DE1518878A1

DE1518878A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1518878A1
Application number: DE19651518878
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Felix H; Weber Dr Helmut; Muth Dr Karl; Weyer Dr Rudi; Aumueller Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-10-07
Filing date: 1965-10-07
Publication date: 1969-02-27
Also published as: DE1518877C3; DE1518879B2; DE1518874B2; DE1518874C3; DE1518874A1; DE1518877B2; DE1518879A1; DE1518877A1; DE1518879C3

Description

1518879

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: P 15 18 8?8.0 - Fw ^903

Datum:

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

CO-X-Y-phenylen-SO -XH-CO-NH-R· ι *

in Λ/elcher bedeuten:

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,

R¹ (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen,

(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkyimercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylnie thyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylen-

Neu· ^

909809/0572 Original inspect^

cyclohexenylmethyl rait 1 - 2 Endoalkylen-Kohlen stoffatcKien,

(f) niederes Alkylcyclohexyl, niedere« Alkoxycyclohexyl,

Cycloalkyl mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen-, (h) Cyclohexyl, Cyclohexenylmethyl,

(i) ein heterocywliecher Ring mit k - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- odor Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

(k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring: mit k - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen;

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 - h Kohlenstoffatomen,

Z Alkyl mit k - 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ^ - 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, niederes Alkylmercapto, niederes · Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl, Benzoyl, Trifluorinethyi, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, niederes Alkyl carbamyl, niederes Di alkyl cjcrbaciyl oder Nitro,

Z¹ Wasserstoff oder - wenn Z Hydroxy oder Carboxy ist auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen,

909809/0572

sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Verbindungen der Formel

VcO-NH-Y°-/"""\-

SO-NH-CO-NH-R

in der

Z° Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy rait 4-5 Kohlenstoffatomen; Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl mit niedrigem Alkylrest; Phenyl, Benzyl, Benzyloxyj niedrige« Alkanoyl; Aroylj Trifluormethyl; eine.Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Nitril- oder eine gegebenenfalls durch niedrige Alkylreste substituierte Carbamylgruppej

Z'° Wasserstoff oder - falls Z° = Hydroxy oder Carboxy auch Halogen, niedriges Alkyl bzw. niedriges Alkoxy,

Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, und

R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit h - 8 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 -'8 Kohlenstoffatomen oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder unge- ' sättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit h - 5 Ring-C-Atomen ' "

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bedeuten, und deren Salze ausgeschlossen sind.

In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. "Niederes Acyl" bedeutet einen Acylrest ( organischen Häurerest) mit bis zu h Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

| Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, CC- oder ß-Phenyläthyl, OC-, ß- oder j -Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder BenzyJ ist, und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

R¹ kann beispielsweise bedeuten: Äthyl ■, Propyl, Isopropyl, Butyl,· Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl· oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung,: wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen, wie ß-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle", Ferner kann (r ' z.B. bedeuten: j -Methoxy-propyl, c/"-Methoxy-n-butyl, ß-Äthoxyäthyl, / -Äthoxypropyl, {/"-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder

-butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatome ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen. Weiterhin kommen als R¹ in Frage: Benzyl,C£-Phenylethyl, ß-Phenyläthyl, C£-, ß- oder J -Phenylpropyl oder -Phenylbutyle.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R^! einen cycloaliphatischen, gegebenen-

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Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R* einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl oder Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwaeserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyj., Xthylcyclohexyl, Propyl- und Ieopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder ■vorzugsweise in ^-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylinethyl, CC- oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylraethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, OC- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der trans-Form.

Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R¹ geeignet, welche außer k - 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:

-CH₂

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Y stellt Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen dar, ddr geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Bei·» spiele seien -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CHg-CHg-CHg-, -CH(CH₃J-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃J₂-, -CH₂ j ()

_{3 3 3}

-CH(CHj-CH₂-CH -, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, CH₂₂ -CH(CH₃J-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)(C₂H₅)- genannt.

Beispiele für die Substituonten Z und Z* sind im Rahmen$ der oben gegebenen Definitionen n-, Iso- oder tert.-Butyl sowie die entsprechenden A J.koxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cycbhexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Xthyl-, Propyi« oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit gerade * kettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.

Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Pheny^enrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ,einoddr mehrfach mit HeJLogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des

Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man

(a) Amine der Formel R¹NH₃ oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

CO-N - Y -

N -

ORIGINAL INSPECTED

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbamin« säurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen",

(b) den Substituenten

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,

(c) den Substituenten

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substi* ♦uierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern. Isothioharnstoff äthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzoleulf onylisoharnstof father , -isothioharnstcffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

(d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,

(e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl - oder -sulfinylharnstoffe oxydieren,

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(f) in Benzoleulfonylharnstoffen cer Formel

N-Y -phenylen - SO₂-NH-CO-NH-R¹.

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsechritten den Rest

CO -

einführen,

(g) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung . geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe oder im Falle, daß R = H ist, eine durch Ehthaliinidbildung geschützte, zur Carbonamidgruppierung o-ständige Carboxygruppe darstellt, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegt

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Je nach der Natur dar Glieder Z , Z¹ und R' wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z stehende Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung, an ent-

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sprechender Stelle steinende Carboxylgruppen durch Veresterung, oder eine zur Carbonamidgruppe in o-Stellung stehende Carboxygruppe auch durch Ringschluß zum Phthalimidderivate zu schützen. Ahnliches gilt in den Fällen, in denen R' eine Mercaptoalkylgruppe darstellt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw, -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R'-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Mono thiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der SuIfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CH--, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Veise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprächende 1ST-Ben ζ öl su If onyl-N ' -acyl-harnstof f e, die am N^f-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe'zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzols\ilfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R NH„ behandeln.

Die erhaltenen Salze werden auf ei^höhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100 C, erhitzt.

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Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH oder acylierten Harnstoffen der Formel

R -NH-CO-NH-acyl j worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw, von Phenylharnstoffen der Formel R^NH-CO-NH-C^H- oder von Diphenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-N(CgH,.)^ wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH_?-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-R auszugehen und diese mit

substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen,

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, oder salpetriger Säure, ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung

ι
mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe

erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw.-carbodiimide können durch geebnete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Isothioharnstoffather verhalten sich bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe, Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsrnaterialien für diese Reaktion dienen.

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Die Verwendung von Phthalimidverbindungen bei Z = Carboxyl in o-Stellung zur Carbonamidgruppierung ist grundsätzlich bei allen Reaktionstypen möglich. Die Aufspaltung des Phthalimidrestes kann durch Alkali erfolgen, sie tritt allgemein aber bereits bei der Reaktion oder bei der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte ein. Bei Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung zu den freien Verbindungen erfolgen.

Gleichermaßen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy- oder Carboxygruppe und die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe bei allen genannten Reaktionstypen durchgeführt werden. Als Schutzgruppen kommen im Falle, daß Z eine Hydroxygluppe ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl., in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, daß Z eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eint' Veresterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol, und anschließende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen Verbindungen. erwünscht sind, die als Z Carbalkoxy bzw, Acyloxy oder Benz3'^rloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

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Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

CON - Y

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

CO -

dieser Formel kommen in Betracht:

CH,

' CH-CH₂-

v^ -CO-·, CH -C-f V -CO-,

CH,

-CO-,

CO

H > -O- ξ V -CO-, CH S-/ \V -CO-

ί~\

-CO-,

C\—

co 3

CH₃-SO₂- & \ -co-

■co-,

\. ΓΛ

-CO-,

C\ ■ -co- f\ -co-

co-,

CH₂

-co-,

.909809/0572

f~\

CH₂-O- {>

CO-

-CH₂-O

H₂-O-

, CH₃CO-/ \ -CO, CF₃-^

-CO- ,·

CO 1

.CO-,

CO-, HO- - AA-CO-

CO-, CI

VS -co-,

CF,

OH OH

CH

CH₂-CH

CO-,

)H O-,

OCOCH

CO-,

COOH

CO-, HOOC-f ^v> -CO-,

COOH

CO- ,

COOC₀K 2

CO-, 2 CO

^ C ON

CK,

CH,

N) -CO-,

-CO-

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen vertvolle Arznei·

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if

iaittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen.

Die' starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird festgestellt, wenn man sie in einer Dosis von 10mg/kg per os an Kaninchen verfüttert und den Blutzucker nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmt.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-^T-(ß-^2-n-Anylox3ⁱ--benzamido^»ethyl)-benzoisulf onylJ-N ' - (2, 5-endorcethylen-cyclo-hexylmethyl)~harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 $ bewirkt, die nach 6 Stunden h2 <ft und nach Zh Stunden noch immer 1b <p beträgt.

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung· können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydrosyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stiekstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrense-rzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Starke, Milchzucker, Traganth oder. Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver

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mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignete dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter -liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind»

Beispiel 1

Ν-/ζ"- (ß-^-Trifluormethylbenzamido^-äthyl) -benzolsulfonyl^- N ^f-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff

3 g N-^^-* (ß- ^3-Trifluormethylbenzamidq^-äthyl)-benzolsulfonyl7_methylurethan (Schmelzpunkt I78 - 18O°C) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 80°C mit 1 g 2,5-Bndomethylencyclohexylmethylamiti versetzt-. Anschließend wird auf \ho C erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Das aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch ausfallende Rohprodukt wird durch Umfallen mit verdünntem Ammoniak/Salzsäure gereinigt. Nach Umki-istallisation aus Methanol liegt 'der Schmelzpunkt des Ts-Jß-(ß- ^3-Trifluormethylbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7_N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoffs bei 174 - 176^PC. ^:

In analoger VeIse erhält man

aus dem N-^T-(ß-^2-n-Butoxybenzamido^-äthyl)-benzolsulfonyly-methylurethan (Schmp. I60 - 162 C)

den T$-/h~ (ß- ^2~n-Butoxybenzamido^>-äthyl)-benzolsulf onyl N '- (2 , 5-endomethylen-cyclohexylmeth3'l)-harnstoff vom Schmp» 1^7 - 1'19⁰C (aus Methanol),

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aus dem N-^-(B- (2-n-Amyloxybenzamido^räthyl)-benzoleulfonylj-methylurethan (Schmp. 16O - 162°C)

den N-j/ΣΓ-(ß-<£-n-Amyloxybenzamido^-äthyl)-benzolsulfonylj/-N¹-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff vom Schmp. 117 - 119°C (aus Methanol).

Beispiel Zx

N~/5"-(ß- <2-Nitrobenzamido >äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(Jf-methylcyclohexylJ-harnstoff (trans)

3^,9 g 4-(ß-^3-Nitrobenzamido^-äthyl)~benzolsulfonamid (Schmp, 205 - 207°C) werden in 50 ml 2n Natronlauge und 100 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5 C tropfenweise mit .'\k g trans-^-Methyicyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Piltrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in krista'lliner Form an&llende N-/£-(ß«0-Nitrobenzamido^~äthyl)' benzolsulfonylT'-N¹-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff wird durch Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid gereinigt und schmilzt bei;200 - 202°C.

Beispiel 3*

N~2?*"" (ß-2-Ißobutoxy-benzämidoäthyl )-benzolsulf onyl7-N'-(2,5-endome thylen-cyclohexylrae thyl)-harnetoff

27 e N-/f-.{ß-2-Isobutoxy-benzamidoäthyl)-ben8oleuli*onyl7«N ♦« (2, ^-endotnethylen-cyclohexylmethyl)-thioharnstoff (Schmp. 15^ - 156°C, hergestellt aus *f«(ß-2~Xeobutoxy-benjEamidoäthyl)-beniEoleulfonamid und 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethylsenföl) werden in etwa 500 ml 1 η Natronlauge gelöst und mit «twa

BAD ORIGINAL

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50 ml 35proz. Wasserstoffperoxyd versetzt.
Man erhitzt den Ansatz 30 Minuten auf dem Dampfbad,
filtriert, kühlt und säuert an. Der Niederschlag wird abgesäuert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol
umkristallisiert. Das erhaltene N-/^-(ß-2-Isobutoxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonyly^-N·-(2,5-endome thylencyclohexylmethyl)-harnstoff schmilzt bei 12^ - 126°C.

αηάαηο / λ cτ

Claims

Patentansprüche:

Ο Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

^■-^ w

CO-N-Y-phenylen-SOo-NH-CO-NH-R¹ ι ^A

in welcher bedeuten:

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,

R¹ (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen,

(b) Alkoxyalkyi, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyi, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylälkyl angehören,

(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropylii

(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylrnethyl _r Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl,'Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmöthyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffatoraeni .

t .

(f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl»

ι % \.** _t ^ tm t <n i**>_m*m » 4 » mm

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(β) Cycloalkyl wit 5 - 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohöxenyi» Cyclohexenylmethyl,

(t) ein heterocyclischer Ring mit k - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom eowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

(k) ein über eine'n Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen j

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis k Kohlenstoffatomen!

Z Alkyl mit h - 5 Kohlenetoffatomen, Alkoxy mit k - 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, niederes Alkylmercapto, niederes Alkyleulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, niederes Alkylcarbamyl, niederes Dialkylcarbamyl oder Nitro,

Z¹ Wasserstoff oder - wenn Z Hydroxy oder Carboxy ist auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen,

sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Verbindungen der Formel

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CO-NH-Y⁰ ~ f \ -SO-^NH-CO-NH-R⁰

ti

in der

Z° Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy , Cycloalkoxy mit 4-5 Kohlenstoffatomenι Alkylmereapto, Alkylsulfinyl, Alkylßulfonyl mit niedrigem Alkylrest| Phenyl, Benzyl, Benzyloxyj niedriges Alkanoylj Aroyl; Trifluormethyl; eine Hydroxy-, Acyloxy-, Carboxy-, Carbaikoxy-, Nitril- oder eine gegebenenfalls durch niedrige Alkylreste substituierte Carbamylgruppe;

/ Z^fO Wasserstoff oder -falls Z° - Hydroxy oder Carboxy - auch Halogen, niedriges Alkyl bzw. niedriges Alkoxy,

Y° . einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, und

R° einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen "Alkylrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-iCJrclohexylathylrest, einen durch Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, üthoxy, Propoxyl, oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest oder einen im Hing Sauerstoff- oder Schwefelatoms enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4-5 Ring-C-Afomen

bedeuten und deren Salze ausgeschlossen sind. ι

• ■

2« Verfahren zur Herstellung von Benzoleulfonylharn&toffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) Amine der Formel R¹NH- oder gegebenenfalls ddren Salze mit den Sufostituenten

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbarainsäureestern» - thiocarbaminsäure stern, -carbaminsäurehalogeniden oder «-harnstoffen umsetzt» "

b) den Substituenten

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thi ocarbaininsäurees tem, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, '^;

c) den Substituenten _ff

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen» Isoharnstoffäthern, Isothloharnstoffäthei*ii_f oder Parabaneäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnetoffäther oder -parabansäuren hydro~ lysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioliarn-

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n das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetz!: j '

a) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl« oder
sulfonylharnstoffe oxydiert>

t) in Benzol sulfßHJlharnstof fan. der* Formel

^ N-T-phenylen-SOg-NH-CO-KH-R*

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktion^«- schritte:! ic.n liest

² N

einführt, _;

in BenzolsLiIforiy!harnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung geschützte Hydroxy- öler Carboxylgruppe oder eine durch Ver-Mthervmg geschützte Hydraxygruppe oder iai Falle, daß R s H istj eina durch Phthalimidbildung geschützte, zur Carbonaaiidgruppiarung o-ständige Carbouygruppe darstellt, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegt.

3CHJ3Ö9/0572

3· Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen» zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharraazeutiechen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstöffe der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt*

4» Blütauckersenkend wirksame, zur aralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate» gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

909809/0672