DE1593334C3 - 11-substituted steroid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical formulation - Google Patents
11-substituted steroid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical formulationInfo
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- DE1593334C3 DE1593334C3 DE19661593334 DE1593334A DE1593334C3 DE 1593334 C3 DE1593334 C3 DE 1593334C3 DE 19661593334 DE19661593334 DE 19661593334 DE 1593334 A DE1593334 A DE 1593334A DE 1593334 C3 DE1593334 C3 DE 1593334C3
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Description
worin R1 Wasserstoff oder einen Methylrest, R' einen Methylrest, R2 einen Äthinylrest und R4 einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Azidorest, einen Benzyloxyrest oder einen Thiorest bedeuten.wherein R 1 is hydrogen or a methyl radical, R 'is a methyl radical, R 2 is an ethynyl radical and R 4 is an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms, an azido radical, a benzyloxy radical or a thio radical.
2. S-Oxo-llß-methoxy-lT/S-hydroxy-na-äthinylöstra-4,9-dien. 2. S-Oxo-11ß-methoxy-IT / S-hydroxy-na-ethinylestra-4,9-diene.
3. S-Oxo-ll/i-äthoxy-n/S-hydroxy-Ua-äthinylöstra-4,9-dien. 3. S-Oxo-II / i-ethoxy-n / S-hydroxy-Ua-ethinylestra-4,9-diene.
4. S-Oxo-llß-methoxy-TÄ-rnethyl-nÄ-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien. 4. S-Oxo-11ß-methoxy-TÄ-methyl-Na-ethinyl-17 /? - hydroxy-estra-4,9-diene.
5. Verfahren zur Herstellung der Steroidderivate der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Al/5-Hydroxyverbindung in Gegenwart einer starken Säure und mit Hilfe eines aprotischen Lösungsmittels der Einwirkung eines entsprechenden Alkohols, Alkylmercaptans, Alkalimetallazids oder Schwefelwasserstoffes unterwirft.5. Process for the preparation of the steroid derivatives of claims 1 to 4, characterized in that that one has the corresponding Al / 5-hydroxy compound in the presence of a strong acid and with the help of an aprotic solvent of action a corresponding alcohol, alkyl mercaptan, alkali metal azide or hydrogen sulfide subject.
6. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.6. Pharmaceutical formulation containing a compound of the general formula according to Claim 1 as an active ingredient.
Die Erfindung betrifft in 11-Stellung substituierte Steroidderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to steroid derivatives of the general formula which are substituted in the 11-position
worin R1 Wasserstoff oder einen Methylrest, R' einen Methylrest, R2 einen Äthinylrest und R4 einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Azidorest, einen Benzyloxyrest oder einen Thiorest bedeuten. wherein R 1 is hydrogen or a methyl radical, R 'is a methyl radical, R 2 is an ethynyl radical and R 4 is an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms, an azido radical, a benzyloxy radical or a thio radical.
Es ist bekannt, daß in den Steroidderivaten der Alkohol in 11-Stellung insbesondere wegen seiner sterischen Hinderung verhältnismäßig wenig reaktiv ist. Es gelingt jedoch unter bestimmten, genau festgelegten Bedingungen und mit Hilfe starker Acylierungsagenzien, ihn zu verestern.It is known that in the steroid derivatives the alcohol is relatively little reactive in the 11-position, in particular because of its steric hindrance. However, under certain precisely defined conditions and with the help of strong acylating agents, it is possible to to esterify him.
Bis jetzt sind jedoch keine Äther dieses 11-Alkohols,
der unter den klassischen Verätherungsbedingungen inert bleibt, bekannt. Ebenso verhält es sich mit den
Thioäther-, Thio- und Azidofunktionen.
Es wurde nun gefunden, daß die 3-Oxo-ll/Miydroxy-gona-4,9-diensteroidderivate,
von denen einige Vertreter in den belgischen Patentschriften 6 49 223 und 6 49 224 beschrieben sind, bei der Einwirkung
eines Alkohols oder eines Mercaptans oder vonSo far, however, no ethers of this 11-alcohol, which remains inert under the classical etherification conditions, are known. The same applies to the thioether, thio and azido functions.
It has now been found that the 3-oxo-II / Miydroxy-gona-4,9-diene steroid derivatives, some representatives of which are described in Belgian patents 6 49 223 and 6 49 224, when exposed to an alcohol or a mercaptan or from
ίο Schwefelwasserstoff oder eines Alkalimetallazids in Gegenwart einer starken Säure zu Produkten mit entsprechenden Äther- oder Thioäther- oder Thio- oder Azidofunktion in ll/?-Stellung führen. Diese unerwartete Reaktion erlaubt die Durchführung eines neuen Verfahrens, das den Zugang zu unbeschriebenen ' Strukturen in der Steroidchemie schafft und die Her- · stellung von Derivaten mit interessanten physiolo- ;ίο hydrogen sulfide or an alkali metal azide in Presence of a strong acid to products with corresponding ether or thioether or thio or Lead azido function in II /? Position. This unexpected reaction allows a new process that creates access to undescribed 'structures in steroid chemistry and that position of derivatives with interesting physiolo-;
gischen Eigenschaften ermöglicht. Igical properties. I.
Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden erfindungsgemäßen Steroidderivate geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende 11/9-Hydroxyverbin- * dung in Gegenwart einer starken Säure und mit Hilfe * eines aprotischen Lösungsmittels der Einwirkung eines entsprechenden Alkohols, Alkylmercaptans, Alkalimetallazids oder Schwefelwasserstoffes unterwirft.Thus, according to the present invention, there is provided a method for producing the above steroid derivatives according to the present invention created, which is characterized in that the corresponding 11/9-Hydroxyverbin- * in the presence of a strong acid and with the help of an aprotic solvent, the action of a appropriate alcohol, alkyl mercaptans, alkali metal azide or hydrogen sulfide.
Die erfindungsgemäße Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften; sie zeigen insbesondere eine endokrine und/oder metabolische Aktivität in einem im allgemeinen höheren Grad als die 11-Hydroxylverbindungen derselben Struktur.The compounds according to the invention have interesting physiological properties; they show in particular an endocrine and / or metabolic activity to a generally greater degree than the 11-hydroxyl compounds of the same structure.
Sie besitzen insbesondere eine bedeutende hypocholesterolämische Aktivität sowie eine östrogene Aktivität und eine hinsichtlich der hypophysären Gonadotropine hemmende Wirkung.In particular, they have a significant hypocholesterolemic Activity as well as an estrogenic activity and an inhibitory effect on the pituitary gonadotropins.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werden:The method according to the invention can also be characterized by the following points:
Im Verhältnis zu dem Steroidmolekül wird die Reaktion mit Alkohol- oder Mercaptan- oder Schwcfelwasserstoff- oder Alkalimetallazidmengen zwischen einschließlich 1 und 25 Mol durchgeführt.In relation to the steroid molecule, the reaction with alcohol or mercaptan or hydrogen sulfide or amounts of alkali metal azide between 1 and 25 moles inclusive.
Die starke Säure ist ausgewählt aus den Mineralsäuren, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder auch eine Lewissäure, wie Bortrifluorid usw., und man läßt diese Säuren in sehr geringen Mengen einwirken. Dagegen vermeidet man die Anwendung von Chlorwasserstoffsäure, die hauptsächlich zur Aromatisierung des Rings A führt.The strong acid is selected from the mineral acids, such as perchloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid or a Lewis acid, such as boron trifluoride, etc., and these acids are allowed to act in very small amounts. On the other hand, the use of hydrochloric acid, which is mainly used for flavoring, is avoided of ring A.
Die Reaktion wird in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt. Sie erfolgt gewöhnlich sehr schnell, praktisch augenblicklich, so daß nach einigen Minuten des Zusammenseins der betreffenden Reaktionspartner die Isolierung des gebildeten Produkts durch- geführt werden kann. Diese Isolierung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Zugabe von Wasser, Dekantieren der organischen Phase und Abdampfen im Vakuum zur Trockne, worauf die Reinigung des Produkts beispielsweise durch Chromatographie folgt.The reaction is carried out near room temperature. It usually happens very quickly practically instantaneously, so that after a few minutes of being together, the reactants concerned can isolate the product formed. can be performed. This isolation can be carried out, for example, by adding Water, decant the organic phase and evaporate to dryness in vacuo, followed by purification of the product follows, for example by chromatography.
Als aprotisches Lösungsmittel verwendet man chlorierte Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. n-Hexan und Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol und Toluol, Äther, z. B. Diäihyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester von organischen niedrigen Säuren, z. B. Essigsäureäthylester usw.The aprotic solvent used is chlorinated solvents, e.g. B. methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbons, e.g. B. n-hexane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons, e.g. B. benzene and toluene, ethers, e.g. B. diethyl ether, Dioxane or tetrahydrofuran, esters of organic lower acids, e.g. B. ethyl acetate etc.
3 43 4
p.;..· t ι die in Wasser unlöslich sind, in Äthanol und Chloro-p.; .. · t ι which are insoluble in water, in ethanol and chloro-
form loslich sind.are form-soluble.
Herstellung von 3-Oxo-l lÄ-methoxy-lTÖ-hydroxy- . , _ TT _ ,.„,.Manufacture of 3-Oxo-l lÄ-methoxy-lTO-hydroxy-. , _ TT _,. ",.
17«-äthinylöstra-4,9-dien Analyse C22H28O3 = 340,44:17 «-äthinylöstra-4,9-diene analysis C 22 H 28 O 3 = 340.44:
5 Berechnet ... C 77,61 %, H 8,29 %;5 Calculated ... C 77.61%, H 8.29%;
Man führt 5g 3-Oxo-ll/?,17/?-dihydroxy-17«-äthi- gefunden ... C 77,4%, H 8,3%.5 g of 3-oxo-II / ?, 17 /? - dihydroxy-17 "-ethi found ... C 77.4%, H 8.3%.
nyl-östra-4,9-dien in 250 ecm Methylenchlorid mitnyl-oestra-4,9-diene in 250 ecm of methylene chloride with
3°/00 Methanol ein, fügt dann unter heftigem Rühren Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur 3 ° / 00 methanol, then adds with vigorous stirring. As far as is known, this compound is in the literature
1 ecm 65 %ige Perchlorsäure zu, setzt das Rühren nicht beschrieben,1 ecm 65% perchloric acid added, the stirring is not described,
während einigen Minuten nach der Zugabe fort und io o .continued for a few minutes after the addition and io o .
gießt in eine Mischung Eis—Wasser. Beispiel 3pour into a mixture of ice-water. Example 3
Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Herstellung von S-Oxo-ll/ff-isopropyloxy-n/J-hydroxy-Wasser, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne 17a-äthinyl-östra-4,9-dienIt is decanted, the organic phase is washed with the production of S-Oxo-II / ff-isopropyloxy-n / I-hydroxy-water, filtered and evaporated to dryness in vacuo 17a-äthinyl-östra-4,9-diene
Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand 15 Man löst 3 g 3-Oxo-ll/?,17/3-dihydroxy-17:x-äthinylauf Silicagel. Man reinigt das erhaltene Produkt durch östra-4,9-dien in 150 ecm reinem (von Methanol Auflösen in Methylenchlorid, Behandeln mit Tier- freiem) Methylenchlorid, fügt 1,8 ecm Isopropylkohle, Filtrieren und Abdampfen zur Trockne. Der alkohol, dann 0,8 ecm 50%ige Schwefelsäure zu, Rückstand kristallisiert in Äther und man erhält 2,6 g rührt während 5 Minuten, gießt dann in eine Eis-The residue obtained is chromatographed. 3 g of 3-oxo-II / ?, 17/3-dihydroxy-17: x-ethinyl are dissolved Silica gel. The product obtained is purified with oestra-4,9-diene in 150 ecm pure (of methanol Dissolve in methylene chloride, treat with animal-free) methylene chloride, add 1.8 ecm of isopropyl carbon, Filter and evaporate to dryness. The alcohol, then 0.8 ecm of 50% sulfuric acid, The residue crystallizes in ether and 2.6 g are obtained, stirred for 5 minutes, then poured into an ice cream
3-Oxo-ll/?-methoxy-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-östra- 20 wassermischung und isoliert das gebildete Produkt, 4,9-dien. F. = 162 bis 163°C, [cc]f = —93,5° (c wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Man = 1,1 % Methanol). erhält 1,8 g S-Oxo-llß-isopropyl-oxy-n/S-hydroxy-3-Oxo-II /? - methoxy-17 /? - hydroxy-17a-ethinyl-oestra- 20 water mixture and isolates the product formed, 4,9-diene. M.p. = 162 to 163 ° C, [cc] f = -93.5 ° (c as described in the previous examples. Man = 1.1% methanol). receives 1.8 g of S-Oxo-IIß-isopropyl-oxy-n / S-hydroxy-
. - 17«-äthinyl-östra-4,9-dien.. - 17 "-äthinyl-oestra-4,9-diene.
UV-Spektrum in Äthanol: Soweit befcannt) ist diese Verbindung in der LiteraturUV spectrum in ethanol: As far as be fc annt) this compound is in the literature
210 ΐημ E\?m = 167, 25 nicht beschrieben.210 ΐημ E \? m = 167, 25 not described.
33HH* £11=140, Re· ·. u 33HH * £ 11 = 140, Re · ·. u
93πιμ ££„=628. Beispiel 493πιμ ££ "= 628. Example 4
Analyse C21H26O3 = 326,42: Herstellung von S-Oxo-ll^benzyloxy-n/J-hydroxy-Analysis C 21 H 26 O 3 = 326.42: Production of S-Oxo-II ^ benzyloxy-n / J-hydroxy-
J 21 26 3 » 17«-äthinyl-östra-4,9-dien J 21 26 3 "17" -äthinyl-oestr-4,9-diene
Berechnet ... C 77,27%, H 8,03%; . 30Calculated ... C 77.27%, H 8.03%; . 30th
gefunden ... C 77,3%, H 8,0%. ' Man suspendiert 100 mg; 3-Oxo-110,17/?-dihydroxy-found ... C 77.3%, H 8.0%. 'Suspend 100 mg; 3-oxo-110.17 /? - dihydroxy-
17«-äthinyl-östra-4,9-dien in 5 ecm Tetrachlorkohlen-17 "-äthinyl-oestra-4,9-diene in 5 ecm carbon tetrachloride-
Das Produkt fällt in Form nadeliger Kristalle mit stoff, der 0,07 ecm Benzylalkohol enthält. Man fügt guter Stabilität an, die in Wasser unlöslich und in dem 0,02 ecm 65%ige Perchlorsäure zu, rührt bei Raumgrößten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel 35 temperatur während 2 Minuten, gießt dann in eine löslich sind. Mischung Eis—Wasser. Man isoliert das Produkt,The product falls in the form of needle-like crystals with substance containing 0.07 ecm of benzyl alcohol. One adds good stability, which is insoluble in water and in the 0.02 ecm 65% perchloric acid, stirs in the largest room Part of the usual organic solvent 35 temperature for 2 minutes, then poured into a are soluble. Mixture of ice and water. Isolate the product
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Her- wie im Beispiel 1 beschrieben, und erhält 44 mg 3-Oxostellung Methylenchlorid durch Cyclohexan, Benzol, ll/?-benzyloxy-17/3-hydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien, Äther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform ersetzt, er- F. = 169 bis 1700C.If in the above-described preparation as described in Example 1, 44 mg of 3-oxo methylene chloride is obtained by cyclohexane, benzene, II /? - benzyloxy-17/3-hydroxy-17a-ethinyl-oestra-4,9-diene , Ether, carbon tetrachloride, chloroform replaced, he F. = 169 to 170 0 C.
hält man ein identisches Produkt mit ähnlichen Aus- 40 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litebeuten. ratur nicht beschrieben.If you keep an identical product with similar characteristics 40 As far as is known, this compound is in the liteboot. rature not described.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. BeisDiel 5As far as is known, this compound is not described in the literature. BeisDiel 5
B e i s d i e 1 2 45 Herstellung von S-Oxo-ll/S-methoxy-n/Miydroxy-B eisdie 1 2 45 Production of S-Oxo-II / S-methoxy-n / Miydroxy-
östra-4,9-dienöstra-4,9-dien
Herstellung von 3-Oxo-llj5-äthoxy-17/?-hydroxy-Manufacture of 3-oxo-llj5-ethoxy-17 /? - hydroxy-
17«-äthinyI-östra-4,9-dien Man löst 0,5 g 3-Oxo-ll/S,17y?-dihydroxy-östra-17 "-äthinyI-oestra-4,9-diene Dissolve 0.5 g of 3-Oxo-II / S, 17y? -Dihydroxy-oestra-
4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid mit 2%0 Me-4,9-diene in 25 ecm methylene chloride with 2% 0 Me-
Man löst 1 g S-Oxo-ll/i-n/i-dihydroxy-na-äthinyl- 50 thanol, fügt dann 0,1 ecm 65 %ige Perchlorsäure zu östra-4,9-dien in 50 ecm Chloroform mit 1 % Äthanol, und rührt während einigen Minuten bei Raumfügt dann 0,2 ecm 65 %ige Perchlorsäure zu und rührt temperatur.Dissolve 1 g of S-oxo-II / i-n / i-dihydroxy-na-ethinyl-50 ethanol, then add 0.1 cm of 65% perchloric acid Oestra-4,9-diene in 50 ecm chloroform with 1% ethanol, and stir for a few minutes at room adds then add 0.2 ecm of 65% perchloric acid and stir at temperature.
die Reaktionsmischung während einigen Minuten bei Man gießt sodann die Reaktionsmischung in Eis-the reaction mixture for a few minutes at Man then pour the reaction mixture into ice
Raumtemperatur, wasser, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität derRoom temperature, water, washes with water until neutral
Man gießt sodann in Eiswasser, dekantiert die 55 Waschwässer, destilliert im Vakuum zur Trockne und
organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um.
Chloroform, vereinigt die organischen Lösungen, die Man erhält 0,335 g 3-Oxo-ll/9-methoxy-17/?-hy-It is then poured into ice water, the washing water is decanted, distilled to dryness in vacuo and the organic phase is extracted, the aqueous phase is extracted with the residue recrystallized from diethyl ether.
Chloroform, the organic solutions are combined, which gives 0.335 g of 3-Oxo-II / 9-methoxy-17 /? - hy-
man mit Wasser wäscht, trocknet und zur Trockne droxy-östra-4,9-dien, F. = 145°C.
eindampft. Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, dieit is washed with water, dried and droxy-oestra-4,9-diene to dryness, m.p. = 145 ° C.
evaporates. The product is obtained in the form of colorless needles
Der Rückstand wird durch Chromatographie auf 60 in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkali-Silicagel gereinigt. laugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichenThe residue is chromatographed on 60% in water, dilute aqueous acids and alkali silica gel cleaned. alkalis insoluble and in the greater part of the usual
Man kristallisiert sodann den Rückstand aus organischen Lösungsmittel löslich sind,
warmem Äthanol um, behandelt mit Tierkohle, filtriert, Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-The residue is then crystallized from organic solvents which are soluble
warm ethanol, treated with animal charcoal, filtered, as far as is known, this compound is in the lit-
bringt auf kleines Volumen und kühlt. ratur nicht beschrieben.brings to a small volume and cools. rature not described.
Nach Absaugen und Trocknen erhält man 343 mg 65 Auf analoge Weise stellt man, ausgehend von 3-0x0-11/9 ;äthoxy-17/?-hydroxy-17Ä-äthinyl-östra- 3-Oxo-ll/9,17/9-dihydroxy-17«-methyl-östra-4,9-dien, 4,9-dien, F. = 100 bis 1100C. das S-Oxo-ll/S-methoxy-na-methyl-n/S-hydroxy-After suctioning off and drying, 343 mg of 65 are obtained. In an analogous manner, starting from 3-0x0-11 / 9; ethoxy-17 /? - hydroxy-17Ä-ethinyl-oestra-3-oxo-II / 9.17 / 9 -dihydroxy-17 "-methyl-estra-4,9-dien, 4,9-dien, mp = 100 to 110 0 C. the S-oxo-ll / S-methoxy-na-methyl-n / S hydroxy
Das Produkt fällt in Form farbloser Stäbchen an, östra-4,9-dien her.The product is obtained in the form of colorless rods, oestra-4,9-diene.
- Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. ·■·- As far as is known, this connection is in the literature not described. · ■ ·
Auf analoge Weise wird, ausgehend von 3-Oxoll)3,17/?-dihydroxy-östra-4,9-dien, das 3-Oxo-li/S-äthoxy-17/3-hydroxy-östra-4,9-dien, F. = 128° C, hergestellt. In an analogous way, starting from 3-Oxoll) 3,17 /? - dihydroxy-estra-4,9-diene, the 3-oxo-li / S-ethoxy-17/3-hydroxy-estra-4,9-diene, M.p. = 128 ° C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Herstellung von
SjlV-Dioxo-ll/S-methoxy-östra-^-dienProduction of
SjlV-Dioxo-II / S-methoxy-estra - ^ - diene
Man löst bei Raumtemperatur 0,5 g 3,17-Dioxoll/?-hydroxy-östra-4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid mit 2%o Methanol, fügt dann 5 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührt die Reaktionsmischung während einigen Minuten.0.5 g of 3,17-dioxole /? - hydroxy-estra-4,9-diene is dissolved at room temperature in 25 ecm methylene chloride with 2% methanol, then adds 5 mg p-toluenesulfonic acid and the reaction mixture is stirred for a few minutes.
Man gießt sodann in Eiswasser, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, destilliert im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um.It is then poured into ice water, washed with water until the wash water is neutral, distilled in Vacuum to dryness and the residue recrystallized from diethyl ether.
Man erhält 0,46 g 3,17-Dioxo-ll/S-methoxy-östra-4,9-dien, F. = 1400C.This gives 0.46 g of 3,17-dioxo-ll / S-methoxy-estra-4,9-dien, F. = 140 0 C.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der gewöhnlichen organischen Lösungsmittel löslich sind.The product is obtained in the form of colorless prisms in water, dilute aqueous acids and alkaline solutions are insoluble and soluble in most common organic solvents.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. · ?As far as is known, this compound is not described in the literature. ·?
Analog wird 3,17-Dioxo-ll/3-hydroxy-östra-4,9-dien durch Einwirkung von Methylenchlorid mit 2%o Äthanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in 3,17-Dioxo-llJö-östra-4,9-dien überführt.3,17-Dioxo-II / 3-hydroxy-oestra-4,9-diene is analogously converted into 3,17-dioxo-II J o-oestra-4 by the action of methylene chloride with 2% ethanol in the presence of p-toluenesulfonic acid , 9-dien transferred.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Herstellung von 3-Oxo-H/9-methyl-thio-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien Production of 3-oxo-H / 9-methyl-thio-17a-ethinyl-17 /? - hydroxy-estra-4,9-diene
Man löst 10 gDissolve 10 g
östra-4,9-dien in 800 ecm Methylenchlorid, das 10 ecm Methylmercaptan enthält. Man fügt 5 ecm 32 %ige Perchlorsäure zu. Nach einigen Minuten Rühren bei gewöhnlicher Temperatur fügt man ein gleiches Volumen Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht.östra-4,9-diene in 800 ecm methylene chloride, the 10 ecm Contains methyl mercaptan. 5 cm of 32% perchloric acid are added. After a few minutes of stirring at An equal volume of water is added at ordinary temperature. The organic phase is separated washed with water, dried and brought to dryness in vacuo.
Man reinigt durch Chromatographie auf Silicagel und erhält so 1,2 g einer Verbindung, die beim Aufnehmen in Isopropyläther kristallisiert, F. = 136° C.Purify by chromatography on silica gel to give 1.2 g of a compound which, upon uptake crystallized in isopropyl ether, m.p. = 136 ° C.
Analyse C21H26O2S =342,48:Analysis C 21 H 26 O 2 S = 342.48:
Berechnet ... C 73,64%, H 7,65%, S 9,36%;
gefunden ... C 73,5%, H 7,6%, S 9,1%.Calculated ... C 73.64%, H 7.65%, S 9.36%;
found ... C 73.5%, H 7.6%, S 9.1%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Ausgehend von folgenden Verbindungen:As far as is known, this compound is not described in the literature.
Based on the following connections:
S-Oxo-ll^-hydroxy-n/S-benzoyloxy-östra-S-Oxo-ll ^ -hydroxy-n / S-benzoyloxy-östra-
4,9-dien,
3-Oxo-ll/3,17)S-dihydroxy-17«-chlor-äthinyl-4,9-diene,
3-Oxo-II / 3.17) S-dihydroxy-17 «-chloro-ethinyl-
östra-dien,
3-Oxo-lly?,17)S-dihydroxy-17«-methyl-östra-Austria,
3-Oxo-lly?, 17) S-dihydroxy-17 «-methyl-estra-
4,9-dien,
S-Oxo-llßn^-dinydroxy-na-äthyl-östra-4,9-diene,
S-Oxo-llßn ^ -dinydroxy-na-ethyl-estra-
4,9-dien4,9-diene
stellt man auf analoge Weise die entsprechenden 11/9-Methoxy-, 11/5-Äthoxy-, "lljS-Isopropyloxy-, 11/9-Benzyloxy-, 11/9-Methylmercaptoderivate her.the corresponding 11/9-methoxy-, 11/5-ethoxy-, "lljS-isopropyloxy-, 11/9-benzyloxy-, 11/9 methyl mercapto derivatives.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these compounds are not described in the literature.
Herstellung von 3-Oxo-ll)9-thio-17a-äthinyl-17/9-hydroxy-östra-4,9-dien Production of 3-oxo-II) 9-thio-17a-ethinyl-17/9-hydroxy-estra-4,9-diene
Man löst 3 g 3-Oxo-ll/S,17/J-dihydroxy-17a-äthinylöstra-4,9-dien in 30 ecm Methylenchlorid, das 1,5 g Schwefelwasserstoff auf 100 ecm Lösung enthält. Man fügt 1,5 ecm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt die Mischung während 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Die Lösung wird sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Man bringt zur Trockne.3 g of 3-oxo-II / S, 17 / J-dihydroxy-17a-äthinylöstra-4,9-diene are dissolved in 30 ecm of methylene chloride containing 1.5 g of hydrogen sulfide per 100 ecm of solution. Man adds 1.5 ecm of 65% perchloric acid and stirs the mixture for 2 hours at ordinary temperature. The solution is then washed with water, dried and filtered. One brings to Dry.
Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie auf Silicagel und erhält 0,600 g eines Produkts, das beim Aufnehmsn in Isopropyläther kristallisiert, F. = 190°C, [*]? = +184,5° (c = 0,5% Dioxan).The crude product is purified by chromatography on silica gel and 0.600 g of a product is obtained which crystallizes when taken up in isopropyl ether, mp = 190 ° C, [*]? = + 184.5 ° (c = 0.5% dioxane).
Analyse C20H24O2S = 328,45:Analysis C 20 H 24 O 2 S = 328.45:
Berechnet
gefundenCalculated
found
C 73,12%, H 7,37%;
C 73,20%, H 7,4%.C 73.12%, H 7.37%;
C 73.20%, H 7.4%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Herstellung von 3-Oxo-ll)?-n-butylthio-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien Production of 3-Oxo-II)? - n-butylthio-17a-ethinyl-17 /? - hydroxy-estra-4,9-diene
Man löst 500 mg3-Oxo-ll/?,17/?-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien in 50 ecm Methylenchlorid. Man fügt 1,6 ecm n-Butylmercaptan, dann 0,25 ecm 32%-ige Perchlorsäure zu. Man rührt 2 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt sodann ein gleiches Volumen Wasser zu. Nach Rühren wird die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht. 500 mg of 3-oxo-II / ?, 17 /? -Dihydroxy-17a-ethinyl-oestra-4,9-diene are dissolved in 50 ecm of methylene chloride. 1.6 ecm of n-butyl mercaptan, then 0.25 ecm of 32% strength, are added Perchloric acid too. The mixture is stirred for 2 minutes at room temperature. An equal volume is then added Water too. After stirring, the organic phase is decanted, washed with water, over sodium sulfate dried, filtered and brought to dryness in vacuo.
Der trockene Rückstand wiegt 667 mg und wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Man trennt so 210 mg eines reinen Produkts ab, das aus Isopropyläther kristallisiert, F. = 1400C.The dry residue weighs 667 mg and is purified by chromatography on silica gel. In this way, 210 mg of a pure product are separated off, which crystallizes from isopropyl ether, mp = 140 ° C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Man stellt auf analoge Weise, ausgehend von 3-Oxo-llj8,17/3-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien, das S-Oxo-ll/S-terL-butyloxy-na-äthinyl-n^-hydroxy-östra-4,9-dien her, F. = ungefähr 1000C.The S-Oxo-II / S-terL-butyloxy-na-äthinyl- n ^ -hydroxy-estra-4,9-diene her, F. = about 100 0 C.
UV-Spektrum (Äthanol):UV spectrum (ethanol):
ABax 231 bis 232 πψ. £!?„ = 134;
302 ηιμ. £}?» = 412.A B ax 231 to 232 πψ. £ !? "= 134;
302 ηιμ. £}? » = 412.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Herstellung von 3-Oxo-7a-methyl-ll/?-methoxy-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien Manufacture of 3-oxo-7a-methyl-II /? - methoxy-17a-ethinyl-17 /? - hydroxy-estra-4,9-diene
Man löst 760 mg 3-Oxo-7«-methyl-ll/5,17/3-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien in 38 ecm Methylenchlorid mit 0,5% Methanol und 0,16 ecm 32%iger Perchlorsäure, rührt während 7 Minuten, fügt eine760 mg of 3-oxo-7'-methyl-II / 5.17 / 3-dihydroxy-17'-ethinyl-oestra-4,9-diene are dissolved in 38 ecm methylene chloride with 0.5% methanol and 0.16 ecm 32% Perchloric acid, stir for 7 minutes, add one
Eis-Wasser-Mischung zu und macht durch Triäthylamin alkalisch; man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein; man chromatographiert das Rohprodukt auf Magnesiumsilikat, kristallisiert dann aus Essigsäureäthylester in der Wärme und in der Kälte um; man erhält 520 mg hIce-water mixture to and makes by triethylamine alkaline; the organic phase is washed with water until the washing water is neutral, dried, filtered and evaporated to dryness; chromatographed the crude product on magnesium silicate, then crystallized from ethyl acetate in the Warmth and in the cold around; 520 mg h is obtained
droxy-östra-4,9-dien, F. = 196°C.
A«oi,,cQ r· u r>
IAn λλ. droxy-estra-4,9-diene, m.p. 196 ° C.
A «oi ,, c Q r · u r> IAn λλ.
Berechnet ... C 77,61 %, H 8,29%;
gefunden ... C 77,9%, H 8,0%.Calculated ... C 77.61%, H 8.29%;
found ... C 77.9%, H 8.0%.
IR-Spektrum — Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Anwesenheit von OH bei 3500 cm-\
Anwesenheit von C = CH bei 3300 cm-*,
Anwesenheit von konjugiertem Keton.Presence of OH at 3500 cm- \
Presence of C = CH at 3300 cm- *,
Presence of conjugated ketone.
UV-Spektrum— Äthanol:UV spectrum - ethanol:
Amax212n^.A max 212n ^.
A 240 ηιμA 240 ηιμ
297 bis 298 πιμ297 to 298 πιμ
£11 =147,
£11 = 139,
£11 = 574.£ 11 = 147.
£ 11 = 139.
£ 11 = 574.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. _As far as is known, this compound is not described in the literature. _
Wenn man das Methanol durch Äthanol oder Isopropanol ersetzt, erhält man auf analoge Weise 3-Oxo-7« - methyl -11/3 - äthoxy - 17a - äthinyl -17/3 - hydroxyöstra-4,9-dien und S-Oxo^a-methyl-ll/J-isopropoxy-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien. T If the methanol is replaced by ethanol or isopropanol, 3-oxo-7 "- methyl-11/3 - ethoxy - 17a - ethinyl -17/3 - hydroxyestra-4,9-diene and S-oxo ^ are obtained in an analogous manner α-methyl-II / J-isopropoxy-17a-ethinyl-17 / S-hydroxy-estra-4,9-diene. T
Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these products are in the literature not described.
Anwesenheit von 2 Banden des konjugierten C = C-Typs bei 1643 cm"1 und 1612 cm"1.Presence of 2 bands of the conjugated C = C type at 1643 cm " 1 and 1612 cm" 1 .
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this connection is in the literature not described.
Das 3,3-Dimethoxy-7a-methyl-17-oxo-Östra-5(10), 9(ll)-dien, das Ausgangsprodukt dieser Herstellung, kann erhalten werden nach dem belgischen Patent 647178.The 3,3-dimethoxy-7a-methyl-17-oxo-Östra-5 (10), 9 (II) -diene, the starting product of this preparation, can be obtained according to the Belgian patent 647178.
« Stufe B: Herstellung von 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyI-17/J-hydroxy-ostra-5(10),9(ll)-dien Stage B: Production of 3-oxo-7a-methyl-17a-ethhinyI-17 / Jh y droxy-ostra-5 (10), 9 (ll) -diene
Man suspendiert 6,1g 3,3-Dimethoxy-7a-methyl-17« - äthinyl - 170 - hydroxy - östra - 5(10),9(ll) - dien 1^ in 30 ^m Essigsäure mit 5% Wasser, rührt 15 Mi-"utf "bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre Suspen one diert 6.1 g of 3,3-dimethoxy-7a-methyl-17 "- ethynyl - 170 - hydroxy - estr - 5 (10), 9 (ll) - diene 1 ^ 30 ^ m in acetic acid with 5% water, stirred for 15 micro "ut f" at room temperature under an inert atmosphere
15 Minuten. Man fugt langsam immer noch bei Raum-, temperatur und unter inerter Atmosphäre 300 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, kühlt 30 Minuten bei Eistemperatur, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,2 g 3 - Oxo - 7« - methyl -17« - äthinyl-17/3-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien, F. =226° C. Diese Verbindung fällt in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierten Produkts an, das in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist.15 minutes. You add slowly, still at room temperature and under an inert atmosphere of 300 ecm an aqueous saturated sodium bicarbonate solution, cool for 30 minutes at ice temperature, filtered, sucks remove the precipitate, wash with water until the wash water is neutral and dry in vacuo. 5.2 g of 3 - oxo - 7 "- methyl-17" - ethinyl-17/3-hydroxy-estra-5 (10), 9 (II) -diene, F. = 226 ° C. This compound is obtained in the form of a product crystallized in colorless needles, which is found in the ordinary Soluble in organic solvents and insoluble in water and dilute aqueous acids and alkaline solutions is.
3030th
Herstellung des Ausgangsprodukts 3-Oxo-7«-methylll/S,17/3-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien UV-Spektrum - Äthanol:Preparation of the starting product 3-oxo-7'-methylII / S, 17/3-dihydroxy-17a-ethinyl-oestra-4,9-diene UV spectrum - ethanol:
Inflexion bei 237 ηιμ
Xmax 241 bis 242 ΐημ
Inflexion bei 250 πιμ
Inflexion bei 290 ΐημInflexion at 237 ηιμ
X max 241 to 242 ΐημ
Inflexion at 250 πιμ
Inflexion at 290 ΐημ
£11 = 610,
£11 = 630,
£11 = 440,
£11 = 4,7.£ 11 = 610,
£ 11 = 630,
£ 11 = 440,
£ 11 = 4.7.
Dieses Spektrum
lares Dien. This spectrum
lares dien.
charakterisiert ein heteroannu-characterizes a heteroannu-
Stufe A: Herstellung von 3,3-Dimethoxy-7«-methyl-17«-äthinyl-17£-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien Stage A: Preparation of 3,3-dimethoxy-7'-methyl-17'-ethinyl-17 £ -hydroxy-oestra-5 (10), 9 (II) -diene
Man kühlt auf —500C 105 ecm Ammoniak, fügt unter Rühren und Durchspülen von inertem Gas 4» 1,750 g Kalium zu, leitet dann während 30 Minuten einen Acetylenstrom durch. Man verdünnt den Niederschlag mit 28 ecm Äther, fügt dann 28 ecm Äther und 7 g 3,3- Dimethoxy-7«-methyl-17-oxo-östra-5(10), 9(ll)-dien zu, wobei die Temperatur bei —500C ge- 45 halten wird und das Rühren und Durchspülen des inerten Gases fortgesetzt wird, rührt noch 4 Stunden bei —400C unter dem Acetylenstrom. Man führt sodann 3'5,t Ammoniumchlorid ein, bringt die Temperatur auf 0° C und treibt den Ammoniak ab; man fugt 50 30 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlond, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutrahtat der Waschwasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein; man erhält 7,7 g des rohen Äthinyl- Man suspendiert 1,2 g 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthi-It is cooled to -50 0 C 105 cc of ammonia, with stirring under purging of inert gas 4 "1.750 g of potassium on, then passes through a stream of acetylene for 30 minutes. The precipitate is diluted with 28 ecm of ether, then 28 ecm of ether and 7 g of 3,3-dimethoxy-7 "-methyl-17-oxo-oestra-5 (10), 9 (ll) -diene are added, the temperature will hold at -50 0 C 45 overall and stirring and flushing of the inert gas is continued, stirring is continued for 4 hours at -40 0 C under acetylene. 3 ' 5 , t ammonium chloride is then introduced , the temperature is brought to 0 ° C. and the ammonia is driven off; 50 30 ecm of water are added, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water until the wash water is fresh, dried, filtered and evaporated to dryness; 7.7 g of the crude ethynyl are obtained. 1.2 g of 3-oxo-7a-methyl-17a-ethi are suspended
derivats, das man durch Chromatographie auf 55 nyl-17/?-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien in 30 ecm Äth-Magnesiumsilikat und Umkristallisieren aus Iso- anol mit 1% Triäthylamin. Man leitet einen Sauerpropyläther reinigt; man erhält 5,2 g 3,3-Dimethoxy- stoff strom während 24 Stunden bei Raumtemperatur 7a-methyl-17a-äthinyl-17j5-hydroxy-östra-5(l),9(ll)- durch; man dampft zur Trockne ein und erhält 1,87 g dien (Ausbeute 69%) in Form eines festen farblosen des Derivats mit einer Hydroperoxydgruppe in Produkts, das in den üblichen organischen Lösungs- 6° 11-Stellung, das man als solches im weiteren Verlauf mitteln löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen der Synthese verwendet.derivative, which is obtained by chromatography on 55 nyl-17 /? - hydroxy-oestra-5 (10), 9 (II) -diene in 30 ecm of eth-magnesium silicate and recrystallization from iso anol with 1% triethylamine. One conducts a sour propyl ether cleans; 5.2 g of 3,3-dimethoxy material are obtained over a period of 24 hours at room temperature. it is evaporated to dryness and 1.87 g of diene (yield 69%) are obtained in the form of a solid colorless derivative with a hydroperoxide group in the product which is in the usual organic solution 6 ° 11-position, which is obtained as such in the further course medium soluble, used in water and dilute aqueous synthesis.
Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist, F. = ungefähr „ _. , .Acids and alkalis is insoluble, F. = approximately "_. ,.
6 ' 6 2. Reduktion 6 ' 6 2nd reduction
Man führt das vorstehend erhaltene Derivat mit gjner Hydroperoxydgruppe in 11-Stellung in 6,5 ecm Äthanol ein, fügt 0,65 ecm Triäthylphosphit zu und rührt während 1 Stunde unter Rückfluß; man bringt auf Raumtemperatur und fügt 1,3 ecm 30%igesThe derivative obtained above with a gj ner hydroperoxide group in the 11-position is introduced into 6.5 ecm of ethanol, 0.65 ecm of triethyl phosphite is added and the mixture is stirred under reflux for 1 hour; it is brought to room temperature and 1.3 ecm 30% is added
509 525/354509 525/354
IR'Spektrum - Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Anwesenheit von OH bei 3590 cm-1,
Anwesenheit von C s CH bei 3300 cm-1,
Anwesenheit von nicht konjugiertem Keton.Presence of OH at 3590 cm- 1 ,
Presence of C s CH at 3300 cm- 1 ,
Presence of unconjugated ketone.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Stufe C: Herstellung von 3-Oxo-7«-methyl-ll/3,17/S-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien Stage C: Preparation of 3-oxo-7 "-methyl-II / 3.17 / S-dihydroxy-17" -ethinyl-oestra-4,9-diene
Einführung der HydroperoxydgruppeIntroduction of the hydroperoxide group
IR-Spektrum:IR spectrum:
Abwesenheit von C = O,
Anwesenheit von OH bei 3950 cm"1,
Anwesenheit von C = CH bei 3300 cm-1 Absence of C = O,
Presence of OH at 3950 cm " 1 ,
Presence of C = CH at 3300 cm- 1
Wasserstoffperoxyd und 1,3 ecm destilliertes Wasser zu, man rührt während 1 Stunde und fügt 35 ecm Wasser zu; man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; der Rückstand wird mit Isopropyläther in der Wärme angerührt, man kühlt sodann, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält 0,79 g 3-Oxo-7Ä-methyl-l 1)5,17/9-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien in Form eines festen Produkts, das in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaueen unlöslich ist, F. = bei 195°C.Hydrogen peroxide and 1.3 ecm of distilled water are added, the mixture is stirred for 1 hour and 35 ecm are added Water too; it is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated to dryness; the residue is heated with isopropyl ether stirred, it is then cooled, filtered, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried him; 0.79 g of 3-oxo-7Ä-methyl-l 1) 5,17 / 9-dihydroxy-17 "-ethinyl-oestra-4,9-diene are obtained in the form of a solid product that is sparingly soluble in the ordinary organic solvents, in water and diluted is insoluble in aqueous acids and alkalis, m.p. = at 195 ° C.
IR-Spektrum — Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Anwesenheit von C ξ CH bei 3300 cm"1,
Anwesenheit von konjugiertem Keton.Presence of C ξ CH at 3300 cm " 1 ,
Presence of conjugated ketone.
UV-Spektrum — Äthanol:UV spectrum - ethanol:
Amax 213 bis 214 πιμ £}?„ = 149,A max 213 to 214 πιμ £}? "= 149,
;Wx234m(x £15. =141,
Inflexion bei etwa 239; Wx234m (x £ 15. = 141,
Inflexion at about 239
bis 240 πιμ £& = 138,up to 240 πιμ £ & = 138,
Ä 299 ΐημ £}·, = 556.Ä 299 ΐημ £}, = 556.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Herstellung von S-Production of S-
droxy-östra-4,9-diendroxy-estra-4,9-diene
Man löst 2 g 3-Oxo-ll^,17/?-dihydroxy-17«-äthinylöstra-4,9-dien in 100 ecm reinem Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Man fügt unter Stickstoff 2 g Natriumazid zu, rührt während 1 Minute, fügt 2 ecm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt während 3 Minuten. Man gießt die Reaktionsmischung in 200 ecm Eis-Wasser-Mischung, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Äther, filtriert, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Äther. Man erhält 1,40 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie auf Magnesiumsilikat reinigt. Man erhält 3 - Oxo - HyS - azido - 17α - äthinyl -17/5 - hydroxy - östra-4,9-dien, F. = 152° C.2 g of 3-oxo-II ^, 17 /? -Dihydroxy-17 "-äthinylöstra-4,9-diene are dissolved in 100 ecm of pure methylene chloride at room temperature. 2 g of sodium azide are added under nitrogen to, stir for 1 minute, add 2 ecm of 65% perchloric acid and stir for 3 minutes. The reaction mixture is poured into 200 ecm of ice-water mixture, and the organic phase is washed with water, with a sodium bicarbonate solution and water and distilled to dryness in vacuo. Man dissolves the residue in 10 ecm of ether, filtered, sucks off the precipitate and washed with ether. You get 1.40 g of crude product, which is purified by chromatography on magnesium silicate. You get 3 - Oxo - HyS - azido - 17α - äthinyl -17/5 - hydroxy - estra-4,9-diene, F. = 152 ° C.
Analyse C20H23O2N3 = 337,40:Analysis C 20 H 23 O 2 N 3 = 337.40:
Berechnet ... C 71,19%, H 6,87%, N 12,45%;
gefunden ... C 71,1%, H 7,0%, N 12,4%.Calculated ... C 71.19%, H 6.87%, N 12.45%;
found ... C 71.1%, H 7.0%, N 12.4%.
IR-Spektrum — Chloroform:IR spectrum - chloroform:
Anwesenheit von N3 bei 2090 cm1,
Anwesenheit von C = O bei 1660 cm"1,
Anwesenheit von C = C bei 1612 cm-1,
Anwesenheit von OH bei 3590 cm-1,
Anwesenheit von C ξ CH bei 3300 cm-1.Presence of N 3 at 2090 cm 1 ,
Presence of C = O at 1660 cm " 1 ,
Presence of C = C at 1612 cm- 1 ,
Presence of OH at 3590 cm- 1 ,
Presence of C ξ CH at 3300 cm- 1 .
UV-Spektrum — Äthanol:UV spectrum - ethanol:
Amax 214 ΓΠμAmax 214 ΓΠμ
Inflexion bei etwa 228 ma
ax 292 bis 293 πιμInflexion at about 228 ma
ax 292 to 293 πιμ
£icm = 151,£ icm = 151,
£!."- = 141,
£& = 581.£!. "- = 141,
£ & = 581.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Herstellung von S-Oxo^a-methyl-ll/J-benzyloxy-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien Production of S-Oxo ^ a-methyl-II / J-benzyloxy-17 /? - hydroxy-17a-ethinyl-oestra-4,9-diene
In 250 ecm Tetrachlorkohlenstoff führt man 5 g 3 - Oxo - 7<x - methyl -11/9,17/?- dihydroxy -17 \ - äthinylöstra-4,9-dien, hergestellt wie im Beispiel 10, und 5,2 ecm Benzylalkohol ein. Man fügt 2 ecm 32%ige Perchlorsäure zu und rührt diese Mischung während5 g are introduced into 250 ecm of carbon tetrachloride 3 - Oxo - 7 <x - methyl -11 / 9.17 /? - dihydroxy -17 \ - äthinylöstra-4,9-diene, prepared as in Example 10, and 5.2 ecm of benzyl alcohol. Add 2 ecm 32% Perchloric acid and stir this mixture during
ίο einigen Minuten. Man verdünnt sodann mit Wasser, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Dieses Rohprodukt wird auf Silicagel Chromatographien, und man erhält 3-Oxo-7x-methyl-ll/3-benzyloxy-17/?-hydroxy-17.v· äthinyl-östra-4,9-dien.ίο a few minutes. One then dilutes with water, separates the organic phase by decanting, washing it with water, drying it over sodium sulfate and evaporates to dryness. This crude product is chromatographed on silica gel and one obtains 3-Oxo-7x-methyl-II / 3-benzyloxy-17 /? - hydroxy-17.v ethinyl-estra-4,9-diene.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.
B e i s ρ i e 1 13B e i s ρ i e 1 13
a-methyl-ll/i-thio-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien a-methyl-II / i-thio-17 / S-hydroxy-estra-4,9-diene
In 40 ecm Methylenchlorid, das 0,60 g Schwefelwasserstoff enthält, führt man 4 g 3-Oxo-7\-metlv I-11/9,17/?-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien, hergestellt wie im Beispiel 10, ein, fügt 2 ecm 65 "„ige Perchlorsäure zu und rührt die Mischung während einigen Minuten bei gewöhnlicher Temperatur. Nach Verdünnen mit Wasser wird die organische Phase durch Dekantieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält 3-Oxo-7a-methyl-ll/?-thio-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östni-4,9-dien. F. = 268 0C.In 40 ecm of methylene chloride containing 0.60 g of hydrogen sulfide, 4 g of 3-oxo-7 \ -metlv I-11 / 9.17 /? - dihydroxy-17 "-ethinyl-oestra-4,9-diene are introduced, prepared as in Example 10, add 2 ecm 65 "perchloric acid and stir the mixture for a few minutes at ordinary temperature. After dilution with water, the organic phase is separated off by decanting, washed with water, dried and added under reduced pressure The crude product is purified by chromatography on silica gel and 3-oxo-7a-methyl-II /? - thio-17 "-ethinyl-17 /? - hydroxy-estni-4,9-diene is obtained 268 0 C.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this product is not described in the literature.
17/9-hydroxy-östra-4,9-d ien17/9-hydroxy-estra-4,9-diene
In 400 ecm Methylenchlorid, das 5 ecm Methylmercaptan enthält, führt man 5 g 3-Oxo-7\-methylll/?,17/3-dihydroxy-17£t-äthinyl-östra-4,9-dien, hergestellt wie im Beispiel 10, ein, fügt 2,5 cm 32%ige Perchlorsäure zu, rührt während einigen Minuten bei gewöhnlicher Temperatur, verdünnt mit Wasser, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, und man erhält S-Oxo^Ä-methyl-ll/J-methyl-thio-17<x-äthinyl-17/9-hydroxy-östra-4,9-dien. F. = 166° C.In 400 ecm of methylene chloride, the 5 ecm of methyl mercaptan contains, 5 g of 3-oxo-7 \ -methylll / ?, 17/3-dihydroxy-17 £ t-ethinyl-oestra-4,9-diene, prepared as in Example 10, add 2.5 cm of 32% perchloric acid, stir for a few minutes at the usual rate Temperature, diluted with water, separates the organic phase by decanting, washing them with water, dries them and concentrates them to dryness under reduced pressure. The raw product is purified by chromatography on silica gel, and S-oxo ^ Ä-methyl-II / I-methyl-thio-17 <x-ethinyl-17/9-hydroxy-estra-4,9-diene is obtained. F. = 166 ° C.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der LiteraturAs far as is known, this product is in the literature
nicht beschrieben.not described.
Auf analoge Weise erhält man, wenn man Methylmercaptan durch Äthylmercaptan, Propylmercaptan oder Butylmercaptan ersetzt, 3-Oxo-7\-methyI-ll/?- äthyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien, 3-Oxo-7Ti-methyl-ll/9-propyl-thio-17x-äthinyl-17/i-hydroxy- östra-4,9-dien und 3-Oxo-7\-methyl-ll/?-butyl-thio-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien. In an analogous manner, methyl mercaptan is obtained replaced by ethyl mercaptan, propyl mercaptan or butyl mercaptan, 3-oxo-7 \ -methyI-ll /? - ethyl-17 "-äthinyl-17 /? - hydroxy-oestra-4,9-diene, 3-oxo-7Ti-methyl-II / 9-propyl-thio-17x-ethinyl-17 / i-hydroxy- oestra-4,9-diene and 3-oxo-7 \ -methyl-II /? - butyl-thio-17a-ethinyl-17 /? - hydroxy-oestra-4,9-diene.
Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, these products are not described in the literature.
Herstellung von S-Oxo-ll/S-methoxy-O/J-äthyl-17/?-hydroxy-17oc-äthinyl-gona-4,9-dien Production of S-Oxo-II / S-methoxy-O / J-ethyl-17 /? - hydroxy-17oc-äthinyl-gona-4,9-diene
?o = 137,? o = 137,
£!?„ = 573.£ !? "= 573.
Man löst 0,5 g 3-i
17«-äthinyl-gona-4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid mit 0,15% Methanol und fügt 0,1 ecm 65%ige Perchlorsäure
hinzu. Man rührt einige Minuten bei Raumtemperatur, wäscht die Lösung mit Wasser bis
zur Neutralität der Waschwässer und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert
das Rohprodukt an Silicagel, eluiert mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester
und reinigt das Produkt durch Umkristallisieren aus Äther. Man erhält 0,2 g 3-Oxo-llß-methoxy-13/?-äthyl-17/3-hydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9-dien,
F. = 164°C; [«]§· = -110° bis ±2,5° (c = 0,58%, Methanol).0.5 g of 3-i is dissolved
17 "-äthinyl-gona-4,9-diene in 25 ecm methylene chloride with 0.15% methanol and adds 0.1 ecm 65% perchloric acid. The mixture is stirred for a few minutes at room temperature, the solution is washed with water until the wash water is neutral and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel, eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate, and the product is purified by recrystallization from ether. 0.2 g of 3-oxo-11ß-methoxy-13 /? - ethyl-17/3-hydroxy-17 "-ethinyl-gona-4,9-diene, mp = 164 ° C; [«] § · = -110 ° to ± 2.5 ° (c = 0.58%, methanol).
UV-Spektrum — Äthanol: .UV spectrum - ethanol:.
^max 231 Πΐμ.
Amax 295 Πΐμ^ max 231 Πΐμ.
Amax 295 Πΐμ
Analyse C22H28O3 = 340,44:Analysis C 22 H 28 O 3 = 340.44:
Berechnet ... C 77,60%, H 8,29%;
gefunden ... C 77,5%, H 8,6<.Calculated ... C 77.60%, H 8.29%;
found ... C 77.5%, H 8.6 <.
Das Produkt ist in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.The product is soluble in alcohols, acetone, benzene and chloroform.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.As far as is known, this compound is not described in the literature.
Die in der Literatur, soweit bekannt, nicht beschriebene Ausgangsverbindung, das 3-Oxo-ll/3,17/?- dihydroxy -13/3 - äthyl - 17a - äthinyl - gona - 4,9 - dien (F. = 2000C) kann, ausgehend von dem in der belgischen Patentschrift 6 63 534 beschriebenen 3-Oxo-13/S-äthyl-17/?-hydroxy-17*-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-dien, durch Anwendung der in den belgischen Patentschriften 6 49 223 und 6 49 224 beschriebenen Verfahren gewonnen werden.The starting compound not described in the literature, as far as known, the 3-oxo-II / 3.17 /? - dihydroxy -13/3 - ethyl - 17a - ethinyl - gona - 4.9 - diene (F. = 200 0 C), based on the 3-oxo-13 / S-ethyl-17 /? -Hydroxy-17 * -äthinyl-gona-5 (10), 9 (ll) -diene described in Belgian patent specification 6 63 534, obtained by using the processes described in Belgian patents 6 49 223 and 6 49 224.
Wie vorstehend angegeben, weisen die neuen Produkte der allgemeinen Formel I interessante physiologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende hypocholesterolämische Aktivität und eine hinsichtlich der hypophysären Gonadotropine hemmende Wirkung.As indicated above, the new products of general formula I have interesting physiological Properties on. In particular, they have significant hypocholesterolemic activity and an inhibitory effect on pituitary gonadotropins.
Sie können zur Behandlung von Hypercholesterolämie und als vorbeugende oder heilende Mittel bei Arterienerkrankungen, Aortitis, Kranzgefäßsntzündungen, Cerebralarteriitis, Angina pectoris und Athsromatose verwendet werden. Sie können ferner zur Behandlung pathologischer Leiden auf Grund von Hypoöstrogenie oder auf Grund eines Übergehalts an hypophysären Hormonen bei der Kastration oder Menopause verwendet werden.They can be used to treat hypercholesterolemia and as a preventive or curative agent for arterial diseases, aortitis, coronary artery infections, Cerebral arteritis, angina pectoris and athesromatosis be used. They can also be used to treat pathological conditions due to Hypoestrogenia or due to an excess of pituitary hormones during castration or Menopause can be used.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf buccalem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht.The compounds of general formula I are applied buccal, perlingual, transcutaneous or rectal Routes administered.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Ampullen, Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme abgefüllt, Tabletten, Drageetabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln oder Suppositorien angeboten werden.They can be used in the form of injectable solutions or suspensions, in ampoules, vials repeated ingestion bottled, tablets, coated tablets, dragees, sublingual tablets, capsules or Suppositories are offered.
Je nach den in Betracht kommenden Verbindungen und dem in Betracht kommenden Verabreichungsweg staffelt sich die tägliche nutzbringende Dosis bei Erwachsenen zwischen 0,5 und 20 mg für:Depending on the compounds under consideration and the administration route under consideration the daily beneficial dose for adults is staggered between 0.5 and 20 mg for:
S-Oxo-ll/S-methoxy-na-äthinyl-n/S-hydroxy-S-Oxo-II / S-methoxy-na-äthinyl-n / S-hydroxy-
östra-4,9-dien,
S-Oxo-ll^-äthoxy-na-äthinyl-n/S-hydroxy-östra-4,9-diene,
S-Oxo-ll ^ -ethoxy-na-äthinyl-n / S-hydroxy-
östra-4,9-dien,
3-Oxo-l l/J-methylthio-na-äthinyl-n/Miydroxy-östra-4,9-diene,
3-Oxo-l l / J-methylthio-na-äthinyl-n / Miydroxy-
östra-4,9-dien,
3-Oxo-ll^-tert.-butyloxy-17«-äthinyl-17/?-hy-östra-4,9-diene,
3-Oxo-II ^ -tert.-butyloxy-17 «-äthinyl-17 /? - hy-
droxy-östra-4,9-dien,droxy-oestra-4,9-diene,
3-Oxo-lly?-benzyloxy-17/3-hydroxy-17^-äthinylöstra-4,9-dien, 3-Oxo-lly? -Benzyloxy-17/3-hydroxy-17 ^ -äthinylöstra-4,9-diene,
3-Oxo-ll^-methoxy-17/5-hydroxy-östra-4,9-dien,
3-Oxo-llß-thio-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-3-Oxo-II ^ -methoxy-17/5-hydroxy-estra-4,9-diene,
3-Oxo-llß-thio-17 /? - hydroxy-17a-ethinyl-
östra-4,9-dien, undöstra-4,9-dien, and
3-Oxo-ll/9-n-butal-thio-17Ä-äthinyl-17/?-hydroxyöstra-4,9-dien; 3-Oxo-II / 9-n-butal-thio-17Ä-ethinyl-17 /? - hydroxyestr-4,9-diene;
die Dosis des 3-Oxo-7<x-methyl-ll/?-methoxy-17x-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-diens staffelt sich zwischen 0,1 und 2 bis 5 mg pro Tag;the dose of 3-oxo-7 <x-methyl-II /? - methoxy-17x-ethinyl-17 /? - hydroxy-estra-4,9-diene staggered between 0.1 and 2 to 5 mg per day;
die Dosis des 3-Oxo-ll/5-azido-17Ä-äthinyl-17/5-hydroxy-östra-4,9-diens staffelt sich zwischen 0,5 und 10 mg pro Tag.the dose of 3-oxo-II / 5-azido-17Ä-ethinyl-17/5-hydroxy-estra-4,9-diene staggered between 0.5 and 10 mg per day.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Drageetabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln und Suppositorien, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. The pharmaceutical forms, such as injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, Dragees, sublingual tablets, capsules and suppositories are produced using the usual methods.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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FR63697 | 1966-06-01 | ||
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DER0044414 | 1966-10-21 |
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