrIf luoreethyiphenyi *pipera*inQ) rMtkfl&r .■■'■'■-3-£2~ (N *-p -irifluornet&yl^enyl-pipe^^^
3-£2-(Nf-o-Fluorph«nyl-pipcrasino)-Ithyl7-
3-£2-jCN · -p-Fluorphenyl-pipdr·! tßöJH
3·£Ϊ-(Ν'-o-Chlorphenyl-pip^raxino)-
3-/1-(N'-P-3^-(Nt-o-Broaph«ayl-pip0ruiiio)-ithyl7'>'
3-/3-(N^-p-Broephenyl-piperidino)«!thyl7~
3-^- (N' -o-Jodphenyl-pipermzi«0) -Ithy^-
3-/l-(N'*«-Jo<iph»nyl-pipoirarino)-lihyl7-
-/^-(H'-Phenyl-pip«rTa«ino>-pTOpyt7-
3-^-(N•-f'keayl-piperazino)-
3r£l-(N'-o-Ghlojcphei^X»piperatino)**btit]r47-3-^i- (N · -m-ChlorphniyT-pipvTasiBo) -butyi/- .-3-^-<N* -p-Chlorphenyl -piperaiiaoj-butjrlj'-
6. Folgende 5-Athyl-pyr«joiu: ^ ν "
3-(N1-Phtnyipipertilnp--*öthy>)-
3-(Nt-B-Calorpheayl-piperiizXno-aethyl)-
Chlorphenyl-piperaiino-eetbyl)- ^
-Phenyl-piperäzino)-Äthyi7-
^p-Chlerpheayl-pipeiwiliwlfitayjZ-
-p-Chlofphtnyl-piperazino)-Ithyl7-
-Phenyl*piptxazino)-propyj7"
3-/J-(Nl-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl7-
yppjf 3-/y-(Nf-Phenyl-pip«raiino)-buty^- ^ Γ
3-/J-(Nl~o-Chlprphenyl-pip*rasino)-butyi7- ·
3-/J-(N* -e-ChloTptonyl-piperazino)-butytf- bad ORIGINAL
3-^-(Nl-p-Chlorphenyl-piperasino)-buty^7-.
303887/1661 -M^
7. Die Säureadditions- und quartären Asmaniaasalze der in
Anspruch 4 bis 6 genannten Verbindungen.
8) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis
einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
9) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 2 bis 100 ng einer
Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
BAD ORIGINAL
909887/1681 - -
Priority Applications (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1620016A DE1620016C3 (de) | 1966-07-02 | 1966-07-02 | 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
YU112667A YU32604B (en) | 1966-07-02 | 1967-06-05 | Postupak za dobivanje 3-/piperazinoalkil/-pirazola |
IL28144A IL28144A (en) | 1966-07-02 | 1967-06-13 | 3- (Piprazonoalkyl) -Pyrazoles and their preparation |
CH861467A CH485751A (de) | 1966-07-02 | 1967-06-16 | Verfahren zur Herstellung von 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazolen |
US647311A US3491097A (en) | 1966-07-02 | 1967-06-20 | 3-(piperazinoalkyl)-pyrazoles |
GB28901/67A GB1124710A (en) | 1966-07-02 | 1967-06-22 | 3-(piperazinoalkyl)-pyrazoles and their preparation |
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
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