DE1545901A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

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DE1545901A1
DE1545901A1 DE1965G0043815 DEG0043815A DE1545901A1 DE 1545901 A1 DE1545901 A1 DE 1545901A1 DE 1965G0043815 DE1965G0043815 DE 1965G0043815 DE G0043815 A DEG0043815 A DE G0043815A DE 1545901 A1 DE1545901 A1 DE 1545901A1
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Morel Dr Charles
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolcerivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderiyaten sowie die nach diesem Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen EigeBchaften.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, .;.... " .-.τ^-
(D
in welcher
Β. und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine nieder·
Alkyl- oder Alkoxygruppt oder ein Halogenatom bis
Atomnummer 35 und R, einen niederen Alkylrest bedeuten, und eich in A- und 5-Ste lung doa £j Imidaaolinrings ein 1,2 annellierter Glucose-Heat befindet, und'ihroyK Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, wertvolle pharmakologisqhe Eigenschaften, Insbesondere antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirk- < samkeit besitzen. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lVfSt sich
9098*0/1364
tierexperimentell z.B. an dem durch Injektion von Formaldehyd in die Pfoten von Ratten bewirkten Oedem und an der ebenfalls dur.ch Formaldehydinjektion ausgelösten Peritonitis der Ratten, sowie an der Schutzwirkung gegenüber UV-Bestrahlung nachweisen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich oral oder rektal oder, in Form von wässrigen Lösungen ihrer weiter unten beschriebenen Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreichen. Sie eignen sich zur Schmerζlinderung und zur Behandlung von Entzündungen verschiedener Genese, z.B. von rheumatischen Krankheiten, wobei sie an erwachsene Patienten in täglichen Dosen von 100-1000 mg oral, oder 50-500 mg parenteral verabreicht werden können.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 und Rg unabhängig voneinander z.B. Wasserstoff, der Methyl-, Aethyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, Fluor, Chlor oder Brom. Falls beide Reste R^ und Rp von Wasserstoff verschieden sind, befindet sich vorzugsweise einer der beiden in 3-Stellung und der andere in 4-Stellung des Phenylrestes. Der Rest R3 ist z.B. der Methyl- oder Aethylrest.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Salz einer Verbindung, deren
909848/1364 ' bad original
tautomer· Enolform der allgemeinen Formel II entspricht,
(II)
:-s-h
.in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
<fer A1 Imidazolinring auf die oben angegebene Weise substituiert .' ist,., insbesondere ein Salz eines einwertigen oder zwei- vertigen Metalles, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, insbesondere einem Halogenid, um. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Wärme bei Temperaturen zwischen ca. 60° und 120° in einem gegenüber den Reaktionspartnern Inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd, vollzogen. Als Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden beispielsweise Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze eingesetzt. Als reaktionsfähige Ester von niederen Alkanolen kommen Halogenide wie Methyljodid, Methylbromid, Aethyljodid und Aethylbromid in Betracht. '
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel II sind, wie weiter unten beschrieben, beispielsweise nach den Verfahren der französischen Patentschrift Nr.1.317.595 und/oder der britischen Patentschrift Nr.92A.985 herstellbar.
o/.'-) ORIGINAL
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Die Endstoffe dieser beiden Patentschriften, die als Ausgangsstoffe fur die vorliegende Anmeldung in Frage kommen, sind mit falschen Strukturformeln, in welchen der Hexoseteil als Pyranose formuliert wurde, widergegeben; denn erst in der von J.Ch.Jochims, A.Seliger und G.Taigel,Chem. Ber.lOO, S.845 (1967) erschienenen Arbeit (Protonenresonanzunter suchungen) Über die Reaktion von Monosaccharlden mit Rhodanwasserstoffsäuren ergab sich für das aus der pyranoid vorliegenden D-Glucose erhaltene Produkt die folgende Strukturformel
HOCH .Ov H
H O C - S
in welcher der Kohlehydratteil überraschenderweise als Furanose vorliegt. In einer darauffolgenden Arbeit von H.Fritz, Ch.J.Morel und 0.Wacker, Helvetica Chimica Acta Vol.51, Fase.3, S.569-576 (1968) wurde in Uebereinstimmung mit Jochims et.al. für den Hexoseteil die Furanosestruktur nun auch für die Imidazolderivate des D-Glucosamins (Ausgangsstoff der vorliegenden Anmeldung) , durch Prοtonenresonanzuntersuchungen erstmals bewiesen.
bad 909848/1364
Demnach findet bei der Herstellung der als Ausgangsstoffe der vorliegenden Anmeldung verwendeten ImldazolderIvate unter den Bedingungen der Ringschlussreaktion zum Imidazolderivat eine Umlagerung in die furanoide Struktur statt, welche bei dem in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren erhalten bleibt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen.Formel II sind ihrerseits z.B. nach dem in der französischen Patentschrift Nr. 1 317 595 für einige unter die allgemeine Formel II fallende Verbindung beschriebenen Verfahren herstellbar. Dieses Verfahren besteht darin, dass man D-Glucosamin mit entsprechend der Definition für
BAD ORfGINÄL
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154Γ901
R1 und R2 substituiertem Phenylsenföl (Phenylisothiocyanat) in der Wärme umsetzt, wobei man als Lösungsmittel z.B. Aethanol verwendet. Das unmittelbare Reaktionsprodukt setzt man hierauf ringschliessenden Bedingungen aus, Indem man z.B. die dieses enthaltende Reaktionslösung nach Versetzen mit wenig Schwefelsäure noch kurze Zeit weiterkocht oder indem man das unmittelbare Reaktionsprodukt zunächst z.B. durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert und es hierauf mit wässeriger, z.B. 20#iger Essigsäure auf ca. 95-100° erwärmt. Die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel II kann, gegebenenfalls nach Entfernung der Schwefelsäure, durch Eindampfen der Reaktionslösung und Umkristalllsation des Rückstandes, z.B. aus Wasser oder Aethanol/Wasser, erfolgen. Ein anderes Verfahren für die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in der britischen Patentschrift Nr. 924 985 beschrieben, wo auch physikalische Daten für derartige Verbindungen angegeben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige Salze. Manche derselben sind in Wasser leichter löslich als die freien Basen. Wässerige Lösungen von Salzen werden, so fern die Salze hinsichtlich Kristallisierbarkeit gegenüber den freien Basen keine Vorteile bieten, vorzugsweise durch Lösen entsprechender Mengen der freim Basen und
'· . 909848/ 1364
Säuren in Wasser hergestellt. Als Beispiele von zur Salzbildung in Frage kommenden Säuren seien genannt: Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure., Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, ß-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure. .
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung de*r neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellt Jedoch keineswegs die einzige AusfUhrungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
BAD ORIGINAL
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Beispiel
2,75 g 2-Thiono-3-(3',4t-dichlor-phenyl)-4,5-D-glucofurano-itnidazQlidin werden mit 17,43 ml 0,43-n. alkoholischer Kalilauge 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich das Ausgangsmaterial nach kurzer Zeit löst und bald darauf das Kaliumsalz ausfällt. Der erhaltene Kristallbrei wird im Vakuum bei 20-25° zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Kaliumsalz wird in 37,5 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 0,6 ml Aethyljodid versetzt und 3 Stunden bei 90° gerührt. Darauf wird die klare Lösung im Vakuum bei 65° eingedampft. Nach dem Abkühlen wird der zähe flüssige Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben, wobei er fest wird. Dann wird die feste Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 2-Aethylthio-3-O1 ,4' -dichlor-phenyl)-4,5-D-glucofurano- •'.1-imidazolin vom Schmelzpunkt 163-164° (unter Zersetzung). Man erhält dieselbe Verbindung, wenn an Stelle von 0,6ml Aethyljodid 0,75 ml Aethylbromid verwendet werden und im Uebrigen wie oben angegeben verfährt.
In analoger Weise werden z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den in der Tabelle angegebenen Resten R^, R2 und R3 erhalten:
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CH2OH
'HOC
HO
H NC —S ~R-3
(D
Bsp.Nr Rl R2 R3 /3726: (in DMF)
"" D		 Smp.
2 4-Cl H -C2H5 + 99,6° (c=0,95) 158-159° (aus
Aethanol)
3 4-0CH3 H -C2H5 + 38,6° (c=0,99) 170-172° (aus
Aethanol)
4 4-CH3 3-CH3 -C2H5 + 70,0° (c=0,99) 201-203° (aus
Aethanol)
5 4-CH3 H -C2H5 + 72,0° (c=0,97) 184-186° (aus
Aethanol)
6 4-CH3 3-Cl -C2H5 + 85,7° (c=l,27) 177-179° (aus
Aethanol)
7 H H -C2H5 + 76,2° (c=l,14) 188-190° (aus
H2O)
Kristallmodi
fikation.
165-167° (aus
H2O)
.8 2-Cl H -C2H5 + 65,6° (c=l,O5) 166-168° (aus
H2O)
909848/1364
BAD OWOINAL

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen.Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I,
    (D
    in welcher
    R- und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis
    Atomnummer 35 und
    R, einen niederen Alkylrest bedeuten, und sich in 4- und 5-Stellung des & Imidazolinrings ein V,2 annellierter Glucose Rest befindet, und ihren S*alzen mit anorganischen und organischen Säuren,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Verbindung,·deren tautomere Enolform der allgemeinen Formel II entspricht,
    (II)
    =C-S-H
    in welcher R1 und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, und der iJ\1-Imidazolinring auf die oben angegebene V/eise substituiert ist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    Neue Unterlagen (Art 7 11 Ab* 2 Nr. I fetz 3 (tea Arxtorungagm. v. 4.9.1967)
    9098A 8/ 1364
    Bad
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