Ergebnis: 40
g reines Erzeugnis mit einem Schmelzpunkt
von 167-1680c. In ähnlicher Weise wie in Beispiel
1 oder 2 wurden folgende
Stoffe hergestellt, die sich nur durch die Substituenten R und Ri in der Stellung
2 der obigen Formel I unterschieden:
R Ri Schmelzpunkt |
C2 H 5 C2H 5 156s5-157,5 C |
i-C4H 9 CH 3 116-117 |
n-C 4 Hg C 2 H 5 91-93 |
n-C4H 9 n-C 4 H 9 129-130 |
tert. C4H 9 CH 3 167-168 |
n-C 5 H 11 n-C 3 H 7 108-109 |
n-C013 CH 3 8o-81 |
Spiro & 181-183 |
0- CH 3 161-162,5 |
C6H 5 H 121,5-122,5 |
C6H 5 C 2H5 181-183 |
Beispiel 2
6,2 g (0,028 Mol) 2-Methyl-2-cyclohexyl-3,5,6-triokotetrahydropyran
und
5 9 (0,025 Mol) N-Brom-Suaeinimid zusammen mit einer katalytischen Menge
Benzoylperoxyd wurden in
100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst und die Lösung
wurde
30 Minuten lang geschüttelt (refluxed). Das Reaktionsgemisch wurde
dann zwecks Entfernung der ausgefällten Succinimide gefiltert. Aus dem Filtrat wurde
das Lösungsmittel verdampft und es ergaben sich 8,4
g (thearetische
Ausbeute)
2-Methyl-2-cyclohexyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. Das
Öl kristallisierte
beim Zerreiben mit Petroläther. Schmelzpunkt der Kristalle
161'C.
Beispiel
4
Ein Chlorgasstrom wurde
30 Minuten lang durch eine gekühlte Lösung von
19 g (0,11'Mol) 2,2-Diäthyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran in
100 ml
Chloroform geleitet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde
der Rest aus Methylenehlorid/Petroläther rekristallisiert und ergab
10 g
(44
% der theoretischen Ausbeute) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149-151,
bestehend aus 2,2-Diäthyl-4-chlor-3,5,6-trioxotetrahydropyran.
Analyse: Berechnet: C 49,43; H 5,o6;
0 29,27; ci 16,31 |
Gefunden: C 49,46; H 5,04; 0 29,25; Ci 16,22. |
Beispiel 5
Eine Lösung von 20
g (0,1 Mol) 2-Methyl-2-isobutyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran
in 200 ml Chloroform wurde mit
13,3 9
(0,1 Mol) N-Chlor-Succinimid
und einer katalytischen Menge Benzoylperoxyd
30 Minuten lang recycliert.
Nach dem Kühlen und Filtern wurde das Filtrat mehrmals mit einer lo%igen wäßrigen
Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die zusammengeschütteten wäßrigen Auszüge
wurden mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert und die entstandene Ausfällung
wurde durch Filtration gesammelt. Eine Rekristallisation aus Methylenehlorid/Petroläther
ergab
10 g (42,5
%
der theoretischen Ausbeute) eines kristallinen Stoffes
mit einem Schmelzpunkt bei 102-1040, bestehend aus 2-Methyl-2-isobutyl-4-ohlor-3,5,6-trioxotetrahydropyran.
In ähnlicher Weise wurde hergestellt:
2-Diäthyl-4-chlor-,3,5,6-trioxopyran
mit einem Schmelzpunkt von 149-151
0 C, 2-Methyl-2-tert-butyl-4-chlor-3,5,6-trioxopyran
mit einem Schmelzpunkt von 163-1660c.
Beispiel 6
Eine Lösung.von 4,6
g (0,025 Mol) 2-Diäthyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran in
100 ml Chloroform
wurde mit
5,6 9
(0,025 Mol) N-Jod-Succinimid und einer katalytischen
Menge von Benzoylperoxyd
30 Minuten lang recycliert. Nach dem Kühlen und
Filtern wurde das Filtrat mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumbiearbonat
extrahiert. Die zusammengeschütteten wäßrigen Schichten wurden mit konzentrierter
wäßriger Salzsäure angesäuert und die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration
gesammelt. Nach der Rekristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther ergaben sich
7,5 9 (96 % der theoretischen Ausbeute) kristallines Material mit einem Schmelzpunkt
voll
155 - 156oC, bestehend aus 2-Diäthyl-4-Jod-3,5,6-trioxotetrahydropyran.
In ähnlicher Weise wurde hergestellt: 2-Methyl-2-isobutyl-4-Jod-3,5,6-trioxotetrahydropyran
mit einem Schmelzpunkt von
98 - 1000C. In der nachstehenden Tabelle wird
die antikoagulierende Wirkung einiger 4-Brom-Verbindungen, die nach der Erfindung
hergestellt wurden, mit derjenigen entsprechender, nicht halogenierter Verbindungen
verglichen. In dieser Tabelle becbuten:
Spalte I die verwendete
Verbindung, und zwar:
A 1: 2-n-Propyl-2-n-amyl-.3,5,6-trioxotetrahydropyran |
A 2: 2-n-Propyl-2-n-amyl-4-brom-395,6-trioxotetrahydropyran |
Bi : 2-Methyl-2-cyclohexyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran |
B2: 2-Methyl-2-eyalohexyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropy- |
ran |
ci
: 2-Methyl-2-iaobutyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran C2
: 2-Methyl-2-leobutyl-4-brom-3.5.6-trioxotetrahydropyran
D 1 t 2-Methyl-2-tert.butyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran
D.: 2-Methyl-2-tort.butyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran,
BRglte II die kleinste "wirksame Konzentration" in mg, welche erforderlich ist für
die Verlängerung der Rückumwandlung von 0..2 ml Kaninehenplanma in Kalk auf 20 oder
mehr Minuten,
Spalte III die annähernde letale Dosis (LD
50) in mg/kg
Käuse-Einheiten, I.P.
Spalte IV das therapeutische Verhältnis oder der Index,
d.h. der Quotient 'aus den Zahlen der Spalte III und denjenigen der Spalte II. NatUrlich
ist der therapeutische Wort einen Stoffen um so &rößer, Je höher sein therapeutischer
Index Ist; denn wenn letzterer zu klein ist, d.h. wenn die kleinste wirksame Dosis
In der
Nähe der letalen Dosis liegt, dann ist
die Verabreichung einer
solchen Substanz zu gefährlich.
Tabelle 1 |
II III IV |
A 1 3 150 50 |
A2 3 500 250 |
Bi 10 350 35 |
B2 5 6oo 120 |
ci 10 1500 150 |
C2 5 2000 400 |
Di 15 1500 100 |
D2 10 2500 250 |
Diese Tabelle zeigt die überlegenen Eigenschaften der in 4-Stellung halogensubstituierten
Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu den entsprechenden nicht-haloger
nierten Verbindungen, Bei den in dieser Tabelle angegebenen spezifischen Beispielen
ist der therapeutische Index um
250 (D i-D2) bis
500 % (A,-A.) erhöht.
Die letale Dosis ist in allen Fällen größer und die kleinste wirksame Konzentration
ist in drei von vier Beispielen herabgesetzt mit alleiniger Ausnahme von
A i-A 2, wo sie die gleiche geblieben ist. Zum Beweis der besonderen Wirksamkeit
der neuen Verbindungen wurden Vergleichsversuche mit Heparin durchgeführt, die folgende
Ergebnisse lieferten: Beim ersten Tedst wurde 2,2-Diäthyl-4-Jod-3.5.6-trioxotetrahydropyran
unbetäubten Kaninchen oral In einer Dosis von
1 g/kg verabreicht. Eine weitere
Gruppe von Kaninchen erhielt Heparin oral in einer Dosis von
10.000 Einheiten/kg.
Blutproben wurden durch Herzpunktierung unmittelbar vor und 40 Minuten nach der
Verabfolgung entnommen. Die'Rekalzifizierungezeiten der Blutproben der Versuchatiere,
die die neue Verbindung und Heparin erhielten, sind in Tabelle. Nangegeben. Diese
Tabelle zeigt, daß Heparin oral unwirksam ist.
Tabelle II |
Rekalzifizierungszeit |
Vor der Verab- 40 Minuten nach |
folgung-- oraler Verabfol- |
gung |
A. 2,2 Diäthyl-4-Jod- 1 Min. 35 Sek.
1 Min. 40 Sek. |
.3,5,6-trioxotetra- 1 Min. 30 Sek.
1 Min. 30 Sek. |
hydropyran (1g/kg) 1 Min. 15 Sek. 1 Min.
45 Sek. |
1 Min. 17 Sek. 2 Min. 17 Sek. |
1 Min. 30 Sek. 2 Min. 25 Sek. |
1 Min. 35 Sek. 1 Min. 40 Sek. |
1 Min. 18 Sek. 1 Min. 25 Sek. |
1 Min. 25 Sek. 1 Min. 40 Sek. |
1 Min. 25 Sek. 2 Min. 17 Sek. |
1 Min. 2Q Sek. 3 Min.
0 Sek. |
B. Heparin |
(10.000 Einheiten/kg)1 Min. 35 Sek.
1 Min. 34 Sek. |
1 Min. 30 Sek. 1 Min. 40 Sek. |
1 Min. 27 Sek. 1 Min. 35 Sek. |
1 Min. 35 Sek. 1 Min. 35 Sek. |
1 Min. 12 Sek. 1 Min. 20 Sek. |
Der zweit* Versuch veranschaulicht die Fähigkeit der neuen |
Verbindungen, die Blutzenkung zu verhindern. Bei der ange- |
wendeten Methode händelte en sich um eine qwmtitätive
Be- |
atimung der Benk=Weggeschwindigkeit der roten Blutkörper- |
chen in Wettergren-Röhrchen. Ein Teil gewaschen* rote
Blut- |
körperchen vom Xenschen wurden in zwei Teilen igigen wäg- |
rigen *Doxtranw auapendiert. Die benkungegesehwindlikeit |
tUr die Vorgleiohnprobe (keine Tentverbindung) betrug
38 |
mWätd. In Tabelle 111 ist die Erniedrigung der benkunge- |
geschwindigkeit der roten BlutUrpershen (&la prosentuals |
Hwmung) durch Zunats der aUellebenen NoxWen, der leutver- |
binduM» @OMMt. Die War» »igpn# da& geparin
urwirke« |
tot# |
Tabelle III |
Hemmung der Senkung |
Verbindung Konzentration Hemmung, |
2,2-Diäthyl-4-Jod-3,5,6- 1 mg 96 |
trioxotetrahydropyran 0,5 mg 81 |
0925 mg 57 |
2-Methyl-2-tert.-butyl-4- 1 mg 98 |
brom-3,5,6-trioxotetrahy- 0,5 mg 91 |
dropyran 0e25 mg 66 |
2-Methyl-2-iaobutyl-4-brom- 1 mg 87 |
3.5.6-trioxotetrahydropyran Os5 mg 57 |
0,25 mg 37 |
Hoparin 10 mg 0 |
1 mg 0 |
0,5 mg 0 |
0,25 mg 0 |
Bei einem dritten Versuch wurde Blut (25 ml/kg) von
Katzen |
entnommen, die mit einem Barbiturat betäubt waren. Das
Ab- |
domen wurde geöffnet und das Peritoneum unter ein 8ectionn- |
mikroskop gelegt. Schlamm (Aggregation von roten Blutkör- |
perchen in den Gefäßen) wurde insbesondere in Venolen be- |
obachtet und die Senkungsgeschwindigkeit war hoch. Dann |
wurde 2.,2-Diäthyl-4-Jod-3.,5,6-trioxotetrahydrapyran in |
einer Dosis von 400 aWkg langsam Injiziert. Der
Schlamm |
verschwand" die peripher@ Zirkulation wurde bester und die |
Senkungegeachwindigkeit kehrt* zu normal zurück. Die Brgeb- |
niese dieses Versuche sind in Tabelle IV angegeben.
Bei |
dien» Vorauah hatte Koparin nelbet; bei »aentliab hUheren |
Dosen keinerlei WirkwW. |
Tabelle IV |
Senkungegeschwindigkeit |
der roten Blutkörperchen |
Normal 6 mws td. |
Nach Blutentnahme 60 mm/Std. |
5 Minuten nach Injektion von |
2,2-Diäthyl-4-Jc)d-3"5.,6-tri- |
oxotetrahydropyran 3 mm/Std. |
30 Minuten nach Injektion von |
2,2-DiäthY1-4-Jod-3"596-tri- |
oxotetrahydropyran 8 U,0/stci. |
Die Bestimmung der LD
50 bei intraperitonealer Verabfolgung wird nach
der folgenden Methode vorgenommen: Die Testverbindung wird als Lösung oder Suspension
In physiologischer Nochaalzlösung
(0,9 %) verabfolgt. Die Verabfolgung erfolgt
in steigendan Dosen, und die Dosis, bei der
50 % der Versuchstiere (in diesem
Fall Mäuse) eingehen, ist die LD
50
(Letsal Dosis 50)- Um einen solchen Test
zu standardisieren, wird das Volumen der Injektion im wesentlichen konstant gehalten
(typisch ist ein Volumen von
0,01 ml/g bei Mäusen). Die Konzentration der
Teptverbindung In der Kochsalzlösung ist somit in Abhängigkeit von der verabfolgten
Dosis verschieden.