DE1492018C - Impfstoff zur aktiven Immunisierung in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion - Google Patents
Impfstoff zur aktiven Immunisierung in Form einer Wasser-in-Öl-EmulsionInfo
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Description
Es ist seit langem bekannt, bei der Verabreichung von immunologischen Substanzen Adjuvantien zu verwenden.
Dabei ist man bestrebt, solche Substanzen zu finden, die bei Zugabe zu einem Antigen oder einer
anderen immunologischen Substanz die Wirksamkeit und das Vermögen zur Antikörperstimulierung zu
potenzieren in der Lage sind. Es sind zahlreiche Adjuvantien bekannt, beispielsweise die Verwendung von
Alaunausfällung von Antigenen, die Kombination gewisser spezieller Antigene, von denen einige die Aktivität
der anderen in dem Gemisch potenzieren, die Verwendung von Calciumphosphat, insbesondere zur
Potenzierung der Grippe-Antikörperbildung und zahlreiche andere. Es wurden auch schon solche Adjuvantien
wie Tapioca, Calcium- oder Magnesiumsalze oder Tannin in Betracht gezogen, die bei Zugabe zu gewissen
speziellen Antigenen den Antikörpertiter über denjenigen erhöhen würden, der erzielbar wäre, wenn
das Antigen allein verabreicht wird. Die meisten dieser Mittel ergeben zwar zufriedenstellende .Wirkungen,
wenn sie zusammen mit einem oder höchstens ein paar Antigenen verabreicht werden, doch konnte
keines dieser Mittel mit Erfolg als Adjuvans mit allen immunologischen Substanzen zur Potenzierung der
Antikörperempfindlichkeit, d. h. des Ansprechens der Antikörper, verwendet werden.
Die bekannten Mittel schienen zwar zu einer zufriedenstellenden Lösung des Problems zu führen, da
nur verhältnismäßig wenige Antigene zur Verwendung zur Immunisierung von Menschen und Tieren zur
Verfügung standen, doch wird heute eine stets steigende Zahl von Antigenen zur Immunisierung und
Prophylaxe verfügbar, und es besteht ein ständig wichtiger werdendes Bedürfnis, daß die Antigene zur
Verabreichung in einer Einzeldosierungsform kombiniert werden. Um dies zu erreichen, ist es erforderlich,
kleinere Mengen des Antigens zu verwenden, damit dieses in einem zur Verabreichung in einer Einzeldosierungsform
ausreichend kleinen Volumen enthalten ist. Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem
Adjuvans, das für den Wirt verhältnismäßig nichttoxisch ist und die Antikörperempfindlichkeit gegenüber
allen Antigenen potenziert und zusätzlich den Titer während längerer Zeitspanne aufrechterhält und
somit den Wirt mit einer langer dauernden Immunität ausstattet.
Man hat auch schon Mineralölemulsionen verwendet, in die das Antigen in die wäßrige Phase eingebracht
wurde. Dabei hat man aber festgestellt, daß das Mineralöl von dem Wirt nicht verarbeitet wird
und daher carcinogen sein kann. Ersetzt man das toxisch wirkende Mineralöl durch Erdnußöl, so
werden hierdurch die antigenen Eigenschaften der immunologischen Mittel nicht potenziert (Annual
Review Microbiology, 1947, S. 297).
In der britischen Patentschrift 888 180 wird darauf hingewiesen, daß Wasser-in-Öl-Dispersionen, die zum
Impfen verwendet werden, deshalb ungeeignet sind, weil sie sehr häufig lokale Reaktionen an der Impfstelle
verursachen. Die britische Patentschrift schlägt darum vor, nicht mehr die Wasser-in-Öl-Emulsionen,
sondern Öl-in-Wasser-Emulsionen zu verwenden. Diese Öl-in-Wasser-Emulsionen verursachen nämlich nicht
mehr die lokalen Reaktionen, wie sie bei den Wasserin-Öl-Emulsionen festgestellt worden sind. Aus einem
Aufsatz von Freund und Mitarbeitern auf den
Seiten 383 bis 398 des Journ. Irnrn., 60, 1948, geht
hervor, daß bei Kaninchen, denen eine Öl-in-Wasser-Emulsion eingeimpft wurde, eine Verminderung der
Antikörperbildung festgestellt wurde, im Gegensatz zu solchen Kaninchen, die mit einer Wasser-in-öl-Emulsion
behandelt wurden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Impfstoff zur aktiven Immunisierung in Form einer
Wasser-in-Öl-Emulsion zur Verfugung zu stellen,
welcher die vorgenannten Nachteile nicht aufweist, sondern eine Potenzierung des immunologischen Mittels
bewirkt, und der außerdem eine gute Verträglichkeit mit dem Wirt hat.
Gegenstand der Erfindung ist ein Impfstoff zur aktiven Immunisierung in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion,
gekennzeichnet durch 20 bis 75 Volumprozent eines pflanzlichen Öls, 2,5 bis 25 Volumprozent Mannidmonooieat,
0,5 bis 5 Volumprozent Aluminiummonostearat und eine ausreichende Menge Wasser
oder wäßrige Lösung, um das Volumen auf 100% zu bringen, wobei in die wäßrige Phase vor der Emulgierung
ein oder mehrere Antigene oder Allergene eingebracht wurden.
Der erfindungsgemäße Impfstoff kann durch Einbringen eines oder mehrerer Antigene oder Allergene
in die wäßrige Phase einer Emulsion, deren ölige Phase ein pflanzliches öl, Mannidmonooleat und Aluminiummonostearat
enthält, hergestellt werden.
Zum Nachweis der fortschrittlichen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Impfstoffes wurde der in der
nachfolgenden Tabelle zusammengefaßte Versuch durchgeführt:
Meerschweinchen-Immunreaktion auf Adjuvansträger, der 600 CCA/Dose Influenza-Virus-Vaccine enthält
Impfmaterial
Geometrisches Mittel des Serum-HI-Titers für
die angegebenen Monate
die angegebenen Monate
A2/Jap./17O
0 I 1
0 I 1
A2/Taiwan
0 1
0 1
B/Mass.
0 I 1
0 I 1
Adjuvant 65 (1) (Wasser-in-Öl-Emulsion)
Öl-in-Wasser-Emulsion (2) mit Aluminiummonostearat
Öl-in-Wasser-Emulsion (3) ohne Aluminiummonostearat
0 zu Beginn.
1 nach 1 Monat.
Die Impfung wurde wie folgt vorgenommen: Jeweils sechs Meerschweinchen mit einem Gewicht von
jeweils 450 bis 500 g wurden intramuskulär mit 0,5 ecm
1:64
1:7
1:7
1:7
1:7
1:1
1:1
1:1
1:15
1:2
1:2
1:1 1:2
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
1:49
1:8
1:30
1:8
1:30
oder 1,0 ecm jeweils einmal geimpft. Allen Meerschweinchen
wurde vor der Impfung und dann nach einem Monat Blut entnommen. Die einzelnen Seren
3 4
wurden auf den Antikörpertiter durch Bestimmung kann auch Konservierungsmittel und/oder Substanzen,
der Hemagglutinations-Inhibierung (HI) untersucht. wie sie üblicherweise in Vaccinepräparate eingebracht
werden, enthalten.
(1) Zusammensetzung der Wasser-in-Öl-Emulsion Das Antigen selbst kann in Form von gereinigtem
(Adjuvant 65) 5 oder teilweise gereinigtem Antigen, das von Bakterien,
42,97 °/o Erdnußöl Viren, Rickettsien oder deren Produkten stammt, oder
5.01 % Mannidmonooleat von Extrakten von Bakterien, Viren oder Rickettsien
2.02 % Aluminiummonostearat vorliegen, oder das Antigen kann ein Allergen, wie
50,00 % wäßrige Vaccine beispielsweise Pollen, Staubarten, Schlacken oder
ίο Extrakte derselben sein, oder das Antigen kann in
(2) Zusammensetzung der Öl-in-Wasser-Emulsion Form eines Gifts oder Giftstoffs, der aus giftigen
mit Aluminiummonostearat Insekten oder Reptilien stammt, vorliegen. In allen
43,0 % Erdnußöl Fällen liegen die Antigene in der Form vor, in der ihre
2,0 °/o Aluminiummonostearat toxischen oder virulenten Eigenschaften vermindert
2,0 % Sorbitanmonooleat 15 oder zerstört sind, und die bei Einführung in einen
3,0% Sorbitanmonooleat (Äthylenoxid)20 geeigneten Wirt entweder aktive Immunität durch
50,0 °/o wäßrige Vaccine Erzeugung von Antikörpern gegen die speziellen
Mikroorganismen, den Extrakt oder die Produkte von
(3) Zusammensetzung der Öl-in-Wasser-Emulsion Mikroorganismen, die bei der Herstellung des Anti-
45,0 % Erdnußöl 20 gens verwendet wurden, ergeben, oder im Falle von
2,0 % Sorbitanmonooleat Allergenen die Symptome der Allergie durch das
^ 3,0 0/0 Sorbitanmonooleat (Äthylenoxid)20 spezielle Allergen lindern. Die Antigene können ent-
j 50,0 °/o wäßrige Vaccine. weder einzeln oder in Kombination verwendet werden,
beispielsweise können multiple Bakterienantigene ver-
Die erfindungsgemäßen Emulsionen leiten den elek- 25 wendet werden, multiple Virenantigene, multiple
irischen Strom nicht. Rickettsienantigene, multiple Bakterien- oder Viren-Der Brechpunkt bei Einbringen in allmählich erhitz- toxoide, multiple Allergene, oder Kombinationen betes
Wasser liegt über 8O0C, und die Emulsion kann liebiger der vorstehenden Produkte können in der
560CfUr zumindest 1 Woche und 37°C für zumindest wäßrigen Phase der erfindungsgemäßen Adjuvans-2
Wochen ohne Abtrennung der wäßrigen Phase aus- 30 Zusammensetzung kombiniert werden. Antigene von
halten. Die Zusammensetzung ist außerdem zumindest besonderer Bedeutung stammen von Bakterien, wie
4 Monate bei 37°G und bei 4° C ohne Anzeichen eines beispielsweise H. pertussis, Leptospira pomona und
Brechens stabil. Die Emulsion bricht auch nicht in icterohaemorrhagiae, S. typhosa, S. paratyphi A & B,
Öl- und Wasserphasen nach Zentrifugieren bei Ge- C. diphtheriae, C. tetani, C. botulinum, C. perfringens,
schwindigkeiten bis zu 2000 UpM während 1 Stunde 35 C. feseri und andere Gasgangraenbakterien, B. anthra-
und ergibt nicht mehr als 20 °/0 überschüssige Ölphase eis, P. pestis, P. multoeida, V. cholerae u. dgl.; aus
nach einem solchen Zentrifugieren. Die Teilchengröße Viren, wie beispielsweise Poliovirus (multiple Typen),
der inneren Phase, d. h. der Wasserphase, beträgt Adenovirus (multiple Typen), Para-Influenza-Virus
weniger als 100 Mikron, und die Viskosität der ge- (multiple Typen), Masern, Mumps, respiratorischer
samten Emulsion liegt zwischen 2Ö00 und 8500 cP 40 Syncytial-Virus, Influenza (verschiedene Typen), Shipbei
Prüfung in einem Brookfield-Viskosimeter unter ping fever-Virus (SF 4), westliche und östliche Equine
Verwendung einer Spindel Nr. 2 bei 5 UpM. Diese Encephalomyelitis, Japanische B. Encephalomyelitis,
Spezifikationen finden sich jedoch nicht in allen Russische Frühjahr - Sommer - Encephalomyelitis,
) erfindungsgemäßen Emulsionen, da Abänderungen Schweinecholeravirus, Newcastle-disease-Virus, Hühderselben
vorgenommen werden können, ohne die 45 nerpest, Rabies, Katzen- und Hundefieber u. dgl.
wertvollen Eigenschaften des Adjuvansträgers zu Viren, aus Rickettsien, wie epidemischer und endezerstören,
mischer Typhus oder anderen Gliedern der Fleck-Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Adjuvans- fiebergruppe, aus verschiedenen Spinnen- und Schlan-Zusammensetzung
als Träger für eine immunologische gengiften oder irgendeinem der bekannten Allergene,
Substanz bringt man das Antigen (oder die Antigene) 50 beispielsweise aus Ambrosiapflanzen, Hausstaub, Polin
die wäßrige Phase vor der Zugabe der wäßrigen lenextrakten, Graspollen u. dgl.
Phase zu dem pflanzlichen öl bei der oben beschriebe- Jedes pflanzliche Öl, von dem bekannt ist, daß es nen Arbeitsweise ein. Das immunologische Mittel sich zur Verwendung in injizierbaren Präparaten wird vorteilhafterweise in gereinigter oder konzentrier- eignet und das die Spezifikationen der US Pharmater Form verwendet, doch kann es auch in jedem 55 copeia oder National Formulary erfüllt, kann in den anderen gewünschten wäßrigen Medium, wie beispiels- erfindungsgemäßen Adjuvans-Zusammensetzungen weh:e in Form einer Vaccine, in der es normalerweise verwendet werden, öle, die bei der Herstellung dieser verabreicht wird, oder gelöst in einer eingestellten Zusammensetzungen mit Erfolg verwendet wurden, Salzlösung, physiologischen Salzlösung, phosphat- sind Erdnußöl, Maisöl, Olivenöl, Sesamöl, Chaulgepufferten Salzlösung, in Gewebekulturflüssigkeiten, 60 moograöl, Baumwollsamenöl, öl süßer Mandeln und wie beispielsweise Eagle Basal Media [Science (1959), Persisches öl. Andere pflanzliche öle, von denen be-Bd. 130, S. 432, H. Eagle]; Medium 199 [Proc. kannt ist, daß sie in injizierbaren Präparaten ver-Soc. Exptl. Biol. and Med., Bd. 73, S. 1 (1950), J. F. wendbar sind, können selbstverständlich an Stelle Morgan und Mitarbeiter] u. dgl., oder in anderen jedes beliebigen dieser pflanzlichen öle verwendet Medien, in denen der Organismus gezüchtet worden 65 werden.
Phase zu dem pflanzlichen öl bei der oben beschriebe- Jedes pflanzliche Öl, von dem bekannt ist, daß es nen Arbeitsweise ein. Das immunologische Mittel sich zur Verwendung in injizierbaren Präparaten wird vorteilhafterweise in gereinigter oder konzentrier- eignet und das die Spezifikationen der US Pharmater Form verwendet, doch kann es auch in jedem 55 copeia oder National Formulary erfüllt, kann in den anderen gewünschten wäßrigen Medium, wie beispiels- erfindungsgemäßen Adjuvans-Zusammensetzungen weh:e in Form einer Vaccine, in der es normalerweise verwendet werden, öle, die bei der Herstellung dieser verabreicht wird, oder gelöst in einer eingestellten Zusammensetzungen mit Erfolg verwendet wurden, Salzlösung, physiologischen Salzlösung, phosphat- sind Erdnußöl, Maisöl, Olivenöl, Sesamöl, Chaulgepufferten Salzlösung, in Gewebekulturflüssigkeiten, 60 moograöl, Baumwollsamenöl, öl süßer Mandeln und wie beispielsweise Eagle Basal Media [Science (1959), Persisches öl. Andere pflanzliche öle, von denen be-Bd. 130, S. 432, H. Eagle]; Medium 199 [Proc. kannt ist, daß sie in injizierbaren Präparaten ver-Soc. Exptl. Biol. and Med., Bd. 73, S. 1 (1950), J. F. wendbar sind, können selbstverständlich an Stelle Morgan und Mitarbeiter] u. dgl., oder in anderen jedes beliebigen dieser pflanzlichen öle verwendet Medien, in denen der Organismus gezüchtet worden 65 werden.
sein kann, wie beispielsweise angebrütetem Ei-, Sind Antigene in die neue erfindungsgemäße, wie
amniotischem, allantoischem oder Dottersack-Mate- oben hergestellte Adjuvans-Zusammensetzung ein-
rial u. dgl., zugegeben werden. Die wäßrige Phase gebracht, so wird in dem Wirt nach Verabreichung
eine Antikörperempfindlichkeit hervorgerufen, die in ihrer Art adjuvansähnlich ist.
Die folgenden Beispiele, die erfindungsgemäße Adjuvans-Zusammensetzungen
zeigen, die sich zur Verwendung bei der Herstellung von Vaccinen eignen, in die irgendeines der obenerwähnten Antigene einzeln
oder in Kombination eingebracht ist, erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Volumprozent
Erdnußöl 30,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 1,4
Phosphatgepufferte Salzlösung 63,6
Das Mannidmonooleat wird zu dem Erdnußöl zugesetzt und mittels eines Hängerührers gründlich vermischt.
Aluminiummonostearat wird langsam unter Rühren zu dem bivalenten Erdnußöl-Mannidmonooleat-Träger
zugegeben, und das homogene Gemisch wird dann langsam unter Rühren auf etwa 1200C
erhitzt, um eine gründliche Dispersion des Aluminiummonostearats in dem bivalenten Ölträger zu gewährleisten.
Man läßt das homogene Gemisch auf Zimmertemperatur (20 bis 300C) abkühlen, wonach die wäßrige
Phase langsam in das Gemisch unter Rühren unter Verwendung eines mechanischen Rührers mit
Geschwindigkeitsregelung eingebracht wird, um die Emulsion zu bilden. Die so gebildete Emulsion hat
die folgenden Eigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion >95°C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
2000 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
Viskosität* ausgezeichnet
* Der Viskositätswert stellt die Fließgeschwindigkeit durch
eine 27-gauge-Nadel dar.
Die obigen Bestandteile wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 vermischt und in eine Emulsion
übergeführt. Die so gebildete Emulsion hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion 92° C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten ..
<alsl%
Trennung Viskosität ausgezeichnet
Volumprozent
Erdnußöl 45,5
Mannidmonooleat 2,5
Aluminiummonostearat 2,0
Phosphatgepufferte Salzlösung 50,0
Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vermischt und in
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion
hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion >95°C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
2000 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
Viskosität ausgezeichnet
35
Volumprozent
Erdnußöl 23,0
Mannidmonooleat 25,0
Aluminiummonostearat 2,0
Phosphatgepufferte Salzlösung 50,0
40
Volumprozent
Erdnußöl 35,0 4S
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 1,6
Phosphatgepufferte Salzlösung 58,4
Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vermischt und in
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion >95°C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent ölphase, erzeugt bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
2000 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
Viskosität ausgezeichnet
Volumprozent
Erdnußöl 65,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 2,8
Phosphatgepufferte Salzlösung 27,2
55
60 Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vermischt und in (
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion >95°C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. <als 1%
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. <als 1%
Trennung Viskosität ausgezeichnet
Volumprozent
Erdnußöl 44,5
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 0,5
Phosphatgepufferte Salzlösung 50,0
Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vermischt und in
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion 92° C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. <als 1 %
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. <als 1 %
Trennung Viskosität ausgezeichnet
Volumprozent
Erdnußöl 60,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 5,0
Phosphatgepufferte Salzlösung 30,0
Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vermischt und in
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion 93° C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung
Viskosität ausgezeichnet
B e i sp i e 1 8
Volumprozent
Erdnußöl 70,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 3,0
Phosphatgepufferte Salzlösung 22,0
Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vermischt und in
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion
hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion 920C
Elektrische Leitfähigkeit schwach
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. 10% Trennung
Viskosität gut
Volumprozent
Erdnußöl 43,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 2,0
Phosphatgepufferte Salzlösung, enthaltend Influenza-Virus, polyvalent, Typen A und B
einem Gehalt von insgesamt 500 CCA-Einheiten je ecm (einschließlich 200 CCA-Einheiten
Typ A-2, Asiatischer Stamm, und 100 CCA-Einheiten von je A/Ann Arbor, A/PR 8 und B/Great Lakes je ecm) 50,0
Die obigen Bestandteile wurden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise gemischt und in
eine Emulsion übergeführt. Die so gebildete Emulsion hatte die folgenden Stabilitätseigenschaften:
Stabile Tröpfchen in Wasser bei
Zimmertemperatur ja
Brechpunkt der Emulsion 96°C
Elektrische Leitfähigkeit negativ
Prozent Ölphase, gebildet bei
200 UpM während 45 Minuten .. keine Trennung 2000 UpM während 45 Minuten .. 9,7% Trennung
Stabilität bei 4° C
während 36 Tagen ausgezeichnet
Stabilität bei 25° C
während 36 Tagen Spur von
Aufrahmen
Stabilität bei 37° C
Stabilität bei 37° C
während 36 Tagen Spur von
Aufrahmen
Stabilität bei 56° C
während 36 Tagen 40% Aufrahmen mit
einer Spur von wäßriger
einer Spur von wäßriger
Abscheidung
Beispiel 10
Beispiel 10
Es wurden Emulsionen, wie im Beispiel 9 beschrieben, hergestellt, wobei jedoch das Erdnußöl durch Sesamöl,
Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl, süßes Mandelöl, Persisches Öl und Chaulmoograöl, jeweils bei einer
Konzentration von 43 Volumprozent, ersetzt wurde und wobei in jedem Falle eine stabile Wasser-in-Öl-Emulsion
erhalten wurde, die die oben angegebenen Normen
für eine stabile Wasser-in-Öl-Emulsion erfüllen.
Die in den obigen Beispielen beschriebenen Adjuvans-Zusammensetzungen
oder Modifikationen von diesen können als Träger zur Herstellung injizierbarer Antigenpräparate verwendet werden. Da jedes beliebige
der oben beschriebenen Antigene entweder allein oder in Kombination in die wäßrige Phase eingebracht
werden kann, werden nur einige wenige typische Beispiele im folgenden für so hergestellte Vaccinen angegeben,
um ihre Herstellung und das bei Verabreichung an Tiere erzielte Ansprechen auf das Adjuvans
zu erläutern. Erschöpfende Beispiele zur Beschreibung jeder möglichen Vaccine werden nicht angeführt, da
sonst die Ausführungen untragbar lang würden, ohne daß hierdurch ein erheblicher zusätzlicher Gewinn
bezüglich des Verständnisses des Gebrauchs der Adjuvanspräparate erzielt würde.
In den folgenden Beispielen und Erörterungen bedeuten die Abkürzung »CCA« Hühnchenzellenagglutinin
(Chick Cell Agglutinin), das nach der in J. Immunology, 45, S. 273 (1942), Hirst und Pickles,
beschriebenen Methode bestimmt wird.
Volumprozent
Erdnußöl 53,75
Mannidmonooleat 1,25
Aluminiummonostearat 5,0
Influenza-Virus-Vaccine, polyvalent, Typen A
und B, enthaltend insgesamt 500 CCA-Einheiten je ecm (einschließlich 200 CCA-Einheiten Typ A-2, Asiatischer Stamm, 100 CCA-Einheiten von je A/Ann Arbor, A/PR8 und
B/Great Lakes je ecm) 40,0
und B, enthaltend insgesamt 500 CCA-Einheiten je ecm (einschließlich 200 CCA-Einheiten Typ A-2, Asiatischer Stamm, 100 CCA-Einheiten von je A/Ann Arbor, A/PR8 und
B/Great Lakes je ecm) 40,0
Die obigen Bestandteile wurden nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 vermischt und
in eine Emulsion übergeführt. Es wurde festgestellt, daß sie die oben für eine stabile Wasser-in-Öl-Emulsion
angeführten Normen erfüllt.
109 512/346
ίο
Beispiel 12 Volumprozent
Erdnußöl 54,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 1,0
Influenza-Virus-Vaccine, polyvalent, Typen A und B, enthaltend insgesamt 500 CCA-Einheiten
je ecm (einschließlich 200 CCA-Einheiten Typ A-2, Asiatischer Stamm, 100 CCA-Einheiten
von je A/Ann Arbor, A/PR 8 und
B/Great Lakes je ecm) 40,0
Die obigen Bestandteile wurden nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 vermischt und
in eine Emulsion übergeführt. Es wurde gefunden, daß die Emulsion den oben für eine stabile Wasser-in-Öl-Emulsion
angegebenen Normen entspricht.
Beispiel 13 Volumprozent
Erdnußöl 53,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 2,0
Influenza-Virus-Vaccine, polyvalent, Typen A und B, enthaltend insgesamt 500 CCA-Einheiten
je ecm (einschließlich 200 CCA-Einheiten Typ A-2, Asiatischer Stamm, 100 CCA-Einheiten
von je A/Ann Arbor, A/PR 8 und B/Great Lakes je ecm) 40,0
Die obigen Bestandteile wurden nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 gemischt und
in eine Emulsion übergeführt. Es wurde gefunden, daß
die Emulsion den oben für eine stabile Wasser-in-Öl-Emulsion angegebenen Normen entspricht.
Beispiel 14 Volumprozent
Erdnußöl 52,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 3,0
Influenza-Virus-Vaccine, polyvalent, Typen A und B, enthaltend insgesamt 500 CCA-Einheiten
je ecm (einschließlich 200 CCA-Einheiten Typ A-2, Asiatischer Stamm, 100 CCA-Einheiten
von je A/Ann Arbor, A/PR 8 und B/Great Lakes je ecm) 40,0
Die obigen Bestandteile wurden nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 gemischt und
in eine Emulsion übergeführt. Es wurde gefunden, daß die Emulsion den oben für eine stabile Wasser-in-öl-Emulsion
angegebenen Normen entspricht.
Beispiel 15 Volumprozent
Erdnußöl 43,0
Mannidmonooleat 5,0
35
40
45
Aluminiummonostearat 2,0
Phosphatgepufferte Salzlösung, enthaltend
660 CCA-Einheiten je ml an polyvalenter
Influenza-Virus-Vaccine (enthaltend 264 CCA-Einheiten A/asiatisch, 132 CCA-Einheiten
A/Ann Arbor, 132 CCA-Einheiten A/PR8,
132 CCA-Einheiten B/Great Lakes je ml) .. 50,0
660 CCA-Einheiten je ml an polyvalenter
Influenza-Virus-Vaccine (enthaltend 264 CCA-Einheiten A/asiatisch, 132 CCA-Einheiten
A/Ann Arbor, 132 CCA-Einheiten A/PR8,
132 CCA-Einheiten B/Great Lakes je ml) .. 50,0
Die obigen Bestandteile wurden nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 vermischt und
in eine Emulsion übergeführt. Es wurde festgestellt, daß die Emulsion den oben für eine stabile Wasserin-Öl-Emulsion
angegebenen Normen entspricht.
Beispiel 16 Volumprozent
Erdnußöl 43,0
Mannidmonooleat 5,0
Aluminiummonostearat 2,0
Gereinigte Poliomyelitis-Virus-Vaccine, trivalent,
Typen I, II und III mit einem Gehalt
von insgesamt 5 bis 6 γ [einschließlich 4,0 γ
Typ I (Parker) und 0,8 γ von je Typ II
(MEFI) und III (Saukett)] je ecm 50,0
von insgesamt 5 bis 6 γ [einschließlich 4,0 γ
Typ I (Parker) und 0,8 γ von je Typ II
(MEFI) und III (Saukett)] je ecm 50,0
Die obigen Bestandteile wurden nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 vermischt und
in eine Emulsion übergeführt. Es wurde festgestellt, daß die Emulsion den oben für eine stabile Wasserin-Öl-Emulsion
angegebenen Normen entspricht.
Die Adjuvanswirkung der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Vaccinen wurde bei Tieren nach
der folgenden Methode geprüft.
Doppelte Injektionen zur O-Zeit von 0,25 bis 1 ml wurden intramuskulär jedem von 10 bis 20 Albinomeerschweinchen,
Stamm Hartley, mit einem Gewicht von jeweils 450 bis 550 g verabreicht. In allen Versuchen
wurden verschiedene Blutproben in Abständen von 4, 8 und 12 Wochen entnommen, und ein abgemessener
Anteil der einzelnen Seren für jede Blutprobe wurde auf den Antikörpertiter nach der folgenden
Technik geprüft:
Für Influenza-Antikörper
Für Influenza-Antikörper
Standard-Hämagglutinationsinhibierung (HI)-PrU-fung nach dem in J.A.M.A., 172, S. 1230 bis 1238
(1960), Jensen, Woodhour und Bailey, beschriebenen Verfahren.
Die Ergebnisse wurden mit der Antikörperempfindlichkeit von Kontrollmeerschweinchen verglichen, die
gleichzeitig mit 0,25 bis 1 ml phosphatgepufferter Salzlösung, die die Antigentestdosis enthielt, geimpft waren.
Die beobachteten Ergebnisse sind in den Tabellen I bis III zusammengestellt.
Meerschweinchen-Immunreaktion auf Adjuvansträger, der Influenza-Virus-Vaccine enthielt
Dosis: 1,0 ml i. m. mit einem Gehalt von 200 CCA-Einheiten zum Tage »0«
| A | A | 4 | Geometrisches | Nr. der Seren |
Vlittel des Serum-HI-Titers für die angegebene Woche | A | 8 | A | Nr. der Seren |
A | A | 12 | A | Nr. der Seren |
|
| Jap 305 |
Ann Arbor |
B | Ann Arbor |
B | PR 8 | Jap 305 |
Ann Arbor |
B | PR 8 | ||||||
| Impfmaterial | Great Lakes 1739 |
A | A | Great Lakes 1739 |
Great Lakes 1739 |
||||||||||
| PR8 | Jap 305 |
||||||||||||||
| Kontroll- | |||||||||||||||
| Influenza- | 10 | 9 | 8 | ||||||||||||
| Vaccine (phos | 5 | 8 | 3 | 37 | 5 | 26 | 60 | ||||||||
| phatgepufferte | 18 | 8 | 24 | ||||||||||||
| Salzlösung) .. | 60 | 10 | 5 | 7 | 6 | ||||||||||
| Adjuvans- | 147 | 181 | 147 | 631 | 79 | 181 | 388 | ||||||||
| Präparat von | 169 | 128 | 128 | ||||||||||||
| Beispiel 11 ... | 446 | 128 | |||||||||||||
11 12
Meerschweinchen-Immunreaktion auf Adjuvansträger, der Influenza-Virus-Vaccine enthielt
Dosis: 0,5 ml i. m. mit einem Gehalt von 100 CCA-Einheiten zum Tage »0«
Impfmaterial
Kontroll-Influenza-Vaccine (phosphatgepufferte
Salzlösung
Adjuvans-Präparat von Beispiel 12
Adjuvans-Präparat von Beispiel 13
Adjuvans-Präparat von Beispiel 14
Meerschweinchen-Immunreaktion auf Adjuvansträger, der polyvalente Influenza-Virus-Vaccine enthielt
Dosis: 0,25 ml i. m. mit einem Gehalt von 62,5 CCA-Virus-Einheiten zum Tage »0«
Geometrisches Mittel des Serum-HI-Titers für die angegebene Woche
Vaccine Geometrisches Mittel des Serum-HI-Titers für 4 Wochen
A
Jap 305
Jap 305
Ann
Arbor
Arbor
Great Lakes 1739
A PR8
Nr. der Seren
Kontroll-Influenza-Vaccine (phosphatgepufferte Salzlösung)
Adjuvans-Präparat von Beispiel 9
3
97
97
158
9
97
97
56 548
18 23
Claims (1)
- Patentanspruch:Impfstoff zur aktiven Immunisierung in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion, gekennzeichnet d u r c h 20 bis 75 Volumprozent eines pflanzliehen Öls, 2,5 bis 25 Volumprozent Mannidmonooleat, 0,5 bis 5 Volumprozent Aluminiummonostearat und eine ausreichende Menge Wasser oder wäßrige Lösung, um das Volumen auf 100% zu bringen, wobei in die wäßrige Phase vor der Emulgierung ein oder mehrere Antigene oder Allergene eingebracht wurden.
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