DE1493961C3

DE1493961C3 - l-Hydroxy-2-alkylamino-l-phenyläthanderivate deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1493961C3
Application number: DE1493961A
Authority: DE
Inventors: Hans Joachim Dr. Enenkel; Hans Prof.Dr. Friebel; Wolfgang Dr. Fruhstorfer; Josef Dr.Med. Gillissen; Heinrich Dr. 6102 Pfungstadt Mueller; Karl Dr. Schulte
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1963-04-25
Filing date: 1963-05-25
Publication date: 1974-08-08
Also published as: DE1493960B2; AT256816B; GB998552A; BR7017560D0; NL6403821A; CH436342A; US3461164A; CH438368A; DE1493961A1; FR3687M; DE1493961B2; DE1493960A1; SE316192B; AT256817B; NL139453B; DE1493960C3; BR7017561D0; BR7017562D0

Description

Ar — CHOH — CHR¹ — NH₂

(IV)

CH,

CHOH — CHR¹- NHR²

t. —C₄H₉

(I)

worin R¹ Wasserstoff oder Methyl und R² Methyl oder Äthyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. N - [1 - (3 - tert. - Butyl - 4 - hydroxy - 5 - methylphenyl) -1 - hydroxypropyl - (2)] - N - methylaminhydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der Formel

»5 Ar — C — Y

den Rest R² mittels an sich bekannter Alky-

; -lierungsverfahren einführt und daß man

gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I

■ - durch Behandeln mit leiner Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt bzw. eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend

eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

worin Ar S-tert.-Butyl^-hydroxy-S-methylphenyl-, X = O oder (H, OH) und Y — CHR¹-NHR² oder einen reduktiv in diese Gruppe überführbaren Rest bedeutet und zusätzlich an Stelle von Wasserstoffatomen hydrogenolytisch entfernbare Reste vorhanden sein können, worin aber nur dann gleichzeitig X = (H, OH) und Y = —CHR¹ — NHR² sein können, wenn mindestens ein hydrogenolytisch entfernbarer Rest vorhanden ist, mit reduzierenden Mitteln behandelt oder daß man
b) eine Verbindung der Formel

Ar —CHR³-CHR¹R⁴

(III)

worin R³ eine Hydroxygruppe und R⁴ Chlor oder Brom bzw. R³ und R⁴ zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, mit einem Amin der Formel H₂NR² oder mit ein solches Amin abgebenden Mitteln behandelt oder daß man c) in einer Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I, die im Rest Ar und/oder in der Seitenkette eine bzw. zwei funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bzw. -gruppen enthält und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt oder die an Stelle der Gruppierung —CHOH—CHNHR² die Gruppe

—CH-CH-

\/
NR²

besitzt, die Hydroxy- und/oder die Aminogruppe bzw. -gruppen hydrolytisch, alkoholytisch oder aminolytisch in Freiheit setzt Der Erfindungsgegenstand ist durch die Patentansprüche festgelegt.

Bei der Verfahrensweise a) kommen als hydrogeno-Iytisch entfernbare Reste beispielsweise in Frage: O- oder N-Benzyl-, substituierte O- oder N-Benzyl-, Carbobenzoxy-, an den Aminogruppen befindliche Nitroso-, Amino- oder Arylsulfonylgruppen und/oder Halogenatome, vorzugsweise aromatisch gebundene Halogenatome.

Als Ausgangsverbindungen für die Methode a) sind vorzugsweise die folgenden Verbindungen geeignet: <x-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3-tert.butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon und -propiophenon, «-(N-Benzyl-N-äthyl-amino)-3-tert.butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon und -propiophenon, ca- Methylamino-3-tert.butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon und -propiophenon, α - Äthylamino - 3 - tert.butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon und -propiophenon.

Eine Verbindung der Formel II kann beispielsweise durch Behandlung mit katalytisch erregtem Wasserstoff in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden. Als Katalysatoren kommen die üblichen, vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren, aber auch Kupfer-Chrom-Oxid- sowie Nickel- und Kobalt-Katalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können beispielsweise als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, als Oxidkatalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen wird die Hydrierung unter Normalbedingungen oder unter erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Es ist ferner zweckmäßig, die Umsetzung in. Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser, einer wäßrigen Mineralsäure oder Alkalilauge, durchzuführen, wobei man jedoch die Konstitution der Ausgangsverbindungen berücksichtigen muß. Man kann demnach grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten. Für solche Verbindungen der Formel II, die eine C = N-Doppelbindung enthalten, zieht man eine Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor. Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel II mit basischem Stickstoffatom eingesetzt, so können

die freie Base oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Man kann beispielsweise das Hydrochlorid in Wasser bei Normalbedingungen hydrieren. Wird z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit X = O und Y = CHR¹-NR²-Benzyl als Ausgangsmaterial verwendet, so kann die Hydrierung mit Palladium auf Kohle in einer Stufe zum gewünschten Äthanolamin geführt werden. Man kann aber auch zunächst nur den hydrogenolytisch entfernbaren Rest (hier z. B. die Benzylgruppe) z. B. in Gegenwart von Palladium-Katalysator abspalten, dann vom Katalysator abtrennen und ohne Isolierung des Aminoketons mit Raney-Nickel die Ketogruppe zur sekundären Alkoholgruppe hydrieren. Andererseits kann auch zuerst die Ketogruppe beispielsweise mit Lithiumtetrahydridoaluminat reduziert und anschließend ohne Isolierung des Reduktionsproduktes der hydrogenolytisch entfernbare Rest abgespalten werden.

Allgemein anwendbar ist als Reduktionsmethode ferner die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff. Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. zur Erzeugung des naszierenden Wasserstoffs ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge oder von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in Äthanol, Isopropanol oder Butanol. Man kann ferner eine Alumini um-Nickel-Legierung in alkalisch-wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wäßrig-alkoholischer oder wäßriger Lösung ist zur Erzeugung des naszierenden Wasserstoffs geeignet. Man arbeitet bei diesen Reaktionen zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Eisessig, Benzol, Toluol oder Wasser.

Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Ein Arbeiten unter Druck ist in der Regel nicht erforderlich. Die angewendeten Reaktionstemperaturen schwanken zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft bringt man die Umsetzung durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß zu Ende.

Ausgangsverbindungen der Formel II können auch auf elektrochemischem Wege in sekundäre Amine der Formel I umgewandelt werden. Dafür verwendet man eine wäßrig-saure Reaktionslösung, die gegebenenfalls noch ein weiteres Lösungsmittel, wie Eisessig oder Alkohol, enthält. Die kathodische Reduktion kann unter Verwendung einer Blei-, Kupfer-, Nickeloder Kohleelektrode durchgeführt werden.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie Lithiumtetrahydridoaluminat, Natriumtetrahydridoborat oder Aluminiumtetrahydridoborat, zur Anwendung kommen. Als Ausgangsmaterial für diese Reduktionsmethode sind insbesondere Oxoverbindungen der Formel II (X = O) sowie acylierte Amine geeignet. Die Reaktionsbedingungen sind die üblichen, man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art und Weise, z. B. mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung erfolgen.

Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, je nachdem, welches der genannten Ausgangsmaterialien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Houben — W e y 1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 1957 (nachstehend als »Houben—Weyl« bezeichnet), Bd. 11/1, Stickstoffverbindungen II, S. 341 bis 731.

Nach der Verfahrensweise b) kommen als Amin abgebende Mittel vor allem die entsprechenden Salze, z. B. die Carbonate, Hydrogencarbonate oder Carbaminate in Frage. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Man kann z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder niedere aliphatische Ketone, wie Aceton oder Butanon, oder Benzol, Toluol, Acetonitril oder Gemische derselben als Lösungsmittel verwenden. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen kann man in verschiedenen Temperaturbereichen arbeiten, z. B. bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des zu verwendenden Lösungsmittels. Es ist möglich, die Reaktion auch in einem Überschuß des primären Amins als Lösungsmittel vorzunehmen. Man kann zur schnelleren Abwicklung der Umsetzung unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft das primäre Amin im Überschuß anwendet. Diese Arbeitsweise ist besonders empfehlenswert, wenn man Epoxide (Formel III, R³ und R⁴ bedeuten zusammen ein Sauerstoffatom) als Ausgangsverbindungen benutzt; die Reaktionsbedingungen können so gewählt werden, wie sie im Houben—Weyl, Bd. 11/1, S. 314 bis 326, beschrieben sind. Wenn R⁴ Halogen bedeutet, kommen für die Reaktion allgemein die im Houben— Weyl, Bd. 11/1, S. 24 bis 108, angegebenen Methoden in Frage.

Es ist auch möglich, die unter a) beschriebene Reduktion gleichzeitig mit der unter b) beschriebenen Aminierung durchzuführen. Beispielsweise kann man entsprechend substituierte Phenylglyoxale oder Phenylalkyldiketone in Gegenwart eines primären Amins hydrieren, wobei man als Katalysatoren vorzugsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel verwendet. Es entstehen die gewünschten Aminoalkohole. Man arbeitet bei diesem Verfahren unter den im Houben— Weyl, Bd. 11/1, S. 646 bis 648, beschriebenen Bedingungen.

Bei der Verfahrensweise c) sind unter funktionell abgewandelten Hydroxygruppen beispielsweise zu verstehen: Acyloxy- oder onstige Estergruppen wie Chlor oder Brom oder Alkoxygruppen. Die funktionell abgewandelten Aminogruppen können z. B. acyliert sein oderauch als Arylsulfonyl-oder N-Nitrosoderivate vorliegen. Im einzelnen kann man vorzugsweise folgende Ausgangsverbindungen für die_ Methode c) einsetzen: 2-Methylamino- und 2-Äthylamino -1 - (3 - tert.butyl - 4 - acetoxy - 5 - met^ylphenyl)-1-hydroxyäthan, 2-Methylamino- und 2-Äthylamino-1 - (3 - tert.butyl - 4 - propionyloxy - 5 - metnylphenyl)-1-hydroxy-propan.

Nach der Methode c) unterwirft man die Ausgangsverbindungen einer üblichen Hydrolyse, wodurch die Hydroxy- und/oder Aminogruppen in Freiheit gesetzt werden. Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmäßig in wäßrig-alkoholischem Medium bei Siedetemperatur der Reaktionslösung. Die gewählten Hydrolysebedingungen müssen erheblich drastischer

sein, wenn es sich um die hydrolytische Spaltung von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom-Äthergruppen handelt. wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder

In diesem Fall arbeitet man z. B. vorteilhaft mit Orthophosphorsäure, oder organische Säuren, wie einer konzentrierten wäßrigen Halogenwasserstoff- Essigsäure, Propionsäure, D-Ascorbinsäure, Bernsteinsäurelösung und führt die Umsetzung bei erhöhter 5 säure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Me-Temperatur durch. Ferner kann man zur Äther- thansulfonsäure, /S-Hydroxyäthansulfonsäure, Maleinspaltung Natriumamid in flüssigem Ammoniak ver- säure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoewenden. Eine acylierte Aminogruppe eines Amins säure, Salicylsäure, Naphthalindisulfonsäure, Pivalinder Formel I kann man auch alkoholytisch in Freiheit säure, Äthandisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
setzen, indem man eine solche Verbindung mit einem io Umgekehrt ist es natürlich möglich, aus einem Säureniederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von additionssalz eines sekundären Amins der Formel I Chlorwasserstoff behandelt, oder aminoiytisch, indem das Amin durch Behandlung mit einer Base in Freiheit man die Ausgangsverbindung im Autoklav mit zu setzen.

Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise Methyl- Nach der Erfindung werden im einzelnen z. B. oder Äthylamin, behandelt. Das verwendete Amin 15 die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionsbzw, der zur Anwendung gelangende Ammoniak salze, vorzugsweise ihre Hydrochloride, Hydrobrodienen dabei gleichzeitig als Lösungsmittel und werden mide, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate und selbstverständlich in großem Überschuß zur Anwen- Tartrate, erhalten: N- [2-(3-tert.Butyl-4-hydroxydung gebracht. Man wendet Reaktionstemperaturen 5-methyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-methyl-amin bis zu etwa 250°C an. Zur Spaltung von Acylaminen ao und -N-äthyl-amin; N-[l-(3-tert.Butyl-4-hydroxykann man beispielsweise nach den im Houben—Weyl, 5-methylphenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-N-methyl-amin Bd. 11/1, S. 926 bis 936, 939 bis 948, beschriebenen und -N-äthyl-amin.
Methoden arbeiten. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen _a

Nach der Methode c) ist es auch möglich, ent- besitzen ein bzw., falls R¹ eine Methylgruppe bedeutet ν

sprechend substituierte Phenyläthylenimine hydroly- 25 zwei asymmetrische Kohlenstoffatom^ Sie werden

tisch aufzuspalten. daher bei ihrer Synthese als Racemate erhalten, die

Nach der Verfahrensweise d) kann man beispiels- sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch weise die Verbindungen der Formel IV mit Alkyl- aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, estern anorganischer Säuren, wie z. B. Halogen- Mandelsäure, Apfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure oder 30 aktiven Komponenten spalten lassen. Eine solche organischen Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfon- Spaltung kann ganz allgemein nach den im Houben— säure, in üblicher Weise in die am Stickstoff sub- Weyl, Bd. 4/2, S. 513 bis 519, angegebenen Methoden stituierten Verbindungen überführen. Man kann sie erfolgen. Verbindungen mit R¹ = Alkyl bilden zwei ferner mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung racemische Formen (crythro- und threo-Form). Je von Aldehydammoniaken oder Schiffschen Basen 35 nach den verwendeten Herstellungsverfahren überkondensieren und diese anschließend entweder wie wiegt die eine oder die andere dieser Formen. In unter a) angegeben hydrieren oder mit einem Alky- vielen Fällen wird zweckmäßigerweise nur die vorlierungsmittel behandeln und hydrolysieren. Die wiegend erhaltene Form isoliert. In anderen Fällen, Alkylierung der Aminogruppe kann z. B. durch in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Kondensation mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base 40 Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch und Behandlung des Kondensationsproduktes mit Destillation, Kristallisation der freien Basen oder Alkylhalogeniden, wie z. B. Methylchlorid, Methyl- geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kombromid, Methyljodid, Äthylbromid erreicht werden. binierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. Es Hierbei entsteht zunächst das quartäre Salz, das in ist auch möglich, eine Ausgangsverbindung der Forder nachfolgenden Reaktion, z. B. durch Behandeln 45 mel II, die nur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom <$| mit Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, in das sekun- besitzt, z. B. ein Aminoketon, zunächst in die optischen däre Amin übergeht. Ebenso gelangt man zu den neuen Antipoden zu spalten und dann einen oder beide Verbindungen der Formel I, wenn man ein Amin derselben wie angegeben zu reduzieren, wobei man der Formel IV mit einem Aldehyd in Gegenwart optisch aktive Endprodukte der Formel I erhält, von Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines 50 Die neuen, nach der Erfindung herstellbaren Ver-Amins der Formel IV mit einem Alkohol bei An- bindungen besitzen sehr wertvolle pharmakologische Wesenheit von Raney-Nickel sowie seine Acylierung Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Human- und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit und Veterinärmedizin gestatten. So eignen sich die Lithiumtetrahydridoaluminat, wie unter a) beschrie- Verfahrensprodukte zur Stabilisierung des Kreislaufs, ben, können mit gutem Erfolg durchgeführt werden. 55 Sie wirken langdauernd und gleichmäßig blutdruck-

Ganz allgemein kann man nach den im Houben— steigernd bzw. sie verhüten ein Zusammenbrechen Weyl, Bd. 11/1, für die Alkylierung primärer Amine des Kreislaufs bei Kollapsgefahr. Daneben eignen sie angegebenen Methoden arbeiten, sofern dabei nicht sich zur lokalen Benandlung blutüberfüllter Hautgleichzeitig eine oder mehrere der im Molekül vor- und Schleimhautabschnitte bzw. zur Anwendung als handenen Hydroxygruppen veräthert werden. 60 Vasokonstringens, gegebenenfalls in Kombination mit

Schließlich kann man ein nach der Erfindung er- Lokalanästhetika und anderen Arzneimitteln,
hältliches sekundäres Amin der Formel I durch Gegenüber bekannte/i kreislaufwirksamen Verbin-Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche dungea analoger Wirkung zeicnnen sich die neuen Säureadditionssalze umwandeln. Hierfür kommen Veroindungen durch hohe Stabilität, orale Wirksamanorganische oder organische, z. B. aliphatische, 65 keil, Fehlen von Tacnypnylaxie, langanhaltende alicyclische, araliphatische, aromatische oder hetero- Wirkung und guten therapeutischen Index aus.
cyclische ein- oder mehrbasige Säuren in Frage. Im Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder

Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommensolche organischen oderanorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale(oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie to Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,01 und 100 mg verabfolgt.

Beispiel 1

137 g /x-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert.-butyl-4 - hydroxy - 5 - methyl - propiophenon werden in 3 1 Methanol gelöst und in Gegenwart von 25 g Palladium-Kohle-Katalysator (5%ig) bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der Rückstand (100 g) aus 700 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man gewinnt 78 bis 82 g (78 bis 82% der Theorie) N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) -1 - hydroxy - propyl - 2] - N - methyl - amin vom F. 170 bis 171⁰C.

Maleat, F. 182 bis 183°C.
Fumarat, F. 205 bis 206⁰C.

In analoger Weise werden die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten.

	Verbindung	F. des	Ausgangsmaterial
Beispiel	N-[2-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methyl-	Hydrochlorids ⁰C	«-(N-Benzyl-N-methyl-
2	phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-methyl-amin	164 bis 165	amino)-3-tert.-butyl-
			4-hydroxy-5-methyl-
			acetophenon
	N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methyl-		a-(N-Benzyl-N-äthyl-
3	phenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-N-äthyl-amin	208 bis 210	amino)-3-tert.-butyl-
			4-hydroxy-5-methyl-
			propiophenon

Man kann die als Ausgangsmaterial genannten Verbindungen auch in Form ihrer Salze, z. B. als Hydrochloride, in die Hydrierung einsetzen und dann nach der üblichen Aufarbeitung direkt die entsprechenden Salze, z. B. die Hydrochloride, der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten.

Die in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden: 2-Methyl-6-tert.-butyl-phenol wird nach Friedel — Crafts mit dem entsprechenden Säurechlorid bzw. Säureanhydrid umgesetzt und durch anschließende Verseifung des Phenolesters in 3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylacetophenon und -propiophenon übergeführt, die bei der üblichen Bromierung in Chloroform oder Benzol in die substituierten «-Bromketone übergehen. Daraus erhält man bei der Umsetzung mit N-Methyl-N-benzylamin bzw. N-Äthyl-N-benzylamin in Benzol die gewünschten Aminoketone. Es werden also folgende Zwischenprodukte erhalten:

S-tert.-ButyM-acetoxy-S-methyl-acetophenon,

Kp. 125 bis 130⁰C bei 0,05 mm;

S-tert.-Butyl^propionyloxy-S-methyl-

propiophenon, F. 90⁰C;
S-tert.-ButyM-hydroxy-S-methyl-acetophenon,

F. 123 bis 125° C;
S-tert.-ButyM-hydroxy-S-methyl-propiophenon,

F. 130 bis 132° C;
«-Brom-S-tert.-butyM-hydroxy-S-methyl-

acetophenon, F. 95 bis 97° C;

a-Brom-S-tert.-butyM-hydroxy-S-methyl-

propiophenon, F. 119 bis 120⁰C;
c<-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3-tert.-butyl-

^-hydroxy-S-methyl-acetophenon, Hydro-

chlorid, F. 228°C;
<x-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3-tert.-butyl-

4-hydroxy-5-methyl-propiophenon, F. 133

bisl35°C;
a-(N-Benzyl-N-äthyl-amino)-3-tert.-butyl-

^-hydroxy-S-methyl-propiophenon, Hydro-

chlorid, F. 178⁰C.

B eispi e1 4

13,6 g (0,04 Mol) a-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3 - tert. - butyl - 4 - hydroxy - 5 - methyl - propiophenon werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 %ig) bis zur Aufnahme von 0,04 Mol Wasserstoff hydriert. Man dampft die vom Katalysator befreite Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand (9,3 g ^ 93 % der Theorie) aus Essigester um. Man gewinnt 6,9 g (69 % der Theorie) «-N-Methylamino - 3 - tert. - butyl - 4 - hydroxy - 5 - methyl - propiophenon vom F. 137 bis 139° C.

5,0 g dieses Aminoketons löst man in 150 ml trockenem Äther und läßt die Lösung zu 1,5 g Lithiumtetrahydridoaluminat, die sich unter 20 ml trockenem Äther befinden, zutropfen. Anschließend wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur

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9 10

abgekühlt und mit Wasser und Ammoniak versetzt. extrahiert mit Äther und zieht die mit Natronlauge

Man trennt die ätherische Phase ab, zieht die wäßrige alkalisch gemachte wäßrige Phase mit Essigester aus.

Phase mehrmas mit Äther aus und trocknet die ver- Das nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungs-

einigten Extrakte über Natriumsulfat. Nach dem mittels zurückbleibende rohe N - [2 - (3 - tert. - Butyl-Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,6g 5 4-hydroxy-5-methylphenyl)-l-hydroxy-propyI-2]-

(92% der Theorie) rohes und daraus nach dem Um- N-methylamin schmilzt nach einmaligem Umkri-

kristallisieren aus Essigester 3,7 g (74% der Theorie) stallisieren aus Essigester bei 164 bis 168°C; nach

reines N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)- weiterem Umkristallisieren bei 168 bis 171⁰C.

l-hydroxy-propyl-2]-N-methyI-amin vom F. 169 Das Ausgangsmaterial kann auf folgendem Weg

bis 171°C. ίο hergestellt werden: S-tert.-ButyM-hydroxy-S-methyl-

B e i s D i e 1 5 propiophenon wird katalytisch in Gegenwart von

Palladium - Kohle zum (3 - tert. - Butyl - 4 - hydroxy-

4,4g 1-(3-tert.-Butyl-4-propionyloxy-5-methyl- 5-methyl-phenyl)-äthyl-carbinol hydriert, das mit

phenyl) -1 - hydroxy - 2 - methylamino - propan - hydro- Oxalsäure zum l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methyI-

chlorid werden in einem Gemisch aus 45 ml Eisessig, »s phenyl)-propen-(l) dehydratisiert werden kann. An

24 ml konzentrierter Salzsäure und 14 ml Wasser das Olefin wird Hypobromit zum l-(3-tert.-Butyl-

gelöst und 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man 4-hydroxy-5-methylphenyl)-2-brom-propanol-(l) dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein,

zieht mit Äther aus und stellt durch Zugabe verdünn- . B e i s ρ i e 1 7

ter Natronlauge den pH-Wert der wäßrigen Phase 20

auf etwa 7,5 ein. Der Niederschlag wird in Essigester 44,2 g Ä-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-

aufgenommen, die Lösung über Natriumsulfat ge- propylenoxid werden in 500 ml einer 15%igen alko-

trocknet und die nach dem Verdampfen des Lösungs- holischen Methylaminlösung gelöst und 8 Stunden

mittels erhaltene Rohbase (2,2 g = 68% der Theorie) im Autoklav bei 120 bis 13O⁰C gerührt. Nach dem

aus Essigester umkristallisiert. Man gewinnt 1,8 g as Erkalten verdampft man das überschüssige Methyl-

= 56% der Theorie N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy- amin und das Lösungsmittel, säuert den zähflüssigen

5-methylphenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-N-methyl-amin Rückstand mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert

vom F. 169 bis 171°C. mit Äther. Die wäßrige Phase wird anschließend mit

Das Ausgangsmaterial kann auf folgendem Weg Natronlauge alkalisch gemacht und mit Essigester

gewonnen werden: 3 - tert. - Butyl - 4 - propionyloxy- 30 extrahiert. Aus dem nach dem Trocknen und Ver-

5-methyl-propiophenon (F. 90⁰C) geht bei der üblichen dampfen des Lösungsmittels erhaltenen Gemisch wird

Bromierung mit Brom in Chloroform in «-Brom- das N-[l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyI)-

3-tert.-butyl-4-propionyloxy-5-methyl-propiophenon l-hydroxy-propyl-2]-N-methylamin vom F. 168 bis

vom Kp. 158 bis 160° C bei 0,1 mm über. Daraus 170⁰C durch Kristallisation aus Essigester gewonnen,

erhält man bei der Umsetzung mit N-Benzyl-N-methyl- 35 Das Ausgangsmaterial kann aus dem l-(3-tert.-

amin λ - (N - Benzyl - N - methylamino) - 3 - tert. - butyl- Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-2-brom-propanol-(l)

4 - propionyloxy - 5 - methyl - propiophenon (Hydro- ζ. B. durch Behandlung mit Natronlauge gewonnen

chlorid, F. 195 bis 197°C), das mit Palladium-Kohle- werden.

Katalysator zum gewünschten 1 - (3 - tert. - Butyl- B e i s d i e 1 8

4-propionyloxy-5-methylphenyl)-l-hydroxy-2-methyl- 4°

amino-propan (Hydrochlorid, F. 228 bis 230⁰C) Man löst 8,5 g 1-(3-tert. -Butyl-4-propionyloxy-

hydriert werden kann. 5 - methylphenyl) -1 - hydroxy - 2 - methylamino - propan

. . und 0,5 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol und

^{B e} ^l ^s P ¹ ^e ^l ⁶ erhitzt die Lösung 48 Stunden am Rückfluß. Anschlie-

30,1 g l-(3-tert.-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)- 45 ßend dampft man bis zur Trockne ein, versetzt den

2 - brompropanol - (1) und 50 g Methylamin werden Rückstand mit 80 ml Wasser und extrahiert mit

in einem Autoklav 8 Stunden bei Raumtemperatur Essigester. Die Lösung wird über Natriumsulfat

und anschließend 10 Stunden bei 110⁰C gerührt. getrocknet und die nach dem Verdampfen des Lö-

Man kühlt ab, läßt das überschüssige Methylamin sungsmittels erhaltene Base aus Essigester umkri-

entweichen und versetzt den Rückstand mit ver- 50 stallisiert. Das erhaltene N-[I-(3-tert.-Butyl-4-hy-

dünnter Salzsäure (10%) bis zur kongosauren Reak- droxy-5-methylphenyl)-1-hydroxy-propyl-2]-N-me-

tion. Man filtriert von einer Spur Ungelöstem ab, thylamin schmilzt bei 168 bis 170⁰C.

Claims

1 Patentansprüche:

1.1- Hydroxy - 2 - alkylamino -1 - phenyläthanderivate der Formel

bzw. den Iminoring hydrolytisch aufspaltet oder daß man
d) in eine Verbindung der Formel