DE1568626A1 - Benzolsulfonyl-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PAKBWiMiKE hCKCiiST AG, vorn alii Keistcr Lucius C-. Pruning

Aktenzeichen: P 15 68 626.? - Fw 5229

Datum: . 22. Juli 19o9 - Dr.Li/ö3.

Benzol sull'onyl-harnüt of fe und Verfahren ::u ihrer !lere Ire} lunr:

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl-harn.'3toi.'fü der Formel

■ CQ-lftl-CH^-üHjp^Jr" SOg-ÜH-CO-i^i-R OR

die als Substanz oder in Γογπί ihrer Salze Eißenschartoii besitzen und die eich durch eine starke und langanhalteiide Senkung des Blutzuckerspiegels ausseichncn.

In der Formel bedeuten

R Methyl oder .-ithyl,

X Wasserstoff; Fluor, Chlor oder Brom, vor^usr.v/eise ohlo

Methyl oder Kethoxy;
r'¹ Endociethylencyclohexyl, Enaomethylencyclohe:-:enyl, 2ndo

äthylencyclohexyl, Endoäthylencyclohexenyl

Der Substituent X befindet sich in A-- odei- vorzugsweise 5-Stellung zur Carbonanid-Gruppe.

In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht nieät Alkyl bzw. niederes Alkenyl stets für eine solches n±t 1-C-Atomen in gerader oder verzv/eigter Kette.

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Entsprechend den oben Gegebenen Definitionen harm Ii beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Pro_;.=yl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t^r'z. Lutyl, Allyl.

R kann insbesondere bedeuten: 2,5-L^:ridoKethy±er.cvcloi!exonyi, 2,5-Endomethylencyclohexy! , 2,5-Endoaeth3.rlGr.icycJ.ohoxyl, 2,5-i.ndoaethyleiic,,- :'.Iohexenyl.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zu:.* Herstellung der fjCnannten lionzoloulfonyl-harnntoffo. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß nan

a) mit der Gruppe

in p-3tellunr nubstituierte üenzolsulfonylisccyanate, -carbai.iinsäureester, -thiolcarbarjinsllureestcr, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone i:>it R -substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,

b) Benzolsulfonanide der I'orir.el

V CO-N-CH₀-CH₀
\ / j 2 2

oder deren Salze mit R -substituierten isocyanaten, Carbaainsäureestern, ThiolcarbaninsLureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt·

c) entsprechend substituierte Benzoisulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -pära-

■>''■-■■; — — ϊ

009810/1726 ßAD OFUGINAL

^; ■..■■. - 3 .- ■

bansruren oder -halooenaneisensäureamidine hydrolysiert,

d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser- anlagert,

e) in'entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoflen das .Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht ,

f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Kolekül ungesättige Bindungen enthalten hydriert,

s) inBenaolsulfonyl-harnstoffe der Formel

durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den P.est

einführt

und die Seaktionsprodukte gegebenenfalls aur Salzbildung mit alkalischen Kitteln behandelt.

Die erwähnten BenzOlsulfonyl-carbaiHinsaureestGr bzv/. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkohoikonponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclisclien Hest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf den Ghar-akter des Endproduktes und kann deshalb in"weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw, die entsprechenden Thi öl carbaminsäureester. ""'

0 09810/1726

Als Carbaininsüurchalogenide eignen sieh in ernter Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrene in Frage kommenden L'enzolsulfonyl-harnstoffe können un do..· der oulfonylgruppo abgewandten Seite des llarnstoffmoleküls unsnbstituicrt oder ein- oao-v insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese iiubstiouenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert worden, !.'eben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Bonzolsulfonyl-harnütol.en kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die an einem der stickstoffatoi;.o noch einen v/eiteren Substituenten, z. Jj. Methyl, tragen können, verwenden. Kan kann beispielsweise derartige Eis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch Ii-Benzolsulfonyl-II'-acyl-harnstoffe mit Aminen R -IUIp behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaeuren, insbesonder solche oberhalb 100° C, erhitzen.

Ueiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R¹-HH-CO-HH₂

oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert- sind, auszugehen und diese mit

CO-NH-CH₂-CH₂-

in p-3tellurig substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Präge N-Endomethylen-cyclohexyl oder ii-Endomethylencyclohexenylharnstoff, die entsprechenden IF-Acetyl-, i?¹-Nitro-, N'-Endo-

009810/172 6 ' ' " '

SAD ORJGiNAL

156B626

methyleiicyclohexyl-, 17' -Endomethylencycloheicenyl-, Il' ,11' -Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt odor auch über ein Brückenglioü wie -CiIp-., -KH-, -0- oder -S- miteinander vex-bunden sein können), N'-Hethyl-l]' -phenyl-, iv'~ ,N ' -Dicyclohexyl-harnstofTe sowie R¹-sub:
azole.

H -substituierte cyclohexyl-carbar-ioyl-imidazole oder -tri-

Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfohyl-jjarabansäuren, -isoharnstoffather, -isothioharnstoff— äther, -isoharnst of fester oder -haloEenarneisensäureair.idine . eri'olg.U: zv/eckmäsGig in alkalischem I-iediun. Isoharnstof j."-äther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Hedium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.

Der Ersatz des öchwefelatorüS durch ein Sauersboffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in bekannter \/eise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwerniet all en oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie V/asserstoffperoxyd, Uatriiunperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.

Die Thio-harnstofxe können auch entsehwefelt v/erden durch »Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid, Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. ; Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Analgerung von V/asser in die Benzol sulfonylharnstoffe überführt werden.

Entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-harnstoffs, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.

00981071726 ■-

BAD

können durch Hydrierung, ζ. L. mix- i::olel.ulare·:: NassereΙοΓΓ, in Gegenwart eines bekannten Hydrioruri_Gka-ualj\-;aLorc,in die eri'iudungsgeiüässcn LenZolsulfonyliiurnsuofiO überführb werden.

Die Acylierung von Aränoüthyl-benzoisulfonyl-hary'r/uof _en kann onüv.'c-cicr in eine·::; ochritfc, z. L. durch Un-souzung eines entsprechend substituierten .x.inoäthyl-bensolsulfonylharnstoffs ir.it einen entsprechend substituierten Eenzoosaurohalogcnid erfolgen, sie kann auch in mehreren schritten ausgeführt v.-erden. Als Beispiel für die zahlreiche.'! Löglichkeiten einer schritt/eisen Acylierung sei die umsetzung von Aninoäöhyl-benzolsulfonyl-harnstofi'cr; mit 2-I-iethoxy-benζoylchlorid und die nachcrägliche Einführung eines Halogenatons in den Lenzolkern der 3enzamido-Gruppe genannt.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Keaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsr.itöeln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Je nach Charakter der Ausgangstoffe kann das eine oder das andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen !'allen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen fallen macht es dem i'achrnann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfaiirenswege zu synthetisieren.

Als Ausgangsstoffe verv/endet man solche Verbindungen, die in p- Stellung einen mit der Gruppe

009 810/1726 bad original

CO-KH-CiI₂-CH₂-

OR

substituierten Benzolkern enthalten, Als Beispiel für den Bestandteil

dieser formel

sexen

insbesondere folgende genannt

OCH₅

CO-

GCH₅

CO-

OCH,

CO-

OC₂H₅ H₇₁C

GO-

H₅C

"\-co-

CO-

OCH₅

0098107 1726 BAD. ORIGINAL

Q-CO-

H₃CO

CO-

CO-OCH^ C₂H₅O

Q-CO-

CH

Cn)C₃II₇O

H₇C-Q-CH-,

CO-OCH,

OCII₃ H₃CO

CO-

OG_DH

C₂II₅O

CO-

C₂H₅O

OC.^H

'-CO-OCH

ii₃ca

CO OCH, ^C

OCH-

CO-

CO-'OCH,

Cl

CO-Cl

00-

OC₃H₇(Il)

Br

00-

0098 10/1726 BAD ORIGINAL

⁰¹ v_/ ^co~ οι-/_Λ-σο-

(DCH (CH^)₂ OGH₅ . ^Νϋσ2^Π5

Cl _/y. CO-

OCn₂CH=CH₂

Die blutzuckercenTiende Uirkung der beschriebenen Eennol· sulfonyl-harnsooff-Derivate konnte dadurch fest(.'esttillfc werden, daß man sie in Dosen yon 10 nig/kg «'in Kaninchön verfütteroe und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einen Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermitcelt, daß 10 mg/kr des N-_f"4- (ß-<2-Ketho;:y-$-brom-benzanido) -äthyl)-benzolsulfonyl J N^l-(2₁5-endomethylencyclohexyl)-harnstoffe nach 3 Stunden eine Blutzuckersenloing von 35 ^j nach 24 Stunden von 26 J^ und nach 48 Stunden von 18 ^c,6 bewirken.

Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg des Ν-/"4-(β- <2-Methoxy-5^wclilor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-ii'-(2,5-01¹ClOnIe thylencyclohexyl) -harnst of fs nach 3 Stunden den Blutzucker u© 32 £>, nach 24 Stunden um 43 P» nach 48. Stunden um 28 °J> und sogar noch nach 72 Stunden um. 14 ^c£ senken, während der bekannte ΙΪ-(4-i:ethyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft*

. . — ■-'■ JC

BAD QBIGtNAL

00981071728

- ίο -

Die -starke Wirksamkeit der beschriebenen Lcy harnstolTc wird besonders deutlich, v;enn :.:an die i;on.ir; v.'oi· ter verringert. Vorabreicht man den \\-£^l\-(£-<2-Kefcho;-:i~- 5-broir.-bensar:iido >-ätli,>l)-bc::zolsuliOnyl J-W '-(2,5-endoinethylen-cyclohi:xyl)-harnstoff in einer Dosierung von C,1 ms/kü odi.T den ü-£~i\~(ß- (2-;.eL-i:c:-:y-5-chlor-bonaariido> äthyl)-benzolDuiron,yl_7-.. '-(^,^-enuoi.iGthj-iencycloiiO.-yi)-harneborf in einer Dosierung von ü,u6 me/k^; oö.er den

sulf onyl _7-i!'-(2,5-endoi:.eüh einer. Dosierun:; von ü,C& nz noch eine deutliche i-Juü

lenc;-clohcxvl)-harnstof Γ i "6 an KanincLen, ::o ist ir. crcenl-un^ rc-stzuotollen.

V/eitere Angaben über die blutzuckersenkende 'Jirksex.keii; der Verbindungen zeigt folgende Tabelle:

TABELLE

K 10 bedeutet blutzuckersenkeride Wirksamkeit ara Kaninchen in Prozent bei peroraler Applikation von 10 mg Substanz pro kg Versuchstier.

Substanz

K 10 nach 1 3

24 Std.

- (ß- (2-I]ethoxy-benzaraido> -äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harnstoff 13

22 25 2?

N-/" 4-(ß-<2-Hethoxy-4-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-i,'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff 21 27 28

0 0 9810/1726

BAD ÖFUG/NAL

1ί 10 nach 3; -6- ' ·

met]iylen-cycloliexyl)rii3.rnst;orf - :. 25 21.. 16. .15-

-öyclohexyi^-liaFiistoff " -..'' " 10 26 - "23' aOiGuIxOXIyI_-Z-H'-(2,3-eii

. 26 28 $0

ätliylj-bensolsulfonyl _7-K^r-(_:2_r5 _ς

Eietliylen-cyelohexylv-liarnstoxf '- ' · 23 * 2? 22 9-

raethylen-GyclGliexyD-liarnstoff ; m 22 22 8

ätliyl)-benzolsrtlfonyl_7-»N'-^2_: 5-c
methylen-£5-cyclohexenyl>-liai'iistbi^vf ■'" -19 20.-v ^- 26

äi3liyl)-benzalsulfonyl_7-^*^I-(2,5-öndo--... - - - . ■■, - - -.■'. i)J ^! . Λ0 :32 - 25 '

len-cyeloliexyl)-liarnstoff 26 19 2? 29

0 0 98 1 07 17 2B3 . - - — ·^:

BAD ORIGINAL

Die beschriebenen benzolsulfonyl-harnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral vor-abreichbaren PrIiparaten mit blutzixckersenkcnder Wirksamkeit zur behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in ΐοηη ihrer üalze bzw. in Gegenwart von stoffen, die zu einer oalzbildung führen, appliaiert worden. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere alkalische Mittel v;ie Alkali- oder lurdalkalihydroxyde, -carbonate und bicarbonate.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Bet.-acht, die neben den Vcrfahrenserzeu^nissen die üblichen Ililfs- und Träger-Stoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesium, st oarat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oier ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der 'Jirksamkeit des verwendeten Benzolsulfojiviharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 1GO mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, Jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseiniieiten verwendet werden, die gegebenenfalls \^ror Applikation zu teilen bzv/. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1

~(ß-<2-IIethox.y-5-chlor-benzamido>-äth7/l)-benzolsulfonyl IV -(2, ^-enaoraethylencyclohexyl;-harnstoff ... .'

4,2 g N-/~'l~(ß- <2-Iiethoxy-5-chlor-benzamidd>-äthyl)-benzol!- sulfonyl_7-methylurethan (Schmelzpunkt 189 - 191° C) werden

009810/1726 bad oracW

^{; ; : J} 1568826

in 100 ml Dioxan suspendiert und"nach Zugabe von 1,2 g 2,5-SndornGthylencyclohexylamin i stunde auf 110° G erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert; der gebildete I-^/"4-(ß- <2-Iiethoxy-5-chlor-benaaEiido>-äthyi)-benzolsuiroiiyl J-N¹-(2^-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisation aus !-ethanol bei 187 - 189° C scliniilzt.

In analoger Weise erhält man

aus dem K-/" 4~ (ß- (2-Kethoxy-4~chl or-benaaniido). -äthyl) -benzolsulfonyl_7-methylurethan (ßchraelzpun'kt 1?8 -'18Ö° C)

den l's^r-/7^-(ß-(2Wiethoxy-''l--chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulf onylj-li' -(2,5-endomethylencyelohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 - 205° C (aus Methanol);,

aus dem N-/"4-Cß-(2-iLthoxy--5-chlor-benzaiiiido)-äthyl)-benzolsuifonyl_7-methyiurethan (Schmelzpunkt 203 - 205^ό" C)

den N^/"4-(ß-<2-Äthoxy-5-chloi.«benzaniido>.--äthyl)-benzolsulfonyi _,7-Ν * - (2,5-endome thyiencyclohexyl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 158 - 160° C (aus Methanol);

aus dem N-/~^-(ß-<2-Hethoxy-5-brom-ben2amid.o>'-äthyl)--benzolsulfonyl_7-methylurethan (Schmelzpunkt 197 - 199° C)

den ri-/"4-(ß-i2-Methoxy-5-brom-benzamido )-äthyi)-benzolsülfonyl JT-ti' - (2,5-endoiae thylencyclohexyl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 171 - 172^σ C (aus Kethanol/Dimethylformamid)j

aus dem BT-/~4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido> -äthyl)-benzol sulfonyl J^-methylurethan (Schmelzpunkt- 175 - 177°

den K-/"4-(ß--(2-l>iethoxy-5-methyl-fc€maaffiido>-a1^l·l-^ sulf onyl_J-N'-(2,5-endomethylen-C7clohexyl>-harns-tαff

-■■-[ vom Scnmelzpunkii 191-193° C- Caus Methanol/Dimethyl-

Q 09 S ta/ Mti ^:~" ■■'■■'" BAD ORIGINAL

aus dem :.-/* 4-(ß-(2,5-üin!cthoxy-benzainiäo> -äthylJ-bcnzolsulforiyl_/-niethylurethar. (ochnielzpunkt 173 ~ 1?5° C)

den i;-/~4-(ß-( 2,5-DiEiethoxy-benzai:.ido) -Uthyl)-benzolsulf ony! _7-K¹-(2_v5-endoniethylGncj₎-clolie::_<>'l)-harnsi;Off vom Schmolz-- „ punkt 163 -165° C (aus Methanol)-;· ".."..".

aus dein N-/~4-(ß-<2-I.ethöxy-benzarnido)-ätr.y 1)-bsnzolsitlfonyl^: J-iaet: ylurethan (Schmelzpunkt 174 - 176 C) " . ■ ·

den N-/"4-(ß<2-i:othoxy-bc-nzar.:Luo>-äthyl)-bür.zolsuli^>onyl_7-H ^l-(2,5-endoi.iethylencyclohe::yl)-liarnstofi' von CchniGlzpunkt 197 - 1^:98^Ql Ö' (aus Methanol);

aus dem H-/"4-(ß-<2-i;etho;-:y-5-fluor-benzan:ido)-äthyl)-bcnzolsulfonyl_7-methylurethan (öclmelzpunkt 171 - 173° G)

den N-/"4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido) -lithyl)-benzolsulfonyl J-W' -(2, ^-endoraethylen-cycloh ;:yl)-liarnstoff vom Schmelzpunkt 206 - 207° G (aus KethanolZDiroethylformamid).

Beispiel 2

N-_l 4"4-(ß-(2-Hethoxy-5-fluor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfon.yl_7 -Ii ' -(2,^-endornethyienc.yclohexyl)-harnstof f

6 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schnelz-Öünkt 167 - 169° C) werden in 8,5 ml 2 ή Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5° Ctropfenv/eise mit 2,5 S 2,5-2ndomethylencyclohexylisocyanat versetzt. Ilan Lässt 3 Stunden nachrühren, versetzt mit V;asser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Piltrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene I7-/~4-(ß-(2-Methoxy~ 5-fluor-benzainido)-äthyl)-benzolsulf onyl J-Yi '-(2,5-endomethylen-cyclohexyi)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus i-Iethanol/DimethylformaEid bei 206 - 207° C".

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BAD OFUGfNAL

Beisricl 3 , ,

N-/~4-(ß-{2-i cL-ho::.y-^—chlor-bensanido) -p-tliyl)-bcTi^ol-

2 g i;-'Z~^zl-(ß-<2.-Hcihp:-:y-5-cl"^t-lor-bcnza_:. ido)-ütii;>'l)--bcnzolsulf onyl_7-r!'-(2, 5-endoirietkylencyclohexyl)-thioharnstoff (hergestellt aus 4-(ß-<2-Iietiiox;r-5-chloi'-bGnaaiaiGo)-iL'chyl)-benDolsulfonar.id und 2,i;-

durch mehrstündiges lioclien in Acelcii in Gegciiv.'Q.rt von K carbonat ur.tc,:· Ilühren, Schneizpunlzt 15& - 160° C , (aus verdünntem Methanol)) v/erden in ca. 1ü ml 2n I.atronlauGo und 5 ml Dioxan gelöst. I!ach Zugabe von 5 nil 35 PigOHi './asaerstoffpcroxyd erxiitzt man. ca. 20 Hinuten auf den .Wasserbad. Kacli den Erkalten süuei't man an. \/x>\" erhtlt eine kristalline Füllung, .die uan absaugt, in ca. 1 #ißen ijp.:::onialc löst und nach i'iltration durch Ansäuern wieder ausfi'llt. Ler so erhaltene rohe Z-£^l\-(ß- <2-i-X'thoxy->-cl:lor-bcnzariido) -äthyl)-benzolsulioiiyl J-U ' -(2,5-cndomethylon-cyclohexyl)-harnstoi'i" schiailzt nach den Umkristallisieren aus Methanol bei 186 - 188° C.

Beispiel

nyl_7-K' -(2,5-endoKethylen-c:y clohe::yl)-harn3tof f

a) 1 g ΐΐ-/~4-(β- (2~I-:ethöxy-5-chlor-bensacido>-äthyl)-benzoisulfonyl_Z-H'-(2,5-endoraethylen-cyclohexyl)-thioharnstoff (vei-gl· Eeispiel 3) wird in 50 nl Methaiiol gelöst. IIact ■ Zugabe von 0,5 g Quecksilberoxr/d und etwas_;.Kaliumcarbonat erh.ix.zt ntan unter Rühren 4- Stunden auf 50 -,,60^ .,C. Man filtriert, engt ein und kristallisiert aus^erdün^tem

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Dor go erhaltene iT-£~4-(ß-<2-I.ethoxy-i)-chlorbcnaar.iido >-äthyl)-ben2ol.':.uiroriyl J-W ' -(L³, ^-eridornctbylcncyclohexyl)-ifjoharnstoff-:.iethylütlier schmilzt bei 118 120° C.

0,1 β den nach ^JV a) erhaltenen i^Jroduktü.'j werden in 2 ml Dioxan und 1-0 i.il konzentrierter Jaizcilurc 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das nach Eingießen in wasser erhaltene Produkt wird abjc-saurjt und aus verdünntem \.ethanol u;.:kristallisiert. .'Jchnelzpunkt des so dargestellten N-/~4-(ß-<2-Lcthoxy-5-CJilor-benzan:ido>-äthyl)-bcnzo:^t- -Ii' - (2,5-endomethylen-c,yciLohexyl) -harnctof i.'s

1Ü6 - 188° C.

Das Gliche rrodukt erhült man durch alkalische Verseifung des nach 4 a) hergestellten Isoharnstofi'-Uthors durch 1-ständiges Erhitzen mit 2n Natronlauge auf dem Dampfbad. " ..

Beispiel

nyl J-W ' - (2,3-ondorrict?:ylen-cyclohexyl)-harnstoff

a) 0,5 ε Endomethylencyclohexyl-parabansäure (Schmelzpunkt 11 - 113° C aus verdünntem Methanol) v/erden in 30 ml Benzol gelöst; raan gibt 0,4 g I'rimethylarnin und.1,5 g 4-(ß-<2-Iiet::oxy-5-chlor-bfcnzainido>-äthyl)-bonzolsulfonsäureChlorid zu und erhitzt 2 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Man engt im Vakuum ein, versetzt . den erhaltenen Rückstand ir.it wasser und verreibt. Die Substanz kristallisiert nach einigem Stehen. Sie v/ird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ilethanol/Dioxan

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umkristalli.oiert. Die go erhaltene Λ-£'\— (ß-<2-l..otho;-:y-5-chlor-bc\nzamiao. > -ύ uhyl)-bonzoisulfonyl _7-3-(2,5-&ndoniethylen-cycloiiexyl)-parabansüure schmilzt bei 227 229° C. *

b) Das nach 5 &) erhaltene Produkt wird in wenig üio::an und 2n natronlauge gelöst und die Lösung 4-5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Wach dem Erkälten verdünnt uan r.;it \/aoser und siluerb an. Der erlialbone r.iedernchiy.:: von

sulfonyl_7__ri ^l-(2,5-endOi..eühylon-cyclohe::yl)-har-irjtoi'f schiiiilst nach dem Umkristallisieren aus · ethanol/'.varser bei 186 - 1b8° G.

BeisoxqI 6

(2 _% ^-endomethylerq-c.yclohexen- ( ^ ) -yl) -harn stoff

5 Q 4-(ß-<2-IIethoxy-bensaniido>-äthyl)-benzolsuifonaniid (SchEielzpunkt 178 - 180° C) werden in 7,5 ml 2n natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und unter Rühren 2,1 g 2,5-Endoniethylen-cyclohexen-(3)-yl-isocyanat bei O- 5⁰C zu-.getropft» Nach 2 Stunden wird mit Wasser und Methanol verdünnt, die Lösung filtriert und mit 2n Salzsäure eingesäuert. Der niederschlag wird abgesaugt, nach Umkristallisation aus Methanol erhält man den. N-/~4-(ß-<2-Ilethoxy-ben araido)-äthyl)-benaolsulfonyl J7-N'-(2,5-endOEiethylencyclohexen-(3.)-yl)-harnstoff "vom Schmelspunlct 189 - 190° C.

In. analoger V'eise erhält man den

-(ß-< 2-Kethoxy-benzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl J-Il' (2,5-endoäthylencyclohexen-(3)-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt

0 0 9810/1726 ."fiSAD OWQINAL

184 - 186° G auc Methanol.

ii_/~4_(ß_ < 2-:;othoxy-ben3a!:.ido)-i;t;hyl)-ocn^oiGuiL^>o.:_Ji J-Γ.' -(2,^-endDäthylcncyclohexyi;-harneüo-'i", Schrnoisjunl:t 183 - 185° 'J aus Methanol.

Aue 4-(ß-<2-:.c tiio::y-^-c:ilor-beiizar;.i
a::.id, oci!r.eJ.:;yani:b 214 - 216° G.

N-Z"4-(ß-<2-.".eoiio;:y-5-ciilor-ben;:air.ido> -äfchyl)-:>o:^oir;u L v,..., J/· Ii '-(2,5-eiido:..ot3:yi''-nc_fyclobe::cri-0)-yl_<)-;iarns1;ofi', \lz\v.·. lzpuiikt 174 - 1'/C° G aus Ketli£tnol/iJiEBühyiror::.ar.ia.

W-£ 4-(ß-< 2-I.othoxy-i?-chlcr-b-iizäLiido> -äthyl)-b;.nzolsu^.^T'O:"-_t. 1 J-II' - (2,5-endoäthylencyclohe>:Gii-C5)-yl)-hc.rnntorf, ;;oh:;.cl::- pünkt 164 G aus ι ,ethanol.

-(ß-<2-i.ethoxy->-chlor-bcnzs£:ido>-Lthyl)-bonzolculTony 1 J li'-(2,5-ondoäthylencyciohexyl;-harnstoiT, 3chi.;elzpunkt 148 I50⁰ aus Methanol.

Aus 4-(ß-(2-i-.ethoxy-5-iaethyl-benzamido>-äthyi;-benzolsuironamid , Scluielspunkt 197 - 198° C.

N-/~4- (ß- < 2-liethoxy-5-inethyl-benzainido> -äthyl) -benzolsulx'onyl_7-N'-(2,5-endoraethylen-cyclohexen-(3)-yl)-harns eoff, Schmelzpunkt 180 - 182° C aus !!ethanol.

Yl-£ ^- (ß-< 2-Kethoxy->-methyl-benzamido> -äthyl) -benzolsulfonyl J-Yi' -(2,5-endoäthylencyclohexen-(3)-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 187 - 189° C aus Methanol.

009810/1726

-üthyl)-borii;olsulfo

_7~N ' - (2,S-endoäthylencyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 191- - 196° C aus I-Jethanol/DiiaethyliOrinamid.

Aus 4-(ß-(2-I-:othoxy-5-t>roia-benscunido)-ät::yl)-benzolsullOn anid, üete: eisPunkt 124 - 125° C.

nyl _7-i<' - (2, ^-endomethylencyclolioxen-(3)-ylO-liarnstorf, Scliinelzpunkt 1?2 - .174° C aus I-iethanol...

IT-/" 4-(ß-<2-Keuh-axy^5-trcri-b-enz'ar.i.ao> -Lltli-yl)—bonaolsulf onyl_7-K ' - (2,5-endoäthylencycloheryl)-liarnstcf Γ, Schmelzpunkt 181 - 183° C aus Methanol..

Aus 4-(ß-<2-iietho:cy-5-riuor-bcn^aiTido) -üthyl)-benzolsulToijaniid, ÖchraelsOunkt 16? - 169° C

Ij-/~4-(ß-<2-IIcthoxy-5-i'luor-be;isair:ido> -äthyl)-bonzolsulfo- -l·;' -(2,5-eiidonetliylen-cyclol30xGn-(5)-yl)-J'!ar-nGtofr, . kt 197 - 198° C aus i-Iethanol/Dir.ethyirorr.ariid.

N-ZT4-(ß-<2-Let>ioxy-5-iluor-bensanido> ~Uthyl)-bonsolsulf onyl _7-N' - (2, J-endoäthylencycloliexen- (5) -yl).-harnstoff, Sclirael^puiikt 190— 192° C aus Methanol. .

Aus 4-(ß-(2-I-iethoxy-5-äthyl-bensainido>-äthyl)-benzolsulfon amld, Schmelzpuhk-b 193 - 195° C. .

f- (ß_< 2-i:etlioxy'-5-äthyl~bensaiaido> _r äthyl) -bensolsulf onyl J-Yi * - ( 2,5-endoEethj-lencyclohexen-.( 3 ) -yl) -harnstoff, Schmelzpunkt 158 - 160° C aus !!ethanol.

BAD 0 0 9810/1726

Aus ^L\~(ß-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid, Schmelzpunkt 168 - 170° C.

~ (ß-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfo nyl _7-H'-(2,^-endomethylen-cyclohexen-C^-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 171 - 173° C aus Methanol.

009 810/1726

Claims (1)

1. -3229

   Patentansprüche

   1.) Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel

   X -■'■'■■ /

   CO-MH-CHp-CHp—^ V-SQp-HH-CO-mi-R¹ '

   in der

   χ = V/asser stoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy R = Methyl oder-Äthyl und

   R = Endomethylenhexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexyl, oder Endoäthylencyclohexenyl

   bedeuten und Salze derselben*

   2.) Verfahren zur Herstellung von Benaolsulfonyl-harnstoffen gemäß Anspruch 1 oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) mit der Gruppe

   '-■■-■■■ x ... .

   .p*-v/Hp-

   in P-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäürsester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, —semicarbazide oder -semicarbazone mit R -substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,

   Neue Unterlagen w. ? § ι Abs. ζ ν.-."t sefi s «. · - - -;-;es. v. 4. $>. tw.i.

   0 0 981 0/1726 .BADORIGINAL

   b) Sulfonamide der Formel

   X .

   \\J-CO-ÜH-CH₂-C V)H

   oder deren Salze r.it

   R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiolcarbaminsäureestorn, CarbaininsKurchaloGeniden oder Harnstoffen uiij

   c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffather, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, -parabansaui-eri oder -halogenamGisensilureamidine hydrolysiert,

   d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Uasser an lagert,

   e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

   f) entsprechende Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im
   Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,

   g) in Benzolsulfonyl-iiarnstoffe der Formel

   durch Acylierung, gegebenenfalls stufenv/eise, den Rest

   009810/1726

   einführt,

   und ciie Reaktionsprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt,

   5.) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen lehandlung des Diabetes rnellitUG geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzolsulfonylliarnstoffe der in Anspruch 1 wiodergegebenen Formel oder deren Salze, gegebenenfalls in Kischung mit pharmazeutisch üblichen Tragerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden.

   4-.) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes raellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch ■ 1 definiei'ten Benzolsulfonylharnstoff oder einem Salz davon.

   0 0 9 8 1 0 / 1 7 2 6 bad original