DE1618486A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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DE1618486A1
DE1618486A1 DE19671618486 DE1618486A DE1618486A1 DE 1618486 A1 DE1618486 A1 DE 1618486A1 DE 19671618486 DE19671618486 DE 19671618486 DE 1618486 A DE1618486 A DE 1618486A DE 1618486 A1 DE1618486 A1 DE 1618486A1
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hydrogen
chloro
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Description

Belegexemplar
Darf nicht geändert werden
RAH 4008/96-02
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepiii-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-4-oxyden, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten in diesem Verfahren. Im speziellen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von T-Chlor-l^-dihydrQ-S-phenyl^H-l,4-benzodiäzepin-2-ron-oxyden und Derivaten davon. Das örfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher 1,4-benzodiazepih-4-oxyde besteht darin, dass man ein OxIm der allgemeinen Formel /
10 9814/2142
(χ)
worin R1 und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, R^, R^ und R^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl oder Nitro, Rg und Ry Wasserstoff oder niederes Alkyl und R^q niederes Alkyl oder Aralkyl bedeuten,
erhitzt.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen !,^-Benzodiazepin-^-oxyde können durch die allgemeine Formel
1098 U/21 42
1610486
worin R^ bis Ηγ obige Bedeutung haben, veranschaulicht werden.
Der Ausdruck "niederes Alkyl11 bezeichnet*-geradkettig^ und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Die Symbole Ηχ und Rg zusammengenommen stellen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, Oxa-nlederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen dar, soüass sie zusammen mit dem Stickstoffatom , mit dem sie verknüpft sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 3 bis 7 Hingatomen bilden« Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe der Formel
worin die Symbole a und b^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnen und die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und η eine Zahl von 1 bis 6 1st Die Ausdrücke "Aza-niederes Alkylen", "Oxä-niederes Alkylen" und"Thia-niederes Alkylen" bezeichnen Alkylenketten der vorstehenden Definition, weiche durch ein einzelnes Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sind und als Formel - a c
1.098U/2U2
ORIÖINÄL
1 61 -? A 8 6
worin die Symbole a,b,c und d Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, Z 0, S oder -N-bedeutet, worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und m und η eine Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Summe von m und η nicht grosser als 5 ist, dargestellt werden können.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Das Aralkylradikal ist bevorzugt ein Benzy!radikal.
Die intramolekulare Kondensation von Oximen der Formel I, die zu Benzodiazepinen der Formel II führt, wird durch Erhitzen
dieser Oxime bewirkt. Die Oxime der Formel I existieren in syn und anti Konfiguration;, die Kondensation kann mit einer Mischung beider Formen durchgeführt werden, obwohl der Einsatz der Antiform bevorzugt ist. Nur eine geringfügige Erhitzung ist notwendig, um die Kondensation zu bewirken. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 250° C. Niedere oder höhere Temperaturen können ebenfalls angewendet werden.
Die Oxime der Formel I sind durch ein Verfahren zugänglich, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel ORlCSlNAL INSPECTED
v 1098U/2U2
Cm)
mit einer Base umsetzt oder das man ein Halogenid 4er allgemeinen Formel
NH-CO-C-Hal
mit einem Amin der allgemeinen Formel
1IO
N R1
umsetzt oder das man ein Amin der allgemeinen Formel
R4
Er
10 9814/ 7."H2.
" 6" 1618436
mit einem Alkylierungs- oder Quaternisierungsmittel erschöpfend alkylier$. In den vorstehenden vier Formeln haben die Symbole R1 bis R7 und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung und R1Q und R11 bedeuten je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkylaza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, X bedeutet das Anion eines Säureadditionssalzes und Hai bedeutet ein Halogenatom. Erwünschtenfalls kann die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz, ein Säureadditionssalζ in eine Base oder ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Ein Verfahrensaspekt zur Herstellung von Oximen der Formel I besteht darin, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel III mit einer Base behandelt. Jede geeignete Base,wie Alkalien oder Erdalkalien,z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid etc. oder ein quatäres Ammoniumhydroxid t wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid u. dgl.,können verwendet werden. Falls man ein Benzodiazepin-Derivat der Formel III zu erhalten wünscht, kann die Umwandlung des Chinazolin-Derivates der Formel III in das genannte Benzodiazepin-Derivat durch Behandlung der Verbindung gemäss Formel III mit einer Base und Erhitzung sowohl ohne oder auch nach Isolierung des Oxim-Zwisehenproduktes der Formel I durchgeführt werden.
Ein weiterer Verfahrensaspekt zur Herstellung von Oximen
ORfQfNAL IMSPiCTED" 1098 U/M 42 ......™„ - ·
der Formel I besteht darin, das man ein Halogenid der Formel IV mit einem Amin der Formel V behandelt* Das in diesem Verfahrensaspekt verwendete Halogenid ist,bevorzugt ein Bromid, Chlorid oder Jodid.
Ein weiterer Verfahr^nsäspekt zur Herstellung von Oximen der Formel Γ besteht darin, dass man ein Amin der Formel VI in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt. Biese Quaternisation kann durch irgend eine übliche Quaternisierung durchgeführt werden,z.B. durch Behandlung des entsprechenden tertiären Amins mit irgend einem Üblichen Quateraisierungsmittel, z.B. mit einemniederen Alky!halogenid,wieMethyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Aethyldodld, Aethylchlorid u. dgl., niederen Alkylsulfonates, wie Dimethylsulfat, Diäthyisulfatß niederen Alkylarylsulfonaten, wie Methyl- p-toluolsulfonat etc. Die Quaterhisierungsreaktion kann erwünschtenfalls auch ausgehend von einem sekundären oder primären Aminoausgangsmaterial durch erschöpfende Alkylierung mit irgend einem der vorstehend angegebenen Alkylierungsmlttel durchgeführt werden.
Die quaternären Salze der' Formel I und die entsprechenden Basen sind neue Verbindungen. Das Anion dieser Salze kann sich von irgend einem üblichen organischen oder anorganischen Anion ableiten. So kann sich dieses Anion von einem Quaternisierungsmittel ableiten, das man bei der Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet hat, oder es kann das
1098U/21/.2
Ib [ " <'; 8 ö
Anion irgend eines üblichen .Säureadditionssalzes sein, dass man durch Austausch des Anions des Quaternisierungsmittel mit dem Säureadditionssalz erhält , z.B. von Salzen von Mineralsäuren,z.B. Chlorwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure u. dgl.
Die Chinazolin-Derivate der Formel III sind neue Verbindungen die man durch Quaternisieren der entsprechenden tertiären Amine entsprechend der vorstehend angegebenen Angaben zur Quaternisierung von Aminen der Formel VI erhalten kann. Die tertiären Amine gehören zu einer bekannten Klasse von Verbindungen. Die folgenden tertiären Chinazoline können im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzt Werdens 2-Diraethylaminomethyl-4~phenylchinazolin-3-oxyds 2-Hexaπϊethyleniminomethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd; a-Morpholinomethyl-^-phenylchinazolin-J-oxyd; 6-Chlor-2-dimethylaminomethyl-4-phenylchinazolin-5-oxyd; 6-Chlor-2-pyrrolidinomethyl-^-phenylchinazolin-^-oxydi o-Chlor-^-phenyl-2-piperidinomethylchinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-2-äthyleniminomethyl-4-phenylchinazolin-;5-oxyd! 6-Chlor-2-morpholinomethyl- ^-phenylchinazolin-^-oxyd; 6-Chlor-2-[(hexahydroazepin-1-yl) methyl]-^-phenylchinazolin-j-oxyd; 6-Chlor-2-dimethylaminomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd; 6-Trifluormethyl-2-dimethylaminomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd5 6-Chlor-2-dimethylaminomethyl-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-2-
dimethylaminomethyl-4-(o-fluorphenyl)chinazolin-3-pxyd; 6-Methyl-4-phenyl-:2-piperidinomethylchinazolin-3-oxyd; 6-Chlor-4-phenyl-2-piperazinomethylchinalozin-5-oxydj 6-Chlor-4-phenyl-2-N-methylpiperazinomethylchinazolin-3-oxyd u. dgl»
Die Oxime der Formel I, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen der Formel II darstellen,besitzen selbst kardioaktive oder antibakterielle Eigenschaften. "Sie können als Arzneimittel*· z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Basen oder Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Gele, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drage'es, SiipposItorten, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung.des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsjsemässe Verfahren. 10 9 8 U / 2 U 2 ORfQlNAL
16T?486 ■
Beispiel
0,5 g ( 1*37 mMol) 2'-Benzpyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyl-hydroxid-anti-oxym wird in einem offenen Versuchsrohr, welches in einem Oelbad von 120 - 125° C eingetaucht ist* 5 Minuten erhitzt; Die Verbindung schmilzt zu einer Masse von cremeartigen Konsistenz und es wird reichlich Trimethylamin entwickelt« Die Temperatur wird sodann im Verlaufe von 10 Minuten auf 155° C erhöht, bis kein weiteres Amin mehr entsteht. Die Mischung wird gekühlt und mit Methylenchlorid und •Wasser extrahiert. Die basische, wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Der Rückstand, den man nach Eindampfen des organischen Extraktes erhält« wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Das ausgeschiedene 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wird durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt. Man erhält ein schwach gelb gefärbtes gummiartiges Produkt, das nach Verreiben mit Aceton farblose Nadeln dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 235-2380C liefert.
Dasselbe Produkt kann auch durch Wiederholung der Cyclisation bei 20Q-205°C während 4 Minuten, oder in einer Lösung in Tetralin oder Chinolin bei 200 bis 2100C während 2 Stunden erhalten werden.
ORIGINAL
-: 1610486
Das Äusgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 5,0 g ( 15,9 mMol) 6~Ch%av-2*-almethylaminomethyl-%-phenylchinazolin-3-oxyd in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 5,0 ml { 11,35 g» 80 mMol) Methyljodid behandelt. Das Reaktionsproxiukt kristallisiert bald aus und wird nach Kühlen in einem Eisbad abgetrennt. Man erhält (6~Chlor-4-phenyi-2-chinazolinylmethyl)trimethylammoniumj odid-5-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 199-201p (Zers.)o .Weiteres'Umkristallisieren aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 201-203®-;(Zers".)» .; - - ; -
2 g ( 4,38 Bil€ol) Cß
trimethylammoniumjodid^^ö^Eyö wird portionsweise im laufe von einer Stunde bei HB,w&tewpeva,tur zu einer Mischung.".von.. 13>1 aal ( 1>,1 mMol ) n. Nätronlauge und ST.ml Wasser- zugesetzt« Me" Lösung wird IY Stunden gerührt und sodann mit verdünnter Jodwasser stoff säure auf einen pH'-Wert von-5-6 atigesäuert. Der erhaltene kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei mam 25-Benzoyl-4l-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyljodid-antl-oxim vom Schmelzpunkt 196-198°C erhält. Weiteres Umkristallisieren aus Methanol liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 207-209° (Zers.),
B) Eine Lösung von 29,6 g { 91,6 mMol) 2'-Benzoyl-2,4ldlchroracetanilid-anti-oxiin und 15#3 g (102 mMol) Natriumjodid
1 09 81 hl 114 2 ORiQiNAt
" 12 " 1 61 ? λ 8 6 ·
in 620 ml Aceton wird gerührt land 50 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen setzt man Wasser zu, bis sich das ausgeschiedene Salz gelöst hat. Nach weiterem Zusatz von Wasser wird die Lösung trüb und es kristallisiert 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-Jodacetanilid-antl-oxim aus. Nach Filtration und Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man das Reaktionsprodukt vom Schmelzpunkt 130-(Zers.). .
Eine Suspension von 2,08 g ( 5 mMol) 2'-Benzoyl-4'- , chlor-S-jodaeetanilid-anti-oxim in 25 ml Methanol wird langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2,7 g ( 46 mMol) trockenem Trimethylamin in 20 ml Methanol zugesetzt. Man setzt das Rühren während 25 Stunden fort und dampft sodann die Lösung bei 25 - 30° im Vakuum ein. Nach Utnkristallisation des Rückstandes aus Methanol/Aether erhält man 2' -Benzoyl-4' -chlor^-dimethylaminoacetanilid-inethyljodid-anti-oxim vom Schmelzpunkt 191-195OC (Zers,). Weiteres Umkristallisieren liefert farblese Nadeln vom Schmelzpunkt 210° (Zers.).
C) Zu einer Lösung von 15,69 g ( 50 mMol) 6-Chlor-2-dimethylaminömethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 250 ml Methanol setzt man bei Raumtemperatur 100 ml ( 100 mMol) η Natronlauge zu und rührt die Reaktionsmischung.während IX Stunden. Zu der erhaltenen Suspension, welche einen farb-
losen Niederschlag enthält, setzt man im Ueberschuss feste Kohlensäure zu und engt die Reaktionsmischung bei 25° im Vakuum ein und verdünnt mit Wasser. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2l-Ben2;C5Γl·4l-chl;or-2-dimethylaminoacetanilid-antl-oxim in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 190-1920C.
Zu einer gerührten Suspension von 10 g ( 30*1 mMol) 2r-Benz oja4 T -ehlor-2-dimethylaminoacetanilid-anti-oxim in •100 ml Methanol setzt man tropfenweise bei Raumtemperatur im Verlaufe von 1 I/2 bis 2 Stunden 6,23 ml ( 14,2 g ; 100 mMol) Methyljodid zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und sodann auf einem Dampfbad erhitzt und mit Methanol verdünnt bis vollständige Lösung eingetreten 1st. Durch Bineng'en und Zusatz von Aether erhält man 2'-Benzoyl—^'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyl-jodid-anti-oxim in Form von schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 208-210°C (Zers.)«
10 g ( 21,1 mMol) 2r-Benzoyl-4l-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyl-jodid-anti-oxim wird in 300 ml einer Mischung von Methanol/Wasser f 4:1 ) gelöst und sodann langsam durch eine Kolonne von 210 mm Länge und 19mm Durchmesser filtriert, welche mit einem Anionenaustauscherharz in der Hydroxydform beschickt ist und welche vorgängig. mit einer Mischungί von Methanol/Hasser (4s1) gewaschen wurde, Nach d^m Eindampfen des
" 14 " . 161^486
Eluates im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 300C und Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2'~Benzyl-41-chlor-2-dimethylaminoaeetanilid-methylhydroxyd-antioxim in Form von creme gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 11-11VC (Zers.).
109814/21^2

Claims (11)

efegexemp/arl nicht geändert ι " -— 1613486 Pat entansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Oxim der allgemeinen Formel
worin R, und Rg Je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen., Äza-niederes Älkylen, N-nied,eres Alkyl-aza-niederes Alkylenp Oxa«>niederes Älkylen oäet Thia-niederes Alkylen, R^, R^. und-Rc Wasserstoffs Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Tr i fluorine thy 1 oder Nitro, Rg und Ry Wasserstoff oder niederes Alkyl und R10 niederes Alkyl oder Aralkyl bedeuten,
erhitzt* .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oximausgangsmaterial der Formel in Anspruch verwendet, worin R^, R5* Rg und R7 je Wasserstoff ist.
5» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oximausgangsmaterial der Formel in Anspruch 1 verwendet, worin R4, Rr, Rg und Ry je Wasserstoff und R^ Chlor sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2t-Benzoyl-4f-chlor-2-dimethylaminoacetanilid methylhydroxyd-oxim als Ausgangsmaterial verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antloxim verwendet.
6. Verfahren zur Herstellung von Oximen, welche zur Herstellung von Benzodiazepinen gemäss Anspruch 1 verwendet werden können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel
mit einer Base oder ein Halogenid der allgemeinen Formel
1 098 14/? H: 2
1610486
Re ^-NH-CO-C-HaI
mit einem AmIn der allgemeinen Formel
1IO
umsetzt, oder dass man ein Amin der allgemeinen Formel
mit einem Alkylierungs- oder Quaternisierungsmittel erschöpfend methyliert, wobei in den vorstehenden Formeln Ri bis R^ und R1Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R^q und Rll 3& Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen ein niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, X das Anion eines Säureadditionssalzes und Hai ein Halogenatöm bedeuten/und dass man erwUnschtenfalls eine erhaltene Base
1098U/2142
1613486
in ein Säureadditionssalz, ein Säureadditionssalz" in eine Base oder ein Säureadditionssalz in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formeln in Anspruch 6 verwendet, worin Rjj., R1-, Rg und Ry je Wasserstoff ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formeln in Anspruch 6 verwendet, worin R^, R-, Rg und Ry und R^ Chlor sind.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quatäres Salz von (6~Chlor-4-phenyl-2-chinazolinylmethyl)-trimethylatnmonium-3-oxyd mit einer Base behandelt.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2'-BCnZOyI^1-chior-2-haloacetanilid-oxim mit Trimethylamin behandelt.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2l-Benzoyl-4l-chlor-2-aminoacetanilid-oxim oder das 2-Methylaminö oder 2-Dimethylaminoderivat davon erschöpfend methyliert.
ORtQiNALlNSi3ECTgD
109814/7142
DE19671618486 1966-01-19 1967-01-10 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Pending DE1618486A1 (de)

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