DE1518452A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 2-Benzhydryl-2-butanol-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 2-Benzhydryl-2-butanol-Derivaten

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DE1518452A1
DE1518452A1 DE19651518452 DE1518452A DE1518452A1 DE 1518452 A1 DE1518452 A1 DE 1518452A1 DE 19651518452 DE19651518452 DE 19651518452 DE 1518452 A DE1518452 A DE 1518452A DE 1518452 A1 DE1518452 A1 DE 1518452A1
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

Die Erfindung beschäftigt sich mit der Herstellung von gewissen neuartigen 4-substituierten 2-Benzhydryl-2-butanol-Derivaten der allgemeinen Formel
in der R^ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten und R^ und Rn als unter sich entweder gleich oder ungleich für Wasserstoffatom, niedrigmolekularen Alkylrest oder Cycloalkyl-
atom
rest stehen oder zusammen mit dem Aminostickstoff einen geschlossenkettigen heterocyclischen Rest bilden, sowie deren nichttoxischer, pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass diese neuartigen 4-substituierten 2-Benzhydryl-2-butanolderlvate ausnutzbare
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BAD
pharmazeutische. Eigenschaften besitzen und dabei von vielen unerwünschten Eigenschaften frei sind, die für bekannte Verbindungen ähnlicher Verwertbarkeit kennzeichnend sind.
Daher besteht ein Erfindungsziel in der Schaffung einer Reihe von synthetischen Verbindungen mit physiologischer Aktivität, die abeν im allgemeinen unter physiologischen Bedingungen nicht solche unangenehmen ,Eigenschaften aufweisen, die man häufig bei anderen gleichwirksamen, bekannten Verbindungen antrifft.
Die Erfindung bezweckt■fernerhin die Schaffung neuer Verbindungen, die ohne wesentliche Nebenwirkungen oder hohe Toxizität therapeutisch anwendbar sind.
Weitere Erfindungsziele und -vorteile sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Die neuen Verbindungen stellt man erfindungsgemäss in der Weise her, dass man zuerst ein Benzhydrylhalogenid in absolutem Tetrahydrofuran als Reaktlonsmedium bei 10° nach dem Reaktionsschema I
-f Li
Li
in dem X einen Halogenrest, wie Chlor oder Brom, bedeutet, mit Lithium zu Benzhydry11ithium umsetzt. Die angegebene Reaktionstemperatur von 10° ist die günstigste, kann aber auch ohne schädliche Beeinflussung der Umsetzung in vernünftigem Rahmen über-
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BAD OBlGiNAL > 3 -
oder unterschritten werden. Anstelle von Tetrahydrofuran kann man auch mit anderen geeigneten Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxyd oder DeimethyIformamid arbeiten.
Als nächstes setzt man dann das Benzhydryllithium bei niedriger und vorzugsweise unter 10 liegender Temperatur nach dem Reaktionsschema II .
Li
CH5-CO-C(R2)2-CH2-N
CH5-C-C(R2J2-CH2-N OLi
mit 4-Dialkylamino-2-benzhydryl-2-butanon zum entsprechenden Lithiumalkoholat um.
Aus diesem Lithiumalkoholat gewinnt man schliesslich durch Hydrolyse oder Umsetzung mit dem entsprechenden aliphatischen Säureanhydrid nach dem Reaktionsschema III
2 09811/1625
CIix-C-C'
* 5 1
OR,
R.
das gewünschte Endprodukt;, nämlich das -4-substituierte 2~Benzhydryl-2-butanonderivata
Zur weiteren Erfindungserläuterung werden die nachstehenden Beispiele gegeben« : . . : ■ ■ ■
BEISPIEL
j2^ben^^r£l^^but§^ol^Kl - -
ir trockenerί sauerstoffreier Stickstoffdecke: zerkleinert man 14 g (2 MoI) Lithium in ©in©m Liter absoluten Tetraliydrofuran :' und gibt dann-unter5 Üsarührea tropfenweise eine Lösung von
101«3 g (0*5 Mol) Benzhyärylchlorid in 100 ml absoluten Tetra-
OS § 11 / 1.6 2 S
BAD ORIGINAL
iiydrofuran hinzu, wobei man durch gelegentliches Abkühlen die ■ Xrsnentemperatur des Systems auf etwa 10° hält» Dieser Aasatz. irivä öann unter Aufrechterhaltung der Stiokstoffd©cic© im Kolben 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt0 BIe omnkelrote Beug= h3Tarollithium-L(5sung wird mit Stickstoffüberdrußk durch Glaswolle gepresst und in einen zweiten, ebenfalls mit Sticksfcof-f gefüllten Kolben überführt.
In öer Zwischenzeit hat man durch Zugabe von Morpholin bei 0°su einer ätherischen Lösung von Methylvinylketon und Unterdruckde» stillation frisches 4-Morpholino-2-butanon .(Sdp, 116°/20 ram) hergestellt» Hiervon setzt man der Benzhydryllithlum-Lösung in Tetrahydrofuran 59,6 g (0,4 Mol) tropfenweise und unter kräftigem Rühren bei 0° - 5° zu, setzt das Rühren noch 2 weitere Stunden lang bei Raumtemperatur fort und dampft dann das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird mit 2n HGl behandelt und die saure Phase mit Sther extrahiert. Nach Abtrennung des Äthers wird die wässrige Phase alkalisch gemacht und das dabei ausfallende Produkt in Benzol aufgenommen. Nach Entfernung des Benzols wird der Rückstand im 0,4 mm Vakuum bei l8o - 200° destilliert. Die so gewonnene Substanz weist nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther den. Schmp. 110° auf. Ausbeute:- 55 g·
Analyse:- C 77 Λ9 H 8 ,36 N 4,31 0 9, 84
berechnet 77 ,71 8 ,14 4,20 9, 67
gefunden
Das Hydrochloridsalz dieser Base erhält man, indem man eine konzentrierte Lösung von ihr in Isopropanol mit gasförmigen Chlor-· ; wasserstoff sättigt und die ßfeung anschliessend sorgfältig mit Äther behandelt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 210°.
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'B813P1EL2, ' * ' 15Ί8452
Han setzt 59^δ g (O1-, 4 Mol) 4-Morpholino-2«=butanon gemäss Beispiel I mit BenzhjüT'jllithinm um, destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum ab^ löst den Rückstand in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 50 ml.Acetanhydrid und kocht äas System 6 Stunden lang unter Rückflussbedingungen« Danach dampft man im Vakuum zur Trockene ein und" usrreibt den Rückstand solange mit Isopropanol, bis Kristallisation auftritt» Das so gewonnene produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Isopropaaol und aus Kthylaeetat einen Schmp. von 2Λ7«148Ο'auf. Ausbeute:- 17. g.
- berechnet σ 75,17 H 7, 96 N 3 ,86 0 13 ,05
gefunden 75,05 7, 96 3 ,68 12 ,88
Das gemäss Beispiel 1 aus ihm gewonnene' Hydrochloridsalζ schmilzt bei l82°e
BEISPIEL 3. 4-Dimethylamino-2-benzhydryl"2--but anol. HCl
Zunächst wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise 4-DimethyIamino-2-butanon vom Schmp. 44°/10 mm hergestellt und dann davon 46,0 g (0,4 Mol) gemäss Beispiel 1 mit Benzhydryllithium umgesetzt. Das so gewonnene Produkt weist einen Stockpunkt von 87°auf. Ausbeute:- 30 g.
Analyse:—·
berechnet C 8o,52 H 8,89 N 4,94 0 5,65 gefunden 80,74 8,70 4,95 5,63 Das aus ihm hergestellte Hydrochlorid weist einen Schmp. von 173°
auf. 2 0 9811/16 25 ßAD original
BISISPIEL 4.
4~Diffiethylamino-2-benzhydryl-2-butanolaoetat ..HCl.
Man behandelt gemäss Beispiel 1 46,0 g (054 Mol) 4-Dimethyl-. amino-2-butanon mit Benzhydryllithium, destilliert das Tetrahydro» . furan im Vakuum .ab, löst den Rückstand in einer Mischung aus 50 RiI' Pyridin und 50 ml Acetanhydrid auf und kocht das System dann 6 Stunden lang unter Rückflussbedingungen. Danach dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in Kther und fällt das Hydrochlorid mit gasförmigem Chlorwasserstoff aus. Man trennt das ölige Produkt durch Dekantieren ab und verreibt es mit Isopropanol 9 worauf ein Produkt auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmp. von 194 - 195° aufweist. Ausbeute:» 30 ge
Analyse:- c 69,69 H 7,80 N 3,87 Cl 9,79
berechnet 69,65 7,87 3,99 9,51
gefunden
BEISPIEL 5. 4-Diäthy1amino-2-benzhydry1-2-but anoltartrat.
Man behandelt 57,2 g (0,4 Mol) 4-Diäthylamino-2-butanon (Sdp. 7O°/13 mm), das manisuvor in ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt hat, gemäss Beispiel 1 mit Benzhydryllithium und erliälö ein Produkt vom Sdp. l60° - l8o°/O,6 mmm. Das in Methanol aufgefaagene Destillat wird anschliessend in der Hitze mit einer methanol!" sehen Weinsäurelösung behandelt. Beim Abkühlen scheidet sich äi Tartrat ab. Es besitzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol
Sohrap. 172°. Ausbeute:- 20 S • 7,65 tt 3 ,04 0 24,26
Analyse:- 7,33 3 ,24 . . 24,29
berechnet C 65,05 H /1825
gefunden 65,22
20981 1
BEISPIEL 6j__ O
4-Piperidino-2~benzhydryl-2-butanol.HCl
Man behandelt 62,0 g (0,4 MoI) 4-Piperidino-2-butanon (Sdp. 122°/ 40 mm), das man zuvor in ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt hat, gemäss Beispiel 1 mit Benzhydryllithium und erhält ein Produkt vom Sdp. I900 - 200°/0,4 mm. Nach dem Umkristallisieren . aus Petroläther weist es einen Schmp. von 780 - 8o° auf. Ausbeute:- l8 g.
Analyse:-
berechnet C 8l,7O H 9,04 N 4,33 gefunden 82,03 8,86 4,35
Das daraus gemäss Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid weist einen Schmp. von I900 - I9I0 auf.
BEISPIEL 7. ·
4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-benzhydryl-2-butanol/HCl.
Man behandelt 68 g (0,4 Mol) 4-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-butanon (Sdp. 108° - 110°/10 mm), das man zuvor in ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt hat, gemäss Beispiel 1 mit Benzhydryllithium· und erhält ein Produkt vom Sdp. 212°/0*2 mm. Das Destillat wird in Äther aufgenommen und aus der ätherischen Lösung das Hydrochlorid · mit gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 23o° - 234° unter Zersetzung. Ausbeute:- 20 g.
Analyse:-
berechnet G 64,22 H 7,84 N 6,82 Cl 17,23 gefunden - 64,38 7,65 ,6,80 l6,8o
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:■ ■■■ - ■-- ■ '■ ' -ssOi; - 9 -
BEISPIEL 8. ·
4-(Cyclohexylamine)-2-benzhydryl-2-butanol.HCl
Man behandelt 68,8 g (0,4 Mol) 4-(Cyclohexylmethylamino)-2-butanon (Sdp. 114° - 117°/12 ram), das man zuvor in ähnlicher Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt hat, gemäss Beispiel 1 mit Benzhydryllithium und erhält ein Produkt vom Sdp. 230° - 233°/0,8mm. Durch Verreiben mit A'thylacetat wird es kristallin und weist dann einen Schmelzpunkt von 77° - 780 auf. Ausbeute:- 28 g. Analyse:-
berechnet C €2,00 H 9,46 N 3,99 0 4,55 gefunden 82,20 9,48 4,14 4,43
Die HydroChloridverbindung dieser Base gewinnt man, indem man sie in Äther löst und in diese Lösung Chlorwasserstoffgas einleitet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol weist die Hydrochloridverbindumg einen Sdp. von 155° - I560 auf.
Der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendte Ausdruck "Niedrigalkyl" bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Gruppe.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit 3-8 Kohlenstoffatomen,
Mit "heterocyclisch" sind Radikale, wie Piperldyl, Morpholinyl. und Piperazinyl, und mit "Acyl" Reste, wie Acetyl, Propionyl, BiityrylA Salary! und Caproyl, gemeint.
P;ie erftndungsgemäss hergesteXl^i 4«psubstituierten 2-Benzhydryl-2^butgjao!derivate besitzen interessante pharmakologisehe Aktivität
2098 t 1/tS25 BADORlGiNAU ^10-
und eignen sich vor allem als hustenreizmindernde Mittel. Man kann sie für die praktische Anwendung mit üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen zu typischen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Zäpfchen und dergleichen, vereinigen. Erfahrungsgemäßs lassen sie sich aber auch ohne nennenswerte Gewebeschädigung direkt einverleiben, 2.B. injizieren. In dieser Beziehung erweisen sich ihre Hydrochloridsalze hauptsächlich wegen ihrer Leichtlöslichkeit, die auch das Tartrat auszeichnet, als besonders^brauchbar. Man kann aber auch andere Säureadciitlonssalze mit erfahrungsgemäss gleich guter Brauchbarkeit herstellen,
Ersichtlicherweise.soll die vorstehende, ins Einzelne gehende Beschreibung nur zur Erläuterung dienen und ist ohne Aufgabe des Erfindungsprinzips weitgehenden Abwandlungen zugänglich.
BAD ORIGINAL
- ii -

Claims (1)

Patentanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von ^-substituierten 2-Benzhydryl-2-butauo]derivaten der· Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten und R-, und R^, als unter sich entweder gleich oder ungleich für Wasserstoffatom, Niedrigalkylrest oder Cycloalkylrest
atom stehen oder zusammen mit dem Aminostickstoff/einen geschlossenkettigen heterocyclischen Rest bilden, sowie deren nichttoxischer, pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Benzhydrylhalogenid der Formel
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- 12 '-
BAD
Jt
in den X Chlor oder· Brom bedeutet, in Tetrahydrofuran, Dimethylfiulfoxyd oder Dimethylformamid als Reaktion.jmeciium bei etwa 10° mit Lithium ;.u Benzhydryllithium umc:ei.::r.,
ο) das ;·ο ^ev.'onnene Benzhydryl lithium mit einer 4-Amino-2-butanon-Vepbindung der Formel
CH
5-CC-J (R9 )2-CH2K
eine!· Verbindung der· Formel
c) die so gewonnene Lithiumalkoholat-Verbindung mit einer Verbindung der Formel R1OR1 mit R1 in ooiger Bedeutung zum gewünschten 4-substituierten 2-Benzhydry; 2-butanolderivat der Formel
209811/1625 bad original
und dessen entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxisohen εüureadditionssalzen umsetzt.
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DE1518452A 1965-02-11 1965-10-20 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1518452C3 (de)

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