DE1518023A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SulfonanilidenInfo
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Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden
0 Zusatzanmeldung zu Patentanmeldung M 55 ^
Gegenstand der Erfindung ist eine Verbesserung bzv, '■feit er entv/i cklung des Verfahrens von Patent β « ο » <. ο ο
(Patentanmeldung M 55 500) zur Herstellung von neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel
.1
NHSO2R
(D
worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl« oder Aminogruppe,
einen niederen Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, ein Halogen-
atom, einen Methylrest oder einen Rest R SOpNH- bedeutet;
1 2
R und R niedere Alkylreste, Phenylreste oder Toluylreste
R und R niedere Alkylreste, Phenylreste oder Toluylreste
sind; Z C=O oder CHOH bedeutet; R ein Wasserstoff-
R5 atom oder ein Methylrest ist; und -N"" einen Pyrrolidin-,
R4
109852/1881
Morpholin- oder Piperidinrest Qjlgr einen Aminrest bedeutet,
in dem R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder
ein Benzylrest ist und R ein Wasserstoffatom, ein niederer
Alkylrest, ein Aralkylrest, ein ringsubstituierter Aralkylreat,
ein Aryloxyalkylrest oder ein ringsubstituierter Aryloxyalkylrest ist, wobei es sich bei den Ringsubstituenten um
Hydroxyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen handelt, wobei die niederen Alkyl« und die niederen Alkoxygruppen bis zu
4 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei die Aralkyl-, ringsubstituierten
Aralkyl-, Aryloxyalkyl- und ringsubstituierten Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen;
sowie den Säureadditionssalzen und den Metallsalzen dieser Verbindungen j wobei X auch eine niedere Alkylgruppe mit 2
1 2
oder mehr Kohlenstoffatomen sein kann; und/oder R und R
unabhängig voneinander auch substituierte Phenylreste bedeuten können, wobei es sich bei den Substituenten um niedere
Alkylreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, Halogenatome,
niedere Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen handelt>
und/oder
f. f. C.
Z auch -C-CHR - oder -CHOH-CHR - sein kann, worin R ein
Il
0 5
Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, und wobei -N
auch eine N-substituierte heterocyclisohe Gruppe mit 6 oder
7 Kohlenstoffatomen oder eine N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, in der das
Stickstoffatom Teil des heterocyclischen Ringes ist, oder ei-
109852/1881
η en Aminrest bedeutet, in dem R auch einen Alkenyl-,
Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, PoIycycloalkyl-,
Polycycloalkenyl-, Polyoycloalkylalkyl-,
Polycycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkenylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Heterocycloalkylrest, einen
heteropolycycliBchen Beet oder einen Heteropolycycloalkyl-
5
rest bedeuten kann, wobei R bis zu 10 Kohlenstoffatome abgesehen von gegebenenfalls damit verbundenen Substituenten aufweist, und wobei es sich bei den Substituenten auch um Carboxylgruppen, Aminogruppen, niedere Alkoxygruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, BeneyIoxygruppen, Halogen-
rest bedeuten kann, wobei R bis zu 10 Kohlenstoffatome abgesehen von gegebenenfalls damit verbundenen Substituenten aufweist, und wobei es sich bei den Substituenten auch um Carboxylgruppen, Aminogruppen, niedere Alkoxygruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, BeneyIoxygruppen, Halogen-
P atome, niedere Alkylgruppen oder Reste R SO2NH- handeln
Das erfindungsga'äße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Amin der allgemeinen Formel
E5
R4
in der R^ und R die obengenannte Bedeutung haben, mit
einer Verbindung
(a) der Formel
109852/1881
worin Q ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SOpR
und Y eine Nitrogruppe oder irgendeinen der oben definierten Substituenten X bedeutet, R , R , R , R und Z
die obengenannte Bedeutung haben und A ein Halogenatom ist; oder
(b) wenn, das Amin ein sekundäres Amin ist, mit Formaldehyd
und einem Sulfonamidoacetophenon der allgemeinen Formel
HN-SO2R1
worin R und Y die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure vermischt; die auf diese Weise
erhaltene Verbindung, wenn Q ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid
einer Verbindung R SO2OH, worin R die obengenannte
Bedeutung hat, vermischt; und, wenn Y eine Nitrogruppe bedeutet, diese Gruppe durch katalytische Hydrierung
oder chemische Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt; sowie gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Produkt
mit einer Säure oder einer Base in Berührung bringt, um ein Säureadditionssalz bzw. Metallsalz des
Produktes zu erhalten.
Beispiele für R -Substituenten sind wie folgt:
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H2CH2- P-
P-CH5C6H4CH2CH2
P-ClC6H4CH2CH2-
P-CH3SO2NHC6H4CH2CH2-
GE^-V \VsOpNH
Die Begriffe "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" umfassen Reste mit bis eu 4 Kohlenstoffatoaen,
wie ζ,Β, Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
sek.-Butyl-, Isobutyl- und tert.«-Butylreste. Die Gruppen
Z-CH-NR R und X können sich in irgendeiner der 0«, a~ oder
p-Stelliingen des Sulfonanilidringes befinden. Sie können sich
entweder in benachbarten oder in voneinander getrennten Stellungen des aromatischen Ringes befinden.
Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Substanzen
der ΙΌγβιθΙ I brauchbar sind, sind durch die folgende Formel II
wiedergegeben. In dieser Formel bedeutet A ein Chlor-, Bromoder Jodatom j Y kann ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkoxyrest,
einen Benayloxyrest, einen niederen Alkylrest oder
einen R0st RcS02NH- bedeuten| Z enthält die Gruppe -C- j
BAD
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1 2 "Ι 4. *5
und R, R , R , R^ und R^ haben die gleiche Bedeutung wie
und R, R , R , R^ und R^ haben die gleiche Bedeutung wie
in Formel I,
Bei den Zwischenprodukten der Formel II handelt es sich um Halogenalkylketone, die durch Umsetzung mit einem
geeigneten Amin gemäß folgender Gleichung in Substanzen der Formel III umgewandelt werden· Nach der Einführung des
4 5
R R N-Aminrestes können in einigen Fällen weitere Umsetzungen
R R N-Aminrestes können in einigen Fällen weitere Umsetzungen
vorgenommen werden, wie z.B. wenn in dem Endprodukt X gleich
-NH2 oder R2SO2NH- sein soll.
NHSO9R1
NHSO2R
HN.
(II)
(III)
Zu den Substanzen der Formel III bzw. I, worin Z die Gruppe ^G«0 enthält, gehört eine weitere Klasse von Zwischen*
produkten, die durch katalytieche oder chemische Reduktion in die Phenylalkanolamine der Formel I, worin Z die Gruppe
^CHOH enthält, umgewandelt werden« Die chemische Reduktion
ist von allgemeinster Anwendbarkeit, insbesondere in solchen Fällen, wenn der Benzolring des Endproduktes eine der katalytisch
en Hydrierung gegenüber empfindliche Gruppe aufweist, wie für den Fachmann auf der Hand liegt.
Die obige Ausführungsform des erfindungsgemäflen Ver-
BAD ORIGINAL
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fahrens hat Tielleicht die größte Anwendbarkeit, da unter
Verwendung der verschiedensten Amine R
als Ausgangsmaterialien eine groi3e Zahl der vorliegenden
Substanzen hergestellt werden kann. Es können sowohl primäre als auch sekundäre Amine verwendet werden, doch werden se-
kundäre Amine bevorzugt· Wenn ζ·Β· R im Endprodukt ein
Wasserstoffatom sein soll, kpnn das AmIn R
CH2C6H5
verwendet und die Benzylgruppe in der letzten Stufe durch katalytlsehe Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden·
Bei dem obigen Verfahren kann eine große Zahl von Halogenalkylketonzwischenprodukten des durch die Formel II
(wobei Z die Gruppe -C- enthält) wiedergegebenen Typs ver-
n O
wendet werden· Diese Halogenalkylketone werden in typischer Weise durch umsetzung eines Halogenalkanoylhalogenids mit
eine» geeigneten Sulfonanilid hergestellt.
Im folgenden 1st eine Anzahl von typischen Aminen der
Formel H-N' angegeben, die mit den Halogenalkylketon-
V
Zwischenprodukten nach an sich im wesentlichen bekannten Verfahren kondensiert werden können· In bezug auf die Formel
Zwischenprodukten nach an sich im wesentlichen bekannten Verfahren kondensiert werden können· In bezug auf die Formel
H5
H-N"^ sei auf die obige Definition verwiesen. Die erhal-
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-3-
tenen Aminoalkylketone (Formel III) können dann reduziert
werden, um die Phenylalkanolamine der Formel I (wobei Z die
Gruppe "^,CKOH enthält) zu erhalten»
2-Aminoindan
2-ΑπιΐηοΜο;7θ1ο[2,2,1 Joctane
2-Aminomethylbicyclo[2,2,1]octane 3-Azabicyclo [3,2,2]nonan
Pentamethylenimin Indolin
I-Carboxycyclopentylamin
Cyclohexylamin
3-Amino cyclohex-1-en α-Amino isobutt ers äure
N-(2-Aminο äthy1)-pyrro1
N-(2-Aminoäthyl)-piperazin
2-Phenylcyclopropylamin
N-benzyl-4-aminopiperidin
1-Aminoindan
3-Phenylpropylamin 3-Aminoazabicyclo[2,2,2]octan
2-Amino-i-phenylprop-i-ol
1-Aminoadamantan
1-Aminobicyclo[2,2,1]-heptan
2-Amino-2-methyl-1-propanol 2-Aminoρentan
2-Hydroxy-2-ph β nyläthylau.: α
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Cyclopentylmethylamin
Cyclopent-2-en-i-ylmethylamin
2-Aminobicyclo[2,2,1]-5-heptan
2-Amino-1-propanol ß-(p-Chlorphenyl)-a,a-dimethyläthylamin
2-(p-Chlorphenyl)-äthylamin
Cyclopropylamin 1 ,3-Dimethyrbutylamin
1,4-Iiiniethylpentylamin
2,2-Diphenyläthylamin 2-Amino-1,3-dihydroxy-2-äthylpropan
2-Amino-3,3-dimethylbutan
Benzhydrylamin 2-Aminoheptan
2-Amino-1-methoxypropan
Aminomethylcyclopropan 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol
2-i\thylhexylamin
Hexylamin
3~Methoxypropylamin
a-M. ethylb enzylamin
Allylamin
Methallylamin
2~Aminomethylbicyclo[2,2,1]-5-hept ;m
Pyrrolidin
Piperidin
Hexamethylenimin
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Thioinorpholir.
Morpholin Piperazin nor-Xropan
Perhydroisochinolin Tetrahydroisochinolin
Perhydrochinolin Tetrahydrochinolin 2-Amino pyridin
Anilin
Naphthylamin Styrylamin
Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens,
die von allgemeiner Anwendbarkeit ist, besteht in der Umsetzung eines substituierten Anilins der Formel IV
mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid bzw, 3ulfonsäureanhy-
1 ? ^a «5
dride Wiederum haben Y, R , R , Z, R , R und Ir die obengenannte
Bedeutimge
Ά5
Z-CH-N + oder
R3 R R1SO9Cl
Z-CH-H
(IV) (III)
Die letztere Ausführungsform dey erfindungsgemäßen
Verfahrens ist nsofern sehr brauchbar, als die verschieden·
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sten Verbindungen der Erfindung aus dem gleichen Zwischenprodukt unter Verwendung verschiedener Sulfonylhalogenide
bzw» Sulfonsäureanhydride hergestellt werden können«, Die vorstehende Diskussion erläutert die Herstellung
einer Vielzahl von Verbindungen der Formel I1 bei denen die
Punktionen -C- bzw«, -CHOH- von Z und die -NR R -Funktion
durch ein einziges Kohlenstoffatom verbunden sind«, Im folgenden
seien zwei bequeme Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung solcher Substanzen, bei
4 5 denen die Punktionen -C- bzw. -CHOH- und -NR R durch eine
Il
0
Brücke von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen verbunden sind, erwähnt« Für diesen Zweck geeignete Zwischenprodukte der Formel II können durch Friedel-Crafts-Reaktion eines ß-Halogenalkanoylhalogenids, wie z.E. ß-Brombutyrylbromid, mit einem geeigneten Sulfonanilid hergestellt werden«, Diese Zwischenprodukte werden dann durch Umsetzung mit einem Amin und Reduktion der Ketongruppe umgewandelt, um in analoger
Brücke von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen verbunden sind, erwähnt« Für diesen Zweck geeignete Zwischenprodukte der Formel II können durch Friedel-Crafts-Reaktion eines ß-Halogenalkanoylhalogenids, wie z.E. ß-Brombutyrylbromid, mit einem geeigneten Sulfonanilid hergestellt werden«, Diese Zwischenprodukte werden dann durch Umsetzung mit einem Amin und Reduktion der Ketongruppe umgewandelt, um in analoger
en^
Weise zur Herstellung der Phyläthanolamine ein Phenyl-
Weise zur Herstellung der Phyläthanolamine ein Phenyl-
propanolamin zu erhalten.
Eine weitere bequeme Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen ist die Mannich—Reaktion eines sekundären Amins mit Formaldehyd und
einem SuIfonamidoacetophenon, wie z.B. die Umsetzung von
Diethylamin mit Formaldehyd und 3-Acetylmethansulfonanilid,
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die in Beispiel 1 erläutert wird» Das erhaltene Produkt wird dann zu einem Phenylpropanolamin reduzierte Man kann
unter Anwendung der üblichen Mannichreaktionsbedingtmgen
durch Vermischen der drei Reaktionsteilnehmer mit oder ohne ein Lösungsmittel in Gegei wart einer Säure bei Raumtemperatur
oder etwas erhöhter Temperatur, wie z.B. bei 30-110 C, arbeiten«.
Die Carbinolgruppe der Formel I (wobei Z die Gruppierung ^CHOH aufweist) enthält - wie ersichtlich - ein asymmetrisches
Kohlenstoffatomρ Bei solchen Carbinolen, bei denen
Z kein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, gibt es dann also zwei enantiomorphe Formen der Verbindung,,
Bei solchen Carbinolen der Formel I, bei denen Z außer dem Kohlenstoffatom der Carbinolgruppe noch ein weiteres asymmetrisches
Kohlenstoffatom aufweist, liegt das Produkt in Form von zwei Racematen vor, wobei jedes dieser Racemate ans
einem Paar von enantiomorphen Formen besteht« Alle diese und andere stereoisomere Formen der Substanzen der Formel I
liegen innerhalb des Erfindungsbereichs.
Die Verbindungen der Formel I sind amphotere Substanzen,
die sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Die Herstellung dieser Salze bildet ebenfalls einen Teil der
Erfindung, und zwar nicht nur der pharmazeutisch geeigneten Salze, die die weiter unten angegebene physiologische Anwendbarkeit
besitzen, sondern auch anderer Salze, da sich diese Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch
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bevorzugten Formen der erfindungsgemäßen Produkte, einschließlich der freien Basen, verwenden lassen, Z.B0 sind
Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie zoBe
D-Camphersulfonsäure oder L- oder D-Weinsäure, zur Spaltung der enantiomorphen Paare der erfindungsgemäßen Verbindungen
brauchbar» Die Herstellung dieser Salze liegt daher ebenfalls innerhalb des Erfindungsbereichs.
Beispiele für pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze sind uoae die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate,
Propionate, Phosphate, Nitrate, Succinate, Gluconate, Mucate,
Sulfate, Methansulfonate, Äthansulfonate und p-Toluolsulfonate
uswee Pharmazeutisch geeignete Metallsalze sind u.a«,
die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze«, Die freien Sulfonanilidbasen
der Formel I stellen ebenfalls pharmazeutisch geeignete Formen dar«
Die Salze können in bequemer Weise durch Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Säure oder einer
Base hergestellt werden« Zur Herstellung von Salzen mit einbasigen
Säuren und einsäurigen Basen erweist sich die Verwendung von äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer
als bequem. Bei der Herstellung von Salzen von mehrsäurigen Basen und mehrbasigen Säuren ist es bequem, das Molverhältnis
der Säure bzw. Base so zu verringern, daß lediglich ein chemisches Äquivalent der Säure bzw« Base verwendet wird«
Die Sulfonanilide der Formel I, bei denen Z die Gruppe
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^OHOH einschließt, sind pharmakolo&isch aktive Phenyläthanolamine,
die in ihrer Wirkung entweder den Wirkungen der Nebennierenmarkhonnone bzwe den adrenergischen Neurotransmittern
ähneln oder aber Antagonisten in bezug auf die Nebennierenmarkhormone bzw« adrenergischen Neutrotransmitter
darstellen» Einige haben eine dem Papaverin ähnliche Beruhigungs- bzw. Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur.
Sie haben die Vorteile einer niedrigeren Toxizität und einer neuartigen Wirkungsselektivität, wodurch sie zum großen Teil
von den Nebenwirkungen befreit sind, die bei der Verabreichung der bisher bekannten Phenyläthanolamine auftreten.
Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Phenyläthanolamine phenolische Gruppen oder Aminogruppen aufweisen, haben sie
die zusätzlichen Vorteile einer größeren Beständigkeit und einer besseren Aufnahme bei der oralen Verabreichung· Es wurde
gefunden, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, kernständig mit Alkyl- oder Arylsulfonamidgruppen
substituierte Phenylalkanolamine brauchbare pharmakologische
Wirkungen zeigen, die sie in der verschiedensten Weise als
blutdrucksenkende Mittel, als blutdrucksteigernde Mittel, als Analgetica, als Bronchialerweiterungsmittel, ale α-Rezeptor-Stimulierungsmittel,
als ß-Rezeptor-ötimulierungsmittel,
als a-Rezeptor-Blockierungsmittel, als ß-Rezeptor-Blockierungsmittel,
ale papaverinähnliche Beruhigungs- bzw. Entspannungemittel
für die glatte Muskulatur oder als entzündungs-
ORiGsNAL SNSFcCTED
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hemmende Mittel zur Bekämpfung bzw. Verhinderung von
Anaphylaxie bzw«, Überempfindlichkeit verv.-endet werden«,
TIe spezielle Dosierung variiert von Verbindung zu Verbiniiujur,
in Abhängigkeit vom Patienten und den behandelten Kranldieitsbedingungen und in Abhängigkeit von der jeweils
angestrebten pharmakologischen Wirkung. Im allgemeinen
liegen die Dosierungen innerhalb des Bereichs von 0,1 meg bis 20 mg je kg Körpergewichte
Verbindungen der Erfindung, die eine ausgeprägte adrenergische ß-Rezeptor-Blockierungswirksamkeit aufweisen,
sind das 4-(2-Isopropylamino-1-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid,
das 4-(2-terto-Butylamino-1-hydroxyäthyl)-methanaulfonanilid
und das 4-(2-ίίethylamino-1 -hydroxypropyl)-methansulfonanilid
sov.'ie die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen, Als solche sind sie
zur Behandlung einer Reihe von Degenerationskrankheiten bzw„
physiologischen Abnormalitäten brauchbar, bei denen Funktionsstörungen
des autonomen Nervensystems eine Rolle spielen, wie zeB. bei degenerativen Kreislaufstörungen. Dosierungen
im Bereich von 0,02 Ms 5,0 mg/kg sind geeignete
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen befindet sich eine Anzahl von wirksamen Inhibitoren für die Aktivität der
glatten Muskulatur« 2«-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methoxyphenyläthylamino)-propyl]-methansulfonanilid,
2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-( 1-phenoxy-2-propylamino )-propyl]-methansulf onanilid
und 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-
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methansulfonanilid und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze
dieser Verbindungen sind bevorzugte Substanzen, die diese Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen
sind als Gefäßerweiterungsmittel für die peripheren Gefäße und als allgemeine Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur
zur Behandlung von Punktionsstörungen des Uterus, des Gallensystems, der Harnleiter und des Singeweidesystems sowie
als Bronchialerweiterungsmittel geeignet» Der wirksame Dosierungsbereich
beträgt 0,01 bis 1,0 mg/kg. Die Verbindungen sind bei der oralen Verabreichung wirksam,,
Jedes der therapeutischen Mittel der Erfindung kann in den verschiedensten Dosierungsformen bzw» Rezepturen hergestellt
werden, wie z„B· in Form von Tabletten, Kapseln,
Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Salben usw., unter Verwendung der verschiedenartigsten Korrigentien, Konservierungsmittel,
Tablettengleitmittel und Träger, wobei sowohl feste als auch flüssige Substanzen verwendet werden können, wie
z.B. Maisstärke, Lactose, Calciumphosphat, Stearinsäure, Polyäthylenglykol, Wasser, Sesamsamenöl, Erdnußöl, Propylenglykol
usw.. Sie können oral, parenteral oder örtlich verabreicht werden»
Pharmazeutische Rezepturen können mit einem der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Sulfonanilide
als alleinigem aktivem Bestandteil rezeptiert werden, oder die Rezepturen können zusätzlich andere aktive Bestandteile
enthalten, wie z.B. Beruhigungsmittel, Sedativa, Analeptica,
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Anaigetica, Antipyretica, Hypnotica, Antibiotica, wie
Polymixin, Tyrothrycin, Grammacidin, Tyrocidin und Neomycin,
Ant!histamine, wie Chlorprophenpyridaminmaleat oder Methdilazinhydroohlorid,
entzündungshemmende Mittel, wie Cortisonphosphat, oberflächenaktive Mittel, chemische
Antiseptica, wie Thimerasol und Benzalkoniumchlorid, oder schleimlösende Mittel, wie Tyloxypal.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einer Reihe von speziellen Verbindungen, doch sind die Verfahren
der folgenden Beispiele auch auf die Herstellung anderer Verbindungen innerhalb des Erfindungsbereichs anwendbar«,
Beispiel 1
3-(3-Dimethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid
3-(3-Dimethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 8,54 g (0,04 Mol) 3-Acetylmethansulfonanilid,
1,6 g (0,53 Mol) Paraformaldehyd und 4,32 g (0,53 Mol) Dimethylaminhydrochlorid in 10 ecm Äthanol, die 4 Tropfen
konzentrierter Salzsäure enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen, in einem Eisbad gekühlt und das gewünschte Produkt, das auskristallisiert, abfiltriert.
ο Ausbeute 6,7 g (54,7 $), Schmp« 173-175 C. Das Piltrat
wird eingeengt, um eine weitere Menge Rohprodukt zu erhalten» Die Gesamt aus beute beträgt 65,4 °/° der Theorie, Die kombinierten
Fraktionen des Rohproduktes werden dann zweimal aus
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Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in
reiner, kristalliner Form erhalten wirdo Schmelzpunkt
172,5-174,50Co Analysendaten: C 47,21; H 6,54; Cl 11,26.
3-(3-Dimethylamino)-1-hydroxypropyl)-inethansulfonanilid-Acetat
15,3 g (0,05 Mol) 3-(3-Dimethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-Hydroehlorid
wurden in 100 ecm 50 f'igem Methanol, die 2 g eines 10 jiigen Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysators
enthalten, gelöst· Das Gemisch wird dann unter einem Druck von etwa 3,5 atü hydriert, wobei die berechnete
Wasserstoffmenge aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgetrennt
und das Lösungsmittel aus der klaren Reaktionslösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt
wird in Form eines farblosen Öles erhalten. Das Öl wird mit 1 chemischen Äquivalent äthanolischem Natriumhydroxyd
behandelt, und das lösungsmittel und das Natriumchlorid werden durch Eindampfen, Behandlung mit Chloroform und
Filtrieren entfernt. Das 3-(3-Dimethyl-1-hydroxypropyl)-methansulfonanilid
wird beim Abdampfen des Chloroforms in Form eines hellgelben Öles erhalten. Die Substanz wird in
50 ecm Isopropanol gelöst und mit Essigsäure behandelt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt« Ausbeute 11,2 g ,
Schmelzpunkt 149-1520C. Das Produkt wird zweimal aus Iso-
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propanol, das etwa 1 $> Essigsäure enthält, umkristallisiert,
wobei das gewünschte Produkt in reiner, kristalliner Form mit einem Schmelzpunkt von 157-159f5°C erhalten wird.
Analysendaten: C 50,72; H 7t42; H 8,37.
Die Arbeitsverfahren der vorstehenden Beispiele sind auf die Herstellung einer großen Anzahl weiterer Verbindungen
der Erfindung anwendbar, indem die entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt werden· Die folgende Tabelle I enthält
zusammenfassende Angaben über die Herstellung weiterer Aminoalkanolsulfonanilide der Erfindung unter Anwendung der
Arbeitsverfahren der obigen Beispiele auf andere Ausgangsmaterialien, wie sie zur Herstellung des jeweiligen Aminoalkanolsulfonanilids
erforderlich sind· Dabei sind die Ausgangsmaterialien nach den oben beschriebenen Verfahren
oder nach bekannten Verfahren hergestellt worden.
Die physikalischen Eigenschaften und Analysendaten einer Reihe von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Aminoalkanolsulfonaniliden sind in der Tabelle II angegeben.
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Tabelle I
Herstellring weiterer Aminoalkanolsulfonanilide unter geeigneter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsverfahren
Produkt
2-IIydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-(2-hydroxyäthylamino)-propylJ-methansulfonanilid
2-Benzyloxy-5-[2-(4-chlor~ phenyläthylamino)-1-hydroxypropyl]-methansulfonanilid
2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methansulfonamido
phenyl« äthylamino)-pro py1]-methansulfonanilid
4»_(2-1sοpropyl-amino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid
3-(3-Methylainino-1-hydroxypro
pyl)-m ethansulfonanilid
4-(3-Methylamino-1-
hydroxypropyl)-methansulfonanilid
4-(3-Dimethylamino-1-hydroxypropyl)-methansulfonanilid
4-(3-Amino-1-hydroxypropyl )-metliansulf onanilid
4-(3-Hexamethylenimino-1-hydroxypropyl)-methansulfonanilid
4-(2-Methylamino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid
5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid
und W-Benzyläthanolamin
5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid
und 4-Chlorphenyläthylamin
5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid
und 4-Methansulfonamidophenyläthylamin
Methansulfonanilid und n-Butyrylchlorid,
Isopropylamin
3-Acetylmethansulfonanilid
und Benzy!Diethylamin
4-Acetylmethansulfonanilid und Benzylmethylamin
4-Acetylmethansulfonanilid und Dimethylamin
Methansulfonanilid,
propionylohlorid
ß-Chlor-
4-Acetylmethansulfonanilid,
Hexamethylenimin
n-Butyrylchlorid und Methansulfonanilid
109862/1881
— .... Tabelle II
Physikalische Eigenschaften und Analysendaten von erfindungsgemäß hergestellten Aminoalkanolsulfonaniliden
Verbindung
2-Hydroxy-5-[ 1-hydroxy-2-(iEydroxyäthylamino
)-propyl]-aaethansulf onanilid-Hydrochloria
CD /
oo 2«Benzyloxy-5-[ 2-( 4-chlorphenyläthylm
amino )-1-hydroxypropyl]-methansulfonk>
anilid-Hydrochlorid (erythro)
~* 2-Benzyloxy-5-[ 2-{4-<shlorphenyläthylamino
)-1-hydroxypropyl]Haethansulfon-
_» anilid-Hydrociaoxicl
•Isomeres)
3-( 3-M ethylamino-1-hydroxypropyl) methansulfonanilid-Hydrochlorid
4'-(1-Hydroxy-3-methylaminopropyl)-methansulfonanilid-p-Toltiolsulfonat
Zum Ttokristal-Iisieren
verwendetes Iröeungsmittel
Methanol-
Isopropyl-
äther
Methanoläthanol
Acetonitril
Absolutes Äthanol
absolutes Äthanol
Schmp« | Analysen | 41, | 99 | Infrarot | 3,10; | 3 | ) |
(0C) | daten | 6, | 35 | absorption ( | 6,40; | 6 | ,30; |
182,5- | C | 8, | 02 | 3p00; | 7,80; | 8 | ,60; |
184 | H | 9, | 31 | 6,20; | 9,40; | 10 | ,60; |
IT | 7,54; | 13,20. | ,24; | ||||
S | 56, | 88 | 9,08; | 6,20; | 6 | ||
5, | 79 | 12,14; | 8,64; | 8 | ,60; | ||
208,5- | C | 6, | 19 | 2,98; | 10,20c | ,92; | |
210 | H | 57, | 40 | 7,55; | 6,20; | 6 | |
Zerso) | S | 5, | 83 | 9,94; | 8,64; | 8 | ,62; |
178- | C | 6, | 24 | 2,95; | 10,30. | ,94; | |
180 | H | 44, | 87 | 7,54; | 3,3; 6 | ,25 | |
S | 6, | 23 | 9,86 | 7,5; 8 | ,7; | ; 6,3; | |
156- | G | 12, | 11 | 2,9; | 9,5; | ||
158 | H | 50, | 46 | 6,8; | 7,5; 8 | ,7; | |
01 | 6, | 27 | 10,0. | 14,6. | 9,7; | ||
121,5- | C | 14, | ,90 | 3,3; | |||
123,5 | H | 9,9; | |||||
S |
CJI
w 4
Tabelle II (Portsetzung)
Zum l&BLkristal- schnm
lisieren ver- ^ p° Analysen- Infrarot-
Yerbindung wendetes Lö- ( C) daten absorption ( μ )
4l-(3-Amino-1-hydroxypropyl)Httethan- 95#iges 229- C 49,31 3,2; 7,5; 8,7; 9,7;
sulfonanilid-p-Toluolsulfonat Äthanol 230 H 5,81 9,9; 14,6.
S 15,41
erythro-4-(2-Methylamino-1-hydroxy- Äthanoläther 234- C 46,43 3,1; 3,3; 6,22;
-* butyl)-*aethansulfonanilid- 235 H 6,79 6,38; 6,62; 6,85;
S HydroChlorid (Zers.) S 10,65 7,08; 7,53; 8,3;
£ 8,67; 9,4; 10,25;
5£ 11,0| 11,2; und 13,0,
^2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4Haethan- Methanol- 226- 0 46,01 3,00; 3,10; 6,20;
•^ sulfonaaido-phenyläthylaaino)- Isopropyläther 227 H 5,92 6,62; 7,60; 8,70;
propyl]-*ethansulfonanilid-Hydrochlorid (Zerse) N 8,43 9,00; 10,20.
S 12,99
oK
'Z.
ΓΠ
m ο
cn
OD O
Claims (1)
- t entansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonaniliden der allgemeinen FormelNHSO2R1Z-CHN (I)worin X ein Wasser st off atom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, einHalogenatom, einen Methylrest oder einen Rest R SOpNH-1 2
"bedeutet; R und R niedere Alkylreste, Phenylreste oderToluylreste sind; Z ^C=O oder ^CHOH bedeutet; R5 ein 'asserstoffatom oder ein Kethylrest ist; und -IT. einenPyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinrest oder einen Aminrest bedeutet, in dem R ein Vfasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Benzylrest ist und R ein Viasserstoff atom, ein niederer Alkylrest, ein Aralkylrest, ein ringsubstituierter Aralkylrest, ein Aryloxyalkylrest oder ein ringsubstituierter Aryloxyalkylrest ist, vfohei es eich bei den Ringsubstituenten um Hydroxyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen handelt, wobei die niederen Alkyl- und die niederen Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei die Aralkyl-, ringsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- und ringsubstituier-BAD ORIGINAL109852/1881ten Aryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen; sowie den Säureadditionssalzen und den Metallsalzen dieser Verbindungen; wobei X auch eine niedere Alkylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen sein kann; und/oder Rρ
und R unabhängig voneinander auch substituierte Phenylrestebedeuten können, wobei es sich bei den Substituenten um niedere Alkylreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen handelt; und/oder Z auch -C-OHR- oder -CHOH-GHR - sein kann, worinti0
R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist; und wobei-N auch eine N-substituierte heterocyclische Gruppe mit6 oder 7 Kohlenstoffatomen oder ejLne N-substituierte heteropolycyclische Gruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, in der das Stickstoffatom Teil des heterocyclischen Ringet; ist, oder5
einen Aminrest bedeutet, in dem R auch einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, PoIycycloalkyl-, Polycycloalkenyl-, Polycycloalkylalkyl-, PoIycycloalkenylalkyl-, Aryl- oder Aralkenylrest, einen heterocyclischen Rest, einen Heterocycloalkylrest, einen heteropolycyclischen Rest oder einen Heteropolycycloalkylrest bedeuten kann, wobei Ir bis zu 10 Kohlenstoffatome abgesehen von gegebenenfalls damit verbundenen Substituenten aufweist, und wobei es sich bei den Substituenten auch um Carboxylgrup-109852/1881pen, Aminogruppen, niedere Alkoxygruppen mit mindestens Kohlenstoffatomen, Benzyloxygruppen, Halogenatome, niedereρ
Alkylgruppen oder Reste R SO2NH- handeln kann j gemäß Patent.οβ··β.οοοο (Anmeldung M 55 56O)j dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen FormelHNc 4.in der R und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung(a) der FormelH-N-Qworin Q ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SOpR und Y eine Nitrogruppe oder irgendeinen der oben de-4 0X A Cfinierten Substituenten X bedeutet, R , R , R , R und Z die obengenannte Bedeutung haben und A ein Halogenatom ist j oder(b) vena das Amin ein sekundäres Amin ist, mit Formaldehyd und einem Sulfonamidoacetophenon der allgemeinen FormelORIGINAL INSPECTED10 9 8 5 2/1881M-SO2-H1worin E und Y die obengenannte Bedeutung haben» in Gegenwart einer Säure vermischt $ die auf diese Weise erhaltene Verbindung, wenn Q ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid1 1einer Verbindung E SO2OH , woriri E die obengenannte Bedeutung hat, vermischt} und, vienxi Y eine Nitrogruppe jjedeutet, diese Gruppe difrch katalytische Hydrierung oder chemische Reduktion in eine Aminogruppe umwaaäeitj sowie gegebenenfallsidas auf diese Weise erhaltene Produkt mit einer Säure oder einer Base in Berühruhg bringt, um ein Säureadditionssalz bzw· Metallsalz des Produktes zu erhalten«2» Verfahren nach Anspruch 1 aur Herstellung von 2-Hydroxy-5«[ 1 -4jydroxy«-2-.( 2-^hyärosyäthylamino) -pro pyl ] «methansulfonanilid, äadurch gekennzeichnet, daß man 5~(2-Brompropionyl}-2-ljenzyloxymethansulfonanilid und N-Benzyläthanolamin in Gegenwart eines unter den Eeaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzt«β Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung vonORIGINAL INSPECTED-109862718812-Benzyloxy-5—[ 2- (4-chlorphenylathylami.no) -1 -hydroxypropyl] — methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(2-Brompropionyl)-2-lDenzyloxymethansulfonanilid und 4—Chlorphenyläthylamin in Gegenwart eines tinter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzt04e Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-methansulfonamidophenyläthylamino)—propyl]-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(2-Brompropionyl)-2-benzyloxymethansulfonanilid und 4-Methansulfonamidophenyläthylamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten lösungsnittels umsetzte5ο Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 41—(2—Isopropylamino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonanilid und n-Butyrylchlorid umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Halogenketon mit Isopropylamin zur Reaktion "bringt.6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von3- (3-^iethylamino-i-hydroxypropyl )-methansulf onanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Acetylmethansulfonanilid, Benzylmethylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer Säure umsetzt«,7© Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von4- (3-Methylamino-1 -hydroxypropyl)-methansulfonanilid, dadurch109852/1881gekennzeichnet, daß man 4-Acetylmethan3uliOnanilid, Penzylmethylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer oäure umsetzteöo Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4~(3-T)imethylair.ino~1-hydroxypropyl)-methanfJulfonanili(i, dadurch gekennzeichnet, .daß man 4-Acetylinethan3ulfotianilid, Mmethylamin und Formaldehyd in Gegenwart einer [jäure umsetztoQo Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(3-Amino-1-hydro:x:ypropyl)-methansulf onanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonanilid, ß-Ohlorpropionylchlorid und Ammoniak in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzte10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstelliing von 4-(2-Methylamino-1-hydroxybutyl)-methansulfonanilid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonanilid, n-Butyrylchlorid und Methylamin in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels umsetzt,,11o Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Z die Gruppe JiC=O enthält, auf ohemioche oder katalytische Weise zu der entsprechenden Verbindung, in der Z die Gruppe ^> CHOH enthält, reduzierteBAD ORIGINAL109852/1881151802a12«, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine Verbindung der allgemeinen' Formel I, in der X Wasserstoff "bedeutet, einen der in Anspruch 1 definierten Ringsubstituenten X, au3er '.Wasserstoff, einführt«,13«. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz der Verbindung umsetzte14ο Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base zu einem Metallsalz der Verbindung umsetzteM 1752109852/188 1
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