DE1470291A1

DE1470291A1 - Verfahren zur Herstellung von Thiamin-Derivaten vom im O,S-disubstituierten Thiol-Typus

Info

Publication number: DE1470291A1
Application number: DE19641470291
Authority: DE
Inventors: Kentaro Hirai; Akira Takamizawa
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1963-08-19
Filing date: 1964-08-18
Publication date: 1969-04-10
Also published as: US3312704A; GB1051498A; AT247527B; SE316182B; BR6461910D0; CH443309A; NL6409588A; DK114902B

Description

R. POSCHENRIEDER 18. Juli 1968

DR. E. BOETTNER
DIPL-ING. H-:. MÜLLE*

£ / P U 70 291.1 (S 92 703)

U70291

12, 3-chone, Doehomachi, Higashi-lcu, Shlonogi ft Qo.. Ltd,. Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung von Thiamln-Derivaten vom in 0,3-disubstituierten Thlol-Typua |

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren ssur Herstel lung von Thiamin-Derivaten von im 0,3~dl8ubstitulerten Thiol Sypujs der Formel:

OH₁-O C-OH₂-N^ ^, 3-OOOR

H Il ^Cas^J^ (I)

N OH OH-

worin R und R* jedes eine Alkylgruppe mit höchsten« 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 5 Kohlenetoff· atomen bedeutet·

Die genannten Thiamin-Derivate vom im 0,3-dieubetitulerten Thiol-Typua (I) und deren nicht-toilechen Sals· bfgiisn

έ/40755

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•ine Vitamin B^Wlrksamkeit. Es ist bemerkenswert, dass diese Verbindungen rasch vom Darmkanal absorbiert werden und, bei oraler Verabreichung, wird eine hohe Konzentration an Vitamin B₁ im Blut während einer langen Zeitspanne aufrechterhalten·

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben genannter Thiaminderivate (I) ist dadurch gekennzeichnet« dass ■an 0-(a-Tetrahydropyranyl)-S-alkoxy oder Alkenyloiycarbonylthianin der Formeis

N
I

CH,-C C

³I! H JS

N CH CH₃

worin R die angeführte Bedeutung besitzt, mit Phosgen in eines Inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene O-Chlorcarbonyl-S-alkoxy oder' Alkenyloxycarbonylthiamin der Formelt

NaB=C-

-C C

¹I P ^

N CH CH₃ ^CH₂CH₂O-COCl

■ 9

worin R die angeführte Bedeutung besitzt, mit einem Alkanol oder Alkenol zur Reaktion bringt und das gewünscht« Thiamln-Derivat vom im 0,3-dlsubstltulerten Thiol-Typu* erhält.

In der ersten Stufe wird das Ausgangs-O-(a-Tetrmhydropyranyl)-3-alkoxy oder Alkenylozyoarbonylthlasdn (II) alt

CH--C C-CH₉-I^ ^S-COOR (III)

³I Ϊ ² J>ci<r

909815/1132 bad orig»nal

Phosgen in einen inerten organischen Lösungsmittel, z»B. Benzol, Toluol, Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Broaofora, Dichlormethan, Dichloräthan, Trichioräthan, Kohlenstofftetrachlorid, bei Zimmertemperatur ungesetKt, wobei die Reaktion spontan unter Wärmeentwicklung vor sich geht. In der zweiten Stufe des erflndungsgeaässen Verfahrens wird das so erzeugte O-Chlorcarbonyl-S-alkoxy oder Alkenyloxyoarbonylthlamin (120 nit einem Alkanol oder Alkenol, bei einer Temperatur τοη Zimmer-

temperatur bis zur Rückflusstemperatür, behandelt.

Das in diesem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 0-(a-Tetrahydropyranyl)-S-alkoxy oder Alkenyloxyearbonylthlamln (II) kann zveokmässigerweise mit Hilfe des folgenden Verfahrens erhalten werden«

(1) durch Reaktion von 3»Halogen-5-oxy-2-pentanon mit 4H-Dihydropyran in Gegenwart einer Mineralsäure|

(2) durch Umsetzung des so erhaltenen 3-Halogen-5-(2-tetrahydropyranyl oxy)- 2- penta non s mit N»(2-Methyl-4-amino-5-pyrimldyl)-methyldlthiocarbaminsäure in Gegenwart einer Base;

(3) durch Behandlung des so erhaltenen 3-(2-Methyl-4-amino-5~ pyrimidyl) -methyl^-methyl^-oxy- 5-/2- (2-tetrahydropyranyloxy)-äthyj7-thiazolldin-2-thions mit einer Mineralsäure In Gegenwart von 4H-Dihydropyranj

(4) durch Reaktion des erhaltenen O-(a-Tetrahydropyranyl)-thiothiamins mit Wasserstoffperoxyd In Gegenwart von Barii lon bei pH zwischen 3 und 6| und

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(5) durch Umsetzung des erhalteneu 0-(a-Tetrahydropyranyl)th1 m1 πβ, nmch Ueberftthrung desselben In das 3-AlkallmetallsalE, ait Alkyl oder Alxenyl-Chlorcarbonat.

Bas erfindungsgemäse erzeugte Thiamln—iterlvat vom 0,3-dleub— stituierten Thlol-Typus (I) wurde bis jetst auf dem gunstigsten Wege so erseugt* dass nan ein AiiraT imp-fc«i τ sw τ ν. vom w^nm-iw tob Thiol—Typus mit einem Alkoxy- oder Alkenyloxy-caxbonylisierungsmittel, wie Alkyl-oder Alkenyl-chlorcarbonat, in einem wässrigen Medium sur Reaktion bringt und das so erhaltene S«41koxy oder Alkenyloxyoarbonylthiamin mit einem w Alkoxy- oder Alkenyloxycarbonyllslerungsmittel,' in einem oreanleohen LOauogsmittelnedlua, umsetxt. Bei diesen Beaktlonen aber 1st es erforderlich« dass das Medium basisch aufrechterhalten wird» welches basisch· Medium unrerneidlich die unerwünschte Zersetsung des AuBgangamateriala _t des Produktes und der Beaktionsmittel» hervorruft· Terglichen mit dem bekannten oben angeführten Verfahren 1st die erfolderliche Meng· an basischer Substans bei der rorliegenden, erfindungsgemKssen Barstet lung des Thiamin-DeriTatee rom O_vS«dlsubatitul*r%«n Thiol-Typua (I) stark herabgeaetst. Auf di«se Weise kann das rorliagende erflndungsgernttsse Tarfahran» In Kombination mit dam genannten Yerfahren sur Herstellung des Anaganga-0-(<x-fetrahydropyranyl)-S-«lkoxy oder Alkenyloxyoarbonylthlamtnii (II) ein technisch rorteilhaftee Verfahren bilden» das im» stände 1st Thiaminderivate rom O_fS-dl8ub8tltuierten Thiol-Typus (I) in einer guten Ausbeute und ohne Verunreinigungen durch febenprodukte, au liefern. Z.B. beträgt die Qesamtausbeut· der genannten Thiaminderivate (I) aus 5-^alogen-5-nydroxy-2-pentanon durch «in· Reihe -von bekannten Zwischenprodukten [siehe Xakugaku Zasshi (J.Pharm«Soo.JapanX2it 649 (1954)I Jap. Patentschrift Vo. 167*509; Ohern. « Pharm. Bull·, 2Q,

UOe (1962) ] etwa 45Ji, währenddem mit Hilf· des vorliegenden erfinilung·-

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geaäseen Verfahrene Ausbeuten von etwa 65# oder mohr erreicht werden·

Das oben angeführte erfindung3geaasse Verfahren wird nachstehend durch einige Beispiele näher erläutert«

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 5,0 g 0-(a-Tetrahydropyranyl)-S-äthoxycarbonylthiafiin-tBonohydrat in 50 al Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 2,*7 g Phosgen in 6,3 g Toluol, unter Rühren, zugesetzt, wobei die Reaktion unter Värmeentwlcklung vor sich geht· Das Reaktionsgemisch wird bei Zii temperatur, das ist bei 10-30⁰C₉ während 3 Stunden gerührt und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt, wobei O-Chlorcarbonyl-S-äthoxycarbonylthiamin-hydrochlorid, in Form eines farblosen harzartigen Materials erhalten wird. (IR (CHCl₃): 2530 (broad)» 1770, 1720 cm"¹). Dieses harzartige Material wird mit 20 ml wasserfreiem Aethanol vermengt und bei 50⁰C während 1 Stunde erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt· Danach wird der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und mit 30 ml 15*iger Chlorwasserstoffsaure .geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft· Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert und aus Aceton umtristallisiert und liefert 4,7 g 0,S-DiAthoxycarbonylthiamin-hydroehloridmonohydrat in Form von Kristallen, ait F *121°C (Zers.). ·

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4,3 g 0-(a-Tetrahydropyranyl)-8-methoxyearbonylthiamin in 50 ml Chloroform wird tropfenweise

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eine Lösung von 2,7 g Phosgen In 6,3 g Toluol unter RUhren und unter Wärmeentwicklung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird alt 20 al wasserfreiem Methanol vermengt, bei 50⁰C während 1 Stunde erhitzt und über Nacht stehen gelassen· Danach wird das Reaktion*- gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst, alt Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und der Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und liefert 3,6 g 0,S-Dimethoxycarbonylthiamin, in Fora von Kristallen alt F = 139°C (Zers.).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 4,5 g O-(a-Tetrahydropyranyl)-S-allyloxy-carbonylthiamin In 50 al Chloroform werden 2,7 g Phosgen in 6,3 g Toluol unter Rühren und unter Wärmeentwicklung zutropfen gelassen· Nach Verarbeitung gemäss Beispiel 1 und Beispiel 2 und Verwendung von Allylalkohol statt Aethanol bzw· Methanol gelangt man zu 4,25 g C^S-Diallyloxycarbonylthiaainhydrochlorid, in Fora von Kristallen, mit F = 125-126°C (Zers.).

Eine Lösung von 4,7 g 0-(a-Tetrahydropyranyl)-S-nbutoxycarbonylthiamin in 50 al Chloroform wird alt einer Lösung von 3,7 g Phosgen In 6,3 g Toluol unter Rühren und unter Wärmeentwicklung tropfenweise versetzt. Kach Aufarbeiten gemäss oben genannten Beispielen und Verwendung von n-Butanol gelangt am

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BAD

χα 4_t85 c OjS-dl-n-Butoxycarbonylthlaaln-hydrochlorid-eonohydrat, In Fon τοη Kristallen, alt F = 85-88⁰C.

Ba-lanlel 5

Ein· Lösung von 4,7 g 0-(a-Tetrahydropyranyl)-S-nbutoxycarbonylthlamln in 50 ml Chloroform wird mit Phosgen in Toluol geaJLss oben genannten Beispielen versetzt» Nach weitere« Auf arbeiten gern*«* Beispiel 1 erhält man sehliesslioh 4,5 g O-AetJKÄjcarbonyl-S^n-butoiycarbonylthiaiiin-hydroohlorid-eeBihydrat, in Fom τοπ Kristallen ait F = 136°C (Zers·)·

Zu einer Lösung τοπ 4,6 g 0-(a-Tetrahydropyranyl)-S-äthoxjearbonylthlasd.n in 50 ml Chloroform wird eine Lösung Ton Phosgen In Toluol gemSss oben genannten Beispielen zugefügt, unter Durchführuag im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und Vwedng Ton n-Butanol, statt des dort angeführten wasser* freien Aethanols, und nach Kristallisieren aus Aethylaeetat er fallt men 4,5 g O-n-Butoxycarbonyl-S-ätnoxycarbonylthiamintaydroehlorid-monohTdrat, in Form Ton Kristallen mit F = 105-106% (Zers.)·

BAD ORIGINAL

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Claims

U70291

P&TEKTIMSPRIIICHR ι

IJ Verfahren zur Herstellung von Tnianin-Derivaten von O_tS-dlsubstltulerten Thiol-Typus der Formel

K—»C-MIU j 1 ^ ^ CH₃-C C-CH₂-JlC^ ^-S-COCiR

II™"^"""KSH CH«

vor in R und R* eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit höohstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet« dadurch gekennselohnet, dass man O-(a-Tetrahydropyranyl)· 8-alkozy oder AlkenyloxycarbonyltM ami η 4er Formel

worin R die angefahrte Bedeutung hat, sdt Phosgen in eine« inerten organlseben Lösungsmittel unaetst und 4m erhaltene 0-Chloroer- oder Alkenyloxyearbonylthlaain der Formel

809818/1132 ^₀ or.g.nal

Neue Unterlagen j*t 711 ah. a Hr. ι ·>α a *

147UZS1

'C-NH,

CH₃-C C-CHv-*^ ^.S-COOR S CH

CH₂CH₂O-COCl

worin R dl· angeführte Bedeutung hat, alt eine« Alkenol oder Alkenol sur Reaktion bringt.

2· Verfahren geaäea Ansprach 1, dadurch gekenn· «elcteet» dass die Reaktion in der «weiten Stufe bei einer leaperator von ?!—■ rtwperatqr bit sur Rttokf^uipteapermtur erfolgt.

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