DE1617596A1 - Verfahren zur Herstellung kleiner,gleichdimensionierter Teilchen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung kleiner,gleichdimensionierter Teilchen

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Description

PATgNTANV
DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH · DR.-ING. RICHARD GLAWE DIPL-ING. KLAUS DELFS 1 61 7596 HAMBURG. MONCHCN
2000 Haafcari (2 · W«lli«tra·· IS · Ut HSSSf 1000 Mlncli·· IS · lUhhamlr··· M · I·» S3M4·
L ' J
IH* ZEtCHEN UNSEtZEICHEN HAMBURG, DIN
HAMBURG
ρ ΊI5O/66
KTWHT: 0/T
Dr. Fred Leuschner, 2104 Hamburg 92, Bredengrund
Verfahren zur Herstellung kleiner, gleich— dimensionierter Teilchen,
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kleiner, gleichdimensionierter Teilchen.
Solche kleinsten, präzise dimensionierten Partikel können z.B. beim Ionenaustausch, bei der Katalyse oder als Farbstofftrager für Filme, Kopierpapier, Klebepapier, Streulichtfilter etc. verwendet werden.
Sie haben eine vergrößerte Oberfläche, die berechenbar IBt1 und daher eine von vornherein bestimmbare und festgelegte Wirkung hat·
eriindungfgeaaO gewonninen Teilchen nüssen besonder· i* Xanten de· in der StAS 1 827 855 befcitriebenen aur Heretelluog von Bnayokoryern tür äie BADORKSiNAU ^i ^
101114/ lit S
führung enzymatischer Reaktionen zum Einsatz können.
Dieses Verfahren soll auch beispielsweise weiterhin dazu dienen, Teilchen herzustellen, die in der Therapie parenteral und intravenös verwendet werden können.
Kleinste Partikelchen werden in der Technik bisher vornehmlich auf folgende Weise, hergestellt:
1) Eine Lösung des Materials, aus dem die Partikel bestehen solion, wird sprühgetrocknet.
2) Die kleinsten Partikel werden aus gröberem Material durch Zerquetschen, Zerreiben und Zerschlagen in verschiedenen Apparaturen hergestellt.
3) Lösungen des Partikelinaterials werden in einer zweiten Flüssigkeit emiilgiert und die so gebildeten Tröpfchen des Partikelinaterials werden dann durch Härten verfestigt.
>t) Das verflüssigte Partikelinaterial fließt kontinuierlich in einen rotierenden 3ohlzylinder, der radial gericlitete Poren genau gleicher Größe aufweist, Von der Fliehkraft der Rotationsbewegung wird die Flüssigkeit durch die Poren nach außen getrieben. Da sich die Fliehkraft bei 'jleichbleibeiider llotationsgeschwindigkeit nicht ändert, werden die Tropfen immer dann abgeschleudert, wenn sie die gewünschte Größe erreicht haben. Beispielsweise durch Kühlung der Umgebung des Zylinders können die Tröpfchen I
dann verfestigt werden. i
Den Verfahren zu i) und 2) ist gemeinsam; daß zwar kleine, jedoch recht verschieden dimensionierte Partikel entstehen. Moist streut die Grüße nach einer Gauß1sehen
109114/1995
Normalverteilung mit sehr breiter Basis. Die erzeugte Gestalt ist vorher nicht genau festlegbar. Sie ist auf alle Fälle vielgestaltig und häufig sogar bizarr.
Nach dem Verfahren zu 3) entstehen zwar runde, gleichmäßige Partikelchen, aber auch ihre Dimensionen sind nich*- immer gleich.
Bei dem Verfahreu zu k) werden zwar gleichdimensioiiierte Partikelchen gewonnen, aber diese sind zwangslätifig immer rund bzw. tropfenförmig, und man kann nicht anders geforute, gleichmäßig dimensionierte Teilchen mit diesem Verfahren erzeugen.
Durch die vorliegende Erfindung wird es nun möglich gemacht, verschiedenartig dimensionierte kleine Teilchen völlig gleichmäßig herzustellen, die je nach ihren Verwendungszweck ausgestaltet und ausgeformt werden können.
Es kann jeder erdenkliche Querschnitt des Teilchens hergestellt werden, z.B. in runder, halbrunder, ovaler, halbovaler, quadratischer, rechteckiger, sternförmiger, nierenförmiger, hanteiförmiger Form etc. oder in irgendwelchen Mischformen.
Es ist auch möglich, Teilchen herzustellen, die sich in zwei Dimensionen gleichen, die aber in der dritten Dimension abweichend voneinander ausgebildet sind.
Wie bereits oben erwähnt, sollen die erfinduugsgemäß hergestellten kleinsten Teilchen insbesondere in der
Therapie Verwendung finden.
BAD ORIQIMAL
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Verschiedene therapeutische Probleme sind am erfolgreichsten durch die parenterale, insbesondere intravenöse Verabreichung fester Partikel zu lösen. Diese kleinsten Körper nüssen dafür qualitative Voraussetzungen erfüllen. Neben chemischer Verträglichkeit sind Größe und Gestalt von entscheidender Bedeutung. Die Partikel dürfen nicht zu groß und.nicht zu klein sein. Zu große Teilchen (über etwa 20'm Durchmesser) führen zu krankhaften Störungen (Embolie), zu kleine werden unerwünscht schnell vom Organismus aus dem Kreislauf entfernt. Die Gestalt muß eine möglichst große Oberfläche ergeben, um die Funktion der Partikel, z.B. den Austausch chemischer Stoffe oder die katalytische Beeinflussung von clffinischen Prozessen im Blut, zu begünstigen. Sehr gute Resultate können mit scheibenförmigen Partikeln gleichen Durchmessers erzielt werden. Hier zeigt sich eine Analogie zur Gestalt und Größe von roten Blutkörperchen, die einen wenig streuenden mittleren Durchmesser von 7/4 und scheibenförmige Gestalt besitzen.
Das Verfahren zur Herstellung kleiner, gleich— dimensionierter Teilchen ist nun erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchenmasse zu in ihren Quer schnitt 2 Dimensionen der Teilchen entsprechenden Fäden ▼erarbeitet und die so erhaltenen Fäden zu mehreren in ein Bettungematerial eingebettet werden, worauf da· verfestigte Bettungsmaterial mit den eingebetteten Fäden in der 3. Dimension der Teilchen, entsprechend dicke Scheiben zerschnitten und das Bettungsmaterial von den so gewonnenen Fadentellohen abgetrennt wird.
Die 3.Dimension der Teilchen kann leicht durcli 'υΌΌ Variation der Dicke der abgeschnittenen Scheiben geändert werden.
Die Fäden können vor der Einbettung verdrallt werden·
Nach einem besonderen Merkmal der vorliegenden Erfindung kann so gearbeitet werden, daß die in extrudierbare Form gebrachte Teilchenmasse aus feinen, 2 Dimensionen der Teilchen entsprechende Öffnungen herausgedrückt wird und die so erhaltenen Fäden vor der Einbettung verfestigt werden.
Hierbei kann die Teilchenmasse in einem Lösungsmittel gelöst sein.
Man kann auch erfindungsgemäß die erhaltenen Fäden für den Schnittvorgang in Wasser einfrieren oder aber diese Fäden z.B. in ein Bettungsmaterial wie Paraffin einbetten.
Um die Fadenteilchen vom Bettungsmaterial zu trennen, kann man beispielsweise letzteres Ausschmelzen oder auch mittels eines Lösungemittels herauslösen.
Man kann erfindungsgemäß auch «· beispielsweise dann, wenn sich das Partikelmaterial nicht zu Fäden formen läßt - einen dünnen Faden als Träger des Partikelmater!als benutzen, wobei z.B. das Partikelmaterial durch Eintauchen de« Fadens in dieses Material oder durch andere Verfahren
•j
ait einer entsprechend dioken Schicht bedeokt wird·
Di· Dicke dieser Sohioht kann durch Wahl des z.B. für das Partikelaaterial verwendeten Lösungsmittels variiert werden, indea duroh Menge und Wahl des Lösungsmittels
z.B. verschiedene Gehalte oder Viskositäten der gelösten Uminantelungsschicht eingestellt werden. Nach Abdunsten des Lösungsmittels entstehen Uiiiinantelungsschichten gewünschter Dicke.
Die gewünschte Dicke der Ummantelung kann auch durch mehrfache Beschichtung erreicht werden.
Diese Beschichtung soll so vorgenommen werden, daß die Gesanitdicke des Fadens gleichmäßig ist.
Zum Einsatz der erfindungsgemäß hergestellten kleinen, gleichdimensionierten Teilchen in der Therapie für alle Applikationswege werden der Teilchenmasse Wirkstoffe oder Arzneimittel zugesetzt, wobei eine genau dosierte Depotwirkung erzielt werden kann. Diese Wirkstoffe und Arzneimittel können auch den auf die Fäden aufzubringenden Schichtmaterial zugesetzt werden.
Es besteht auch die Möglichkeit, das als Träger für das Beechichtungsmaterial dienende Fadenmaterial aus dem Umaantelungsmaterial herauszulösen, so daß gleichmäßig dimensionierte kleine Körper mit einer inneren Bohrung und dadurch vergrößerter Oberfläche entstehen.
Der Gehalt an Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln der einzelnen Beschichtungen kann ein verschiedener sein bzw. die einzelnen Beschichtungen können verschiedene Wirkstoffe bzw. Arzneimittel enthalten.
t Ott U/1115
in der Therapie Der erfindungsgemäß/zu verwendende Faden soll möglichst
homogen seih und besteht aus dem Fadenmaterial selbst und dem Enzym bzw. einem Arzneimittel. Cr soll.folgende Eigenschaften haben: Verspinnbarkeit bis zu einem Durchmesser von etwa 5 bis 10At. Er darf nicht zu spröde sein und muß sicfT gut schneiden lassen. Fernerhin muß er bei Einsatz für Enzyme semipermeable Eigenschaften besitzen oder sich für den Fall, daß Arzneimittel die Inhaltsstoffe sind, langsam auflösen bzw. hydrolysiert oder verdaut werden können. Schließlich sind Anforderungen an die Haltbarkeit zu stellen. Das Fadenmaterial muß ausreichend lagerungsfähig sein und dabei seine oben genannten Eigenschaften behalten. Es muß weiterhin gegen die eingebrachten Inhaltsstoffe inert sein.
Als Beispiele für geeignetes Fadenmaterial seien genannt:
a) für Einarbeitung von Enzymen:
Polyamide, Polyvinylazetat, Cellulosenitrat, Celluloseazetat, Äthylcellulose, Kautschukchlorid, thiolierte Gelatine, Keratine, Kollagene, Epoxyharze, wasserunlösliche Kunststoffe mit hohem Vassergehalt (z.B. mehr als 0,5% Wasser) z.B. Polyäthylen oder -butylen sowie GeHis.che dieser Stoffe.
b) für Einarbeitung von Arzneimitteln:
die unter a) genannten Stoffe sowie alle Cellulosearten und -derivate, Heaicelluloaen, andere Gelatinederivate, Kautschuk- und Kautschukderivate, andere Kunstharze wie z.B. Polyvinylchlorid, Akrylharze, Teflon, Eiweißkörper (Seiden) oder Gemische solcher Stoffe.
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Sind beim Fadenmaterial Stabilisationseigenschaften nicht ausreichend vorhanden, so können diese erfindungsgemäß durch einen zentralen Trägerfaden erreicht werden. Hierfür müssen biologische Trägermaterialien benutzt werden, die alle oben gestellten Anforderungen an Stabilität und Verarbeitungsfähigkeit besitzen. Dieser Trägerfaden soll dünn sein, möglichst einen Durchmesser von nur 1 bis 2/£ besitzen. .
Beispiele für Beschichtungsraaterial der Kernfäden:
Gelatine, alle Cellulosederivate, Lipoide, Kunstharze,
Eiweißkörper, insbesondere auch die oben unter a) und b) genannten Stoffe*
Beispiele für Kernfädenmaterial:
anorganische Stoffe (nicht für therapeutische Zwecke)
wie Steinwolle oder Glasfaden, Kunststoffe, alle Cellulose- art«n, Eiweiflkörper z.B. Seide, Zucker (kann durch Wasser leicht au· der Umaantelungsschicht herausgelöst werden), die bereits erwähnten Fadenmaterialien.
Es können z.B. folgende Enzyme in die «>rfindungsgemäß hergestellte» Partikelchen eingearbeitet werden:
Estefesen (z.B. Choleeterinesterase, Acetylest'erase, Lipasen), Carbohydrates (s.B. ^-Glucosidasen), Amidasen (z.B.
Carbexypeptidasen), Hydrolasen (z.B. Thiolesterase),
Anhydridphosphatasen (z.B. Acylphosphatase), Aminösäure-Deearboxylasea.
Die erflndungegeaJte alt solchen Enzymen versehenen Partikeleli·· eigaea sloji besonder« für die Umsetzung ron niedrlgaolelcttlaren Substraten.
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Als Beispiele für einarbeitbare Arzneimittel seien genannt:
Hormone (liebennierenrind en—Hormone, z.B. Cortison), Insulin, Hormone des Nebennierenmarkes (z.B. Adrenalin), Sexualhormone (z.B. Östradiol), Kreislaufmittel (z.D. Synipathicolytiea wie Secalealkaloi.de), Cytostatica (z.B. Antimetabolika wie Aminopterin), Andere Stoffe: Theophyllin, Lobelin, herzwirksame Glykoside (wie Digitoxin), Alkaloide wie z.B. Papaverin, Chemotherapeutika, Antibiotika (z.B. Penicillin etc.).
Beispiel 1
Eine Lösung aus 8 % Cellulosenitrat, 50 fo Diäthyläther, 14 % absolutem Äthylalkohol, 20 % wasserfreiem Aceton, 6 % Amylalkohol und 2 % Äthylenglykoläthyläther werden durch eine Düse von 15y* Durchmesser gepreßt. Die getrockneten Fäden werden gebändelt (Durohaesser des Bündels etwa 1 cm) in einen Vas- serblook von 3 ζ 3 x 3 ei eingefroren und mit einem Gefrier-Ki kr ο torn in Scheiben mit einer Stärke von iOyuL geschnitten. Die Scheiben werden aufgetaut und die anfallenden Partikel in waAn Luftstrom getrocknet. Der' Läsung können vor Verarbeitung zu Fäden besondere Wirkstoffe, wie z.B. Enzyne oder Arzneimittel, zugesetzt werden.
Aus einer Lösung wie in Beispiel 1 werden Fäden von
hergestellt. Diese Fäden werden bei 4O0C duroh eine
IJt wässrige Gelatinelösung gezogen und getrocknet· Der Gelatinelö-
j BAD ORIOtNAL
- 9 -
10IIU/1I95
sung können Wirkstoffe (z.B. Enzyme) oder Arzneinittel beigefügt sein. Die getrockneten beschichteten Fäden werden gebündelt (Vgl. Beispiel l) und nach bekannten Verfahren in Paraffin zu Blöcken .von 3 χ 3 χ 3 cm eingebettet. Davon werden mit einem Mikrotom Scheiben von 1 - 5/1» Dicke abgeschnitten. Zur Gewinnung der.scheibenförmigen Partikel wird das Paraffin durch Waschung mit Diäthyläther entfernt.
Beispiel 3
Herstellung von Partikeln aus thiolierter Gelatine. Herstellung von Fäden: Aus THIOGEL B (Schwarz Bioresearch, Inc., 230 Washington Street, Mount Vernon, N.T.) wird eine lOfoige wässrige Lösung hergestellt. Die Herstellung der Fäden erfolgt, indem diese Lösung durch Düsen mit einen Durchmesser von 50^4gepreßt wird. Der Faden wird unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse in eine Lösung geleitet, die 1 JS Cu-Ionen enthält. Anschließend werden die Fäden in Luftstron getrocknet. Die trockenen Fäden werden gebündelt und nach dem üblichen Verfahren in Paraffin eingegossen. Die Blöcke werden mit einen Mikroton in Scheiben von 2 — 10 Stärke geschnitten. Anschließend wird das Paraffin durch 3malige Waschung nlt Äther entfernt. Die Partikel haben -wie die Inspektion unter einen Mikroskop ergibt — einen gleichmäßigen Durchmesser bei übereinstimmender Dicke.
Beispiel K
Herstellung von histaninasehaltigen Partikeln für InJektionsaw«okt. Der Ltfsung von THIOOIL B werden 0,1 $ Histamimase (roh) sugesetst·
BAD
10MU/1MI
Beispiel 5
Herstellung von insulinhaltigen Partikeln. 5 Teile Cellulosetriacetat und 3 Teile Vollfett werden in 93 Teilen Aceton:Äther = 4 : 1 gelöst. Zu 100 ml werden ^ 3200 E Insulin mit einer Partikelgröße unter lyut gegeben und gleichmäßig verteilt. Das Gemisch wird durch Düsen mit einem Durchmesser von 3OyLl gepreßt. Die sich bildenden Fäden werden in einen Trockenturm alt einer Temperatur von 400C geleitet. Die getrockneten Fäden werden gebündelt, in Wasser eingefroren und mit einem Gefrier— mikrotom (JUNG) in Scheiben mit einer Dicke von 5zi, geschnitten. Die im Varmluftstrom aufgetauten und erneut getrockneten Partikel können für therapeutische Zwecke verwendet werden. Handelt es sich um Partikel, deren Durchmesser unter 15m. beträgt, dann können sie intravenös verabreicht werden.
Beispiel 6 ·
Herstellung von acetylasehaltlgen Partikeln aus Cellulose-, nltrat. 1 g Glutaninsäure-Brenztraubensaure-Transaainase (Trockenpulver aus Schafherz nach KREBS, Biochem.J<54.82(l953)) wird fein gepulvert und in 60 g einer wasserfreien Cellulosenitratlösung suspendiert. Diese Lösung besteht aus 2,1% Cellulosenitrat, 52,8* Diäthyläther, 14,1% absolutem Äthylalkohol, 20,91t Aceton, 6,4% Aaylalkohol und 3,7% Athylenglykoläthylttther (all« Angaben in Gew.%)· Die Herstellung der Fäden erfolgt. Indem diese Lösung durch Düsen alt einem Durohmesser
" U " 10SIU/1995
BAD
Von 3014 gepreßt wird. Die sich bildenden Fäden werden in einen Trockenturm mit einer Temperatur von 40°C geleitet.
Die Herstellung der Partikel erfolgt wie in Beispiel 5· Beispiel 7
. Herstellung von "aoetylasehaltigen Partikeln aus Cellulosenitrat mit Trägermaterial.
Ein handelsüblicher, glatter Faden aus Cellulosenitrat (Acetatrayon) mit einem Durchmesser von 5fL wird durch die trans— amInasehaltige Lösung (vgl. Beispiel 6) geführt und anschließend in einer Kammer bei 4O0C getrocknet. Diese Beschichtung wird so lange wiederholt, bis der Durchmesser des Fadens in getrocknetem Zustand 15t*beträgt. Die Herstellung der Partikel erfolgt wie in Beispiel 5·
- 12 -

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Verfahren zur Herstellung kleiner, gleichdimensionierter Teilchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchenmasse zu in ihrem Querschnitt 2 Dimensionen der Teilchen entsprechenden Fäden verarbeitet und die so erhaltenen Fäden zu mehreren in ein Bettungsmaterial eingebettet werden, worauf das ver— festigte Bettungsmaterial mit den eingebetteten Fäden in der 3«Dimension der Teilchen entsprechend dicke Scheiben zerschnitten und das Bettungsmaterial von den so gewonnenen Fadenteilchen abgetrennt wird.
    2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in extrudierbare Form gebrachte Teilchenmasse aus feinen, 2 Dimensionen der Teilchen entsprechende Öffnungen herausgedrückt wird, und die so erhaltenen Fäden vor der Einbettung verfestigt werden..
    3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchenmasse in einem Lösungsmittel ge- lSst wird.
    4.) Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekenn zeichnet, dafi die erhaltenen Fäden für den Schnittvorgang in Vaeeer eingefroren werden·
    ! 5») Verfahren naoh Anipruoh 1 - 3, dadurch gekenn-
    ι ze lohnet, defl die rHen für den Schnittvorgang in Paraffin eingebettet werden« *
    m υ m BAD ORIGINAL
    1OtIU/1 tt5
    6.) Verfahren nach Anspruch 1 - 5,. dadurch -gekennzeichnet, daß die Abtrennung der Fadenteilchen vom Bettungsmaterial
    durch Ausschmelzen des letzteren erfolgt.
    * 7·) Verfahren nach Anspruch 1-5» dadurch gekennzeichnet! daß die Abtrennung der Fadenteilchen vom Bettungsmaterial
    durch Herauslösen des letzteren erfolgt.
    8.) Verfahren nach Anspruch 1-7* dadurch gekennzeichnet, daß der Fädennasse Wirkstoffe oder Arzneimittel zugesetzt
    werden.
    9.) Verfahren nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Fäden vor der Einbettung und Zerteilung mit einer
    Schicht anderen Materials umgeben werden.
    10.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Unmantelungsschioht durch Tauchen der Fäden hergestellt wird.
    11.) Verfahren naoh Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß dem auf die Fäden aufzubringenden Schichtmaterial Wirkstoffe oder Arzneimittel zugesetzt werden. - i
    12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das als Kern dienende Fadenmaterial, nachdem das Bettungsmaterial abgetrennt wurde, aus dem Ummantelungsmaterial heraus« gelost wird.
    13.) Verfahren naoh Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß versponnener Zucker als Kernfadensaterial dient.
    1»l*U/1StS
    14·) Verfahren nach Anspruch 9-13» dadurch gekennzeichnet ι «daß die Ummantelung des Kernfadens in mehreren Beeohiohtungen nacheinander erfolgt. .
    15·) Verfahren nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Besohichtungen verschiedene Gehalte an Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln enthalten.
    16·) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Beschichtungen verschiedene Wirkstoffe bzw. Arzneimittel enthalten.
    i-r
    !. BAD QRtGiNAL
DE19671617596 1967-01-19 1967-01-19 Verfahren zur Herstellung kleiner, gleichdimensionierter, Arzneimittel oder Enzyme enthaltender Teilchen Expired DE1617596C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DEL0055531 1967-01-19
DEL0055531 1967-01-19

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Publication Number Publication Date
DE1617596A1 true DE1617596A1 (de) 1971-04-01
DE1617596B2 DE1617596B2 (de) 1976-03-18
DE1617596C3 DE1617596C3 (de) 1976-11-18

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0092708A2 (de) * 1982-04-21 1983-11-02 Akzo GmbH Zusammengesetzter Körper für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen

Cited By (2)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0092708A2 (de) * 1982-04-21 1983-11-02 Akzo GmbH Zusammengesetzter Körper für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen
EP0092708A3 (de) * 1982-04-21 1984-08-01 Akzo GmbH Zusammengesetzter Körper für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen

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GB1202050A (en) 1970-08-12
DK121725B (da) 1971-11-22
CH505644A (de) 1971-04-15
DE1617596B2 (de) 1976-03-18
BE707794A (de) 1968-04-16
AT271727B (de) 1969-06-10
NL6716859A (de) 1968-07-22
FR1584463A (de) 1969-12-26

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