DE1470361C3 - 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido eckige Klammer auf 2,3-b eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu -benzoxazepin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido eckige Klammer auf 2,3-b eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu -benzoxazepin und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
(I)
10
2j Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
a) ein 2-Halogen-3-amino-pyridin der allgemeinen Formel
NH,
Hai
(H)
R1O
(III)
R1O
(IV)
NH-CO
Hal R1O
(V)
ohne oder nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in Gegenwart einer starken Base
auf Temperaturen oberhalb von 150° C erhitzt.
20 und Verfahren zu seiner Herstellung.
Die neue Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man entweder
a) ein 2-Halogen-3-aminopyridin der allgemeinen Formel
NH2
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Salicylsäureester der allgemeinen
Formel
R2OOC
35
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Tosyl- oder Acylgruppe und R2 eine Alkyl-
oder Arylgruppe bedeutet, bei Temperaturen über 1500C umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Halogenid oder Säureanhydrid einer Salicylsäure der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Halogenid oder Säureanhydrid einer Salicylsäure der allgemeinen Formel
45 HOOC
bei einer Temperatur zwischen O und 1500C
reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
60
(ID
Hai
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Salicylsäureester der allgemeinen Formel
R7OOC
R1O
(III)
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Tosyl-
oder Acylgruppe bedeutet und R2 eine Alkyl-
oder Arylgruppe darstellt, bei Temperaturen über
' 1500C umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Halogenid oder Anhydrid einer Salicylsäure
der allgemeinen Formel
HOOC
R1O
(IV)
bei einer Temperatur zwischen O und 15O0C
reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
NH-CO
Hal R1O
(V)
ohne oder nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in Gegenwart einer starken Base auf
Temperaturen oberhalb von 1500C erhitzt.
Die Verfahrensweise a) erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels,
wie Tetralin, Trichlorbenzol oder Dekalin.
Die 2. Stufe der Verfahrensweise b) wird in Gegenwart
oder in Abwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels durchgeführt.
Es ist durchaus überraschend, daß durch Umsetzung eines 2 -Halogen- 3- amino -pyridine der allgemeinen
Formel II mit einem Ester einer Salicylsäure der allgemeinen Formel III ohne weiteres in einem Arbeitsgang
das Pyrido[2,3-b][l,4]benzoxazepin erhalten wird. Aber auch die glatte Durchführbarkeit
des Ringschlusses der Verbindung der Formel IV war keineswegs vorhersehbar, da ein derartiger Ringschluß
bei literaturbekannten sauerstoffhaltigen Heterocyclen mit vergleichbarer Struktur, beispielsweise
bei Azaphenoxazinen, noch nie beschrieben worden war.
Die neue Verbindung ist ein Ausgangsstoff für die Herstellung von Heilmitteln, beispielsweise für solche
mit antipyretischer, histaminolytischer und reserpinantagonistischer Wirksamkeit; sie weist aber auch selbst
wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere ist sie stark antipyretisch wirksam.
Es wurde das 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b] [l,4]benzoxazepin (A) mit dem im Handel befindlichen,
in gleicher Weise wirkenden Dimethylaminophenyl-dimethyl-pyrazolon (B) vergleichend im Hinblick
auf die antipyretische Wirkung und akute Toxizität untersucht.
Die Untersuchung der antipyretischen Wirkung erfolgte an Ratten mit normalen Körpertemperaturen.
Es wurden männliche Tiere eigener Zucht von einem durchschnittlichen Körpergewicht von 125 g verwendet.
Die zu prüfenden Substanzen wurden als Aufschlämmung in Methylcellulose (Methylcellulose
2000, l%ig) per Schlundsonde verabfolgt.
Die Kontrolle des Verlaufs der Körpertemperatur erfolgte über im Rectum verweilende Thermoelemente,
die an auf 7io° C geeichte Galvanometer angeschlossen
waren. Die Tiere wurden hierfür teilweise immobilisiert. Die Versuche wurden unter konstanten
äußeren Bedingungen durchgeführt (Raumtemperatur 21°C, relative Feuchte 60 bis 70%). Die Substanzapplikation
erfolgte erst, nachdem in einer. Vorbeobachtungszeit von einer Stunde die Konstanz der Körpertemperatur
des einzelnen Tieres gesichert war.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an männlichen weißen Mäusen von einem durchschnittlichen
Gewicht von 20 g. Die Substanzen wurden als Verreibung in Methylcellulose (Methylcellulose 2000,
l%ig) per Schlundsonde verabfolgt. Pro Dosis wurden bei jeder Substanz zehn Tiere eingesetzt. Aus dem
Prozentsatz der Tiere, die innerhalb von 24 Stunden nach Substanzapplikation verstarben, wurde nach
der Methode von Litchfield und Wilcoxon
die LD50 berechnet.
Die Ergebnisse dieser Prüfungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
Substanz | Dosis rag/kg |
. Zahl der Tiere | Durchschnittliche maximale Temperatur senkung in °C |
Wirkungsmaximum nach Minuten |
Wirkungs relation |
LD50 in mg/kg Maus, p. 0. |
25 | 10 | 2,92 | 180 | |||
A | 8,0 | >2000*) | ||||
50 | 7 | 3,56 | 190 | |||
50 | 20 | 1,09 | 70 | |||
B | 100 | 20 | 1,58 | 80 | 1,0 | 700 |
200 | 10 | 2,08 | 110 |
*) Bei 2000 mg/kg ist keines von zehn Tieren gestorben.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][l,4]benzoxazepin
5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][l,4]benzoxazepin
80 g (0,62 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 86 g (0,4 Mol) Salicylsäurephenylester werden in 80 ml
Trichlorbenzol 1 Stunde unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das bei der
Reaktion frei werdende Phenol wird kontinuierlich abdestilliert; das frei werdende Chlorwasserstoffgas
kann in einer mit Lauge beschickten Vorlage absorbiert werden. Das noch heiße Reaktionsgemisch wird
in etwa 400 ml Äthanol gegossen. Die beim Abkühlen auskristallisierende Substanz wird abgetrennt und
aus Tetralin (oder n-Butanol oder Acetonitril) umkristallisiert. Man erhält weiße, glänzende Blättchen;
F. 280 bis 282° C; Ausbeute 30% der Theorie.
Analyse C12H8N2O2, Molekulargewicht = 212,2.
Berechnet ... C 67,92, H 3,80, N 13,20%;
gefunden .... C 68,05, H 3,99, N 12,90%.
Berechnet ... C 67,92, H 3,80, N 13,20%;
gefunden .... C 68,05, H 3,99, N 12,90%.
Bei spiel 2
a) 62,5 g (0,4 Mol) Salicylsäurechlorid werden in 500 ml absolutem Benzol; gelöst und tropfenweise
unter Rühren zu einer Lösung von 52 g (0,4 Mol) 2-ChlorT3-aminopyridin in 500 ml absolutem Benzol
gegeben. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten schüttelt man mit verdünnter Natronlauge
aus, filtriert die wäßrig-alkalischen Phasen über Aktivkohle und fällt durch Einleiten von Kohlendioxyd
das 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridin aus. Es hat nach dem Umkristallisieren aus
Isopropanol den Schmelzpunkt 193 bis 195° C (Zersetzung); Ausbeute: 75% der Theorie.
Analyse C12H9ClN2O2, Molekulargewicht = 248,7.
Berechnet ... C 57,95, H 3,65, Cl 14,26%;
gefunden .... C 57,65, H 3,74, Cl 14,18%.
Berechnet ... C 57,95, H 3,65, Cl 14,26%;
gefunden .... C 57,65, H 3,74, Cl 14,18%.
bi)10 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridin
werden in Kalilauge (2,5 g [0,045 MoQ Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser) gelöst und diese
Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (Kaliumverbindung) wird unter Rühren
und Durchleiten von Stickstoff 3 Stunden in einem 230 bis 2500C heißem ölbad erhitzt und aus Tetralin
umkristallisiert. Die Verbindung hat den Schmelzpunkt 280 bis 282°C; Ausbeute: 52% der Theorie.
b2) (0,044 Mol) 2 - Chlor - 3 - (2' - hydroxy - benzoylamino)
- pyridin werden in einer Kaliumäthylatlösung (2,0 g Kalium [0,051 g-Atom] in 150 ml absolutem
Äthanol) gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Tetralin
übergössen und unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man
filtriert noch heiß und läßt abkühlen. Die aus dem Filtrat abgeschiedenen Kristalle werden aus Tetralin
umkristallisiert. Die Verbindung hat den Schmelzpunkt 280 bis 282°C; Ausbeute: 65% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 3
a) 109 g(0,55 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid werden in 500 ml absolutem Toluol gelöst und tropfenweise
unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 71 g (0,55MoI) 2 - Chlor - 3 - amino - pyridin in 1000 ml
absolutem Toluol gegeben. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und läßt abkühlen. Die beim Abkühlen
in geringer Menge auskristallisierte Hydroxyverbindung des Beispiels 2 a wird abgesaugt, und das
Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert. Man erhält das
2 - Chlor - 3 - (2' - acetoxy - benzoyl - amino) - pyridin in silberglänzenden Blättchen; F. 116 bis 1170C; Ausbeute:
81% der Theorie.
Analyse C14H11ClN2O3, Molekulargewicht = 290,7.
Berechnet... C 57,84, H 3,81, Cl 12,20, N9,64%;
gefunden ... C 57,80, H 3,79, Cl 12,50, N 9,42%.
Berechnet... C 57,84, H 3,81, Cl 12,20, N9,64%;
gefunden ... C 57,80, H 3,79, Cl 12,50, N 9,42%.
b) 5,8 g (0,02 Mol) 2-Chlor-3-(2'-acetoxy-benzoylamino)-pyridin
und 2,4 g (0,04 Mol) Kaliumhydroxyd werden in 30 ml Tetralin unter Rühren und Durchleiten
von Stickstoff 3 Stunden in einem etwa 2500C
heißen ölbad erhitzt. Nach der Zugabe von weiteren 100 ml Tetralin kocht man kurz auf, filtriert und kühlt
das Filtrat ab. Es scheidet sich das 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][l,4]benzoxazepin
vom Schmelzpunkt 280 bis 282°C ab; Ausbeute: 40% der Theorie.
Claims (1)
1. 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b][l,4]benzoxazepin der Formel
O
H Il . N-C
'5
Die Erfindung betrifft 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido-[2,3-b][l,4]benzoxazepin
der Formel
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET0025870 | 1964-03-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1470361A1 DE1470361A1 (de) | 1969-10-23 |
DE1470361B2 DE1470361B2 (de) | 1973-06-07 |
DE1470361C3 true DE1470361C3 (de) | 1974-01-10 |
Family
ID=7552363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1470361A Expired DE1470361C3 (de) | 1964-03-20 | 1964-03-20 | 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido eckige Klammer auf 2,3-b eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu -benzoxazepin und Verfahren zu seiner Herstellung |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3376289A (de) |
CH (1) | CH453370A (de) |
DE (1) | DE1470361C3 (de) |
FR (2) | FR1602261A (de) |
GB (1) | GB1050565A (de) |
Families Citing this family (4)
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GB1400540A (en) * | 1972-12-06 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Salicylamides and compositions thereof |
US4940704A (en) * | 1989-08-16 | 1990-07-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceutical Inc. | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines |
EP0417534A1 (de) * | 1989-08-29 | 1991-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin- (und -thiazepin)-6(5H)-one und -thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
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CH420155A (de) * | 1963-01-03 | 1966-09-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Dibenz(b,f)(1,4)oxazepinon-Derivaten |
-
0
- GB GB1050565D patent/GB1050565A/en active Active
-
1964
- 1964-03-20 DE DE1470361A patent/DE1470361C3/de not_active Expired
-
1965
- 1965-02-24 CH CH249065A patent/CH453370A/de unknown
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- 1965-05-26 FR FR18535A patent/FR4405M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1470361A1 (de) | 1969-10-23 |
DE1470361B2 (de) | 1973-06-07 |
FR1602261A (en) | 1970-11-02 |
GB1050565A (de) | |
FR4405M (de) | 1966-09-05 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |