DE1468945A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester der Pregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester der Pregnanreihe

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DE1468945A1 DE19651468945 DE1468945A DE1468945A1 DE 1468945 A1 DE1468945 A1 DE 1468945A1 DE 19651468945 DE19651468945 DE 19651468945 DE 1468945 A DE1468945 A DE 1468945A DE 1468945 A1 DE1468945 A1 DE 1468945A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

ROrjSSEL-UCLÄ]?, Paris, Prankreich
Verfahren zu:: Herstellung neuer Steroideeter ö.e:i* Fregwanreike
Die Erfindua*; "betrifft ein Verfahren zur Herstellung never Steroidester der Pregnanreihe, denen die allgemeine l'Oxiid zukommt: O
3H2-O-C-OH2- (0-CH2-CiI2 )n~ OC3B p
worin St einen Steroidreüt, R ein Wasserstoffatom, eine OH- oder OR'-tiruppe, R* einen Hiedrigacylrest und η die ZatJ. 1 oder 2 bedeuten, β ο wie *in Verfahren zur Her« υ ellung; vox. deren Mischungen.
Die neuen Verbindungen tanltzen interessante pharmakodyiruEmische Eigenschaften.
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Unter den erfindungsgemäß erhältlichen Produkten kommt den folgenden Verbindungen ein besonderes Interesse au:
21-(ß-Xthoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-acetat des 3,20-Dioxo-11ß,17af 21-taihydroxy-9c£--:fluor-16«-«ethylpregna-1,4-diens» 21-(ß-Ithoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-acetat des Frednisolons und 21-(ß-Xthoxy-äthoxy)-ecetat des 3,20-Dioxo-11ßf -Sfct-fluor-1 est-methylpregna-1,4-d iene.
Diese Verbindungen sind bei percutaner Verabreichung antiinflanmatorisch und gegen Juckblattersucht wirksam.
Aus der DAS 1 156 075 sind derartige Ester schon bekannt. Diese Ester sind jedoch in Wasser löslich* während die nach dem erf indungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen wasserunlöslich sind.
Die Verbindungen der Formel I unterscheiden sich infolgedessen Ton den Verbindungen der oben genannten DAS durch unterschiedliche physikalische Eigenschaften. Ihre Unluslichkeit in Wasser verhindert eine Diffusion oder zu rasche Passage durch die lederhaut. Infolgedessen macht sich die Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im wesentlichen auf den liveau der Baut bemerkbar, während die wasserlöslichen Seter auf allgemeine« liege wirken und infolgedessen die weniger •rwUneohten Sekundärwirkungen der Hormontherapie aufweisen.
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So werden beispielsweise bei den Cortisonderivaten die mit einer allgemeinen Wirkung dieser Derivate verbundenen Schwierigkeiten vermieden. Man verhindert so die Erscheinungen des Abmagerne, der Entkalzifizierung oder bei der Corticotherapie die Gefahr des rückfälligen Entstehens eines Magengeschwürs.
So vermeidet man ferner im Sonderfalle der östrogene die Schwierigkeiten, die mit einer allgemeinen Wirkung dieser Derivate verbunden sind. Infolgedessen wird das Auftreten von Mastopathien und Feminlsierungserscheinungen, die für die Ostrogentherapie eigentümlich sind« verhindert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen wasserunlöslichen Verbindungen wirken praktisch nur bei äußerlichen Verletzungen, die örtlich zu behandeln sind.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, welches Gegenstand der Erfindung 1st, zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß ein 20-0xo-21-hydroxysteroid der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
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- 4 -in Stellung 21 nit einer oganischen Säure der Formell
oder mi.t einem Junktxonelie* Derivat der letzteren, wobei St,
R und £ die o'.*er> angegebenen Bedeutungen zukommen, verestert t/ird.
Eino /ort'ii'ihafte Aueführungeform des erfindungagemäßen Verfrjvens bezieht in der Verwendung des Säurechlor ids als fanktionel'es Der.trat der gewählten organischen Säure und Un Arbeite in einem tertiären Amin,vie Pyridin.
Eine andere /uBftihrtmgeform des erfindungßgeraäßen Verfahrens besteht dt.rin, die Veresterung mit dem Anhydrid der gewählten organischen Säure duroheul*uhren und in einem tertiären Amirs wie Pyridij:, au arbeiten.
Sie folgenden Beispiele dienen, dem besseren Verständnis der Erfindung. In diesen Beispielen wird die Erfindung durch die Herstellung des 21-(ß-Äthoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-acetats des 3,20-Dioxo-11ß, 17oi,21~trihydroxy--9«^fluor-16«"methylpregna-1,4-diens, des 21-Cß-Äthoxy-ß-äthoxy-äthozy)-acetats des Prednisolone und des 21-(ß-Ä'thoxy-äthoxy)-acetata des 3,20-Sioxo-11 £, 17*, 21-trihydroxy-a.a-f luor-1 eec-methylpregna-1,4-tflen· veraneohaulloht« sie ist Je do oh natürlich nicht auf dieee drei Beispiele beschränkt.
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In gleicher Welse kann man mit den Säuren der oben angegebenen allgemeinen Formel andere Steroide, wie Cortison, Hydrocortlson, Prednison, 9°i-Sluorprednisolon, 3,20-Dioxo~11ß,17*,21-trlhydroxy-6rf~methylpregna-1,4-dien usw. verestern.
Beispiel 1» Herstellung des 21-(ß-Äthoxy-ß-äthoxy-äthoxy)·- acetats des 3,20-Dioxo-Hß, 17Ä f21-trihydroxy- -f luor-16*-methylpregna-1,
1) Man bringt 11,5 g Natrium in 100 ml Monoäthylather von Bläthylenglykol ein und erhitzt mehrere Stunden unter Rühren und Stlckstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 150 0C bis aur völligen Auflösung des Satriums.
Nach dem Abkühlen gibt man 200 ml Benzol zu, fügt danach in kleinen Anteilen 66,5 g wasserfreies Kaliummonochloracetat ssu und erhitzt die Reaktionsmischung drei Stunden unter kräftigem Rühren zum Rückfluß.
Anschließend wird abgekühlt, mit Waseer verdünnt, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert, die Benzol phase abdekantiert und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, la Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und danach wird der flüssige Rückstand im Vakuum rektifiziert, wobei die Fraktion, die bei 138 bis 142 °C/0,5 mm übergeht, gewonnen wird.
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Die so erhaltene !Flüssigkeit wird in X thy lace tat "bei Zimmertemperatur gelöst, mit einem Dimethylaminetrom gesättigt (um überschüssige Chloressigsäure zu zerstören) Lösung Im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird gewonnen, getrocknet, das Lösungsmittel vertrieben, der Rückstand im Vakuum rektifiziert und man erhalt 22,7 g (ß-Xthoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-essigsäure,
* 142 °C· n
0,5 mm β
Das Produkt ist löslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Alkalien und den meisten gebräuchlichen organischen Lösungs mitteln.
Analyse: csH16°5 * Berechnet} C 49,99 £ H 8,39 £ Gefunden: 50,3 8,5
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
2) 10 g (ß-ithoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-essigsäure werden in 20 ml Thionylchlorid eingebracht und die erhaltene Lösung wird über lacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird unter vermindertem Druck das überschüssige Thionylchlorid abgezogen und die zurückbleibende flüssigkeit wird im Vakuum rektifiziert.
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Man gewinnt die bei 106 - 108 0C/3mm übergehende Fraktion und erhält nach einer zweiten Rektifikation der gleichen Art 6,5 g (ß-Äthoxy-ß-äthoxy-äthoxyJ-acetylchlorid vom β 108 °Ci n
Das Produkt ißt farblos und in Chloroform löslich. Analyse: CgH1COjCl = 210,6 Berechnet: C 45,61 # H 7,18 56 Cl 16,83 #
Gefunden: 45,9 7,20 17
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Bei einer Temperatur von 0 0C bringt man 10,3 g 3,20-Dioxo-11 ß, 17*, 21 -trihydroxy-9A-fluor-1ftt-methylpregna- 114-dien in 52 ml wasserfreies Pyridin ein und gibt danach langsam eine Lösung von 6,2 g (ß-Äthoxy-ß-athoxy-äthoxy)-acetylchlorid in 25 ml Chloroform zu und läßt die Reaktionsmißchung 60 Stunden auf Eis stehen.
Anschließend gibt man einige Tropfen Wasser zu, rührt und gießt danach in Wasser, dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform.
Sie organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5nSalzsäure, Wasser, mit einer Bfatriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität der
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Waschwässer gewaschen.
Man trocknet, konzentriert im Vakuum, nimmt das zurückbleibende Ol mit Methylenchlorid auf und chromatographyert die erhaltene Lösung über Aluminiumoxyd unter Elution mit Methylenchlorid. Das Eluat wird zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende öl wird in 30 ml Äthylacetat gelöst. Dann gibt man 135 ml Xther zu, reibt zur Kristallisation an und läßt eine Facht bei Zimmertemperatur stehen.
Dann nutscht man ab, trocknet im Vakuum und erhält 8,5 g des 21-(ß-Ä"thoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-acetats des 3,20~Dioxo-11ß,17<*, 21-trihydroxy-9«i-fluor-16Ä-methylpregna-1,4-diens vom P. 119 0C /ei/ |° « + 72,8 ° + 1 (c s 1 Ji in Dioxan).
Das Produkt fällt in form farbloser Prismen an, die in Wasser und Xther unlöslich, in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C3oH43*°9 m 566f64 Berechnet: C 63,58 # H 7,65 1> P 3,35 %
Gefunden: 63,7 7,6 3,6
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 2: Herstellung des 21~(ß-Ä*thoxy-ß-äthoxy-äthoxy)~ acetats von Prednisolon.
Man arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben und
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I 4DO3HO - 9 -
erhält ausgehend von Prednisolon ein Produkt, welches in Form von farblosen Prismen anfällt, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind· P * 142 0C1 /cc/ £° m + 94 ° (c a 1 £ in Dioxan).
Das 21-(ß-Äthoxy-ß-äthoxy~äthoxy)-acetat dee Prednisolone wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 3; Herstellung des 21-(ß-A*thoxy-äthoxy)~acetats dee 3,2(KDiOXo-11ß, 17o^21-trihydroxy-9ot~fluor-16Ä-methylpregna-1,4-diens.
A Herstellung des,Reagens:
1) Man bringt 17,25 g Natrium in 125 ml Äthylenglykolmonoäthyläther ein und erhitzt auf eine Innenteraperatur von 100 bis 110 0C, bis das Natrium vollständig aufgelöst ist. Fach dem Abkühlen gibt man 300 ml wasserfreies Benzol su und fügt danach in kleinen Anteilen im Verlauf einer halben Stunde 100 g Kaliumraonochloracetat zu und erhitzt die Reaktionsmischung drei Stunden unter kräftigem Rühren zum Rückfluß.
Dann kühlt man ab, gibt Wasser zu, säuert durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure an, dekantiert die Benzolphase und extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol.
Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet, konzentriert im Vakuum auf ein geringes Volumen und rektifiziert danach den flüssigen Rückstand im Vakuum und gewinnt die bei
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120 - 127 °C/3mm übergehende Fraktion, wobei man 32,3 g (ß-Äthoxy-äfchoxyJ-ensigsäure erhält /iieho Palomaa und Ooll.; Berichte 6Ji, 3117 (193OjJ, welches raan ale solches .für die weitere Herstellung verwendet.
Die Flüssigkeit ist farblos, in Wasser und den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löelich.
2) Man trägt 14 g Cß-Äthoxy-äthoxy)~essigsäure, die wie.· oben beschrieben hergestellt wurde, in 28 ml Thionylchlorid «in und läßt die erhaltene lösung eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird überschüssiges Thionylchlorid unter vfwmindertera Druck vertrieben und der flüssige Rückstand wird im Vakuum rektifiziert. Man gewinnt die bei 85 - 87 0C/14km übergehende Fraktion. Nach einer zweiten gleichartiger. Rektlfijsierung erhält man 11,2 g (ß-Äthoxy-äthoxyJ-acetylchlorid vom K^20 - 91 - 93 0C; n^° « 1,4360.
Das Produkt ist farblos und in Äther, Benzol und Chloroform löslich.
Analyse: G6H11ClO5 * 166,61
Berechnet« C 43,25 $ H 6,66 % Gl 21,28 $> Gefunden: 43,4 6,7 21,3
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Bei einer Temperatur von 0 0C bringt man 10 g 3,20-Dioxo-11ß~
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17oo,2i-trihydroxy-9Ä~fluor-16«Umethylpregna-i,4-dien in 50 ml wasserfreies Pyridin ein und gibt danach tropfenweise eine Lösung von 4,7 g (ß-Xthoxy-äthoxy)-acetylchlorid in 20 ml wasserfreiem Chloroform ssu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht auf Eis stehen.
Anschließend gibt man einige Tropfen Wasser zu, rührt, gießt danach auf Wasser, dekantiert die Chloroforms chi cht und extrahiert die wäßrige Schicht mit Chloroform.
Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, 5nSal8säure, Wasser und Natriumbicarbonatlusung und schließlich wieder mit Wasser bis ssur Neutralität der Waschwässer gewaschen.
!Dann wird getrocknet, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die erhaltene lösung über Aluminiumoxyd chromatographiert unter EIution «it Methylenchlorid.
Man vertreibt das Lesungemittel im Vakuum, kristallisiert aus warmem Bexusol um und erhält 9 g des 21-(ß-Xthoxy-äthoxy)-acetats des 3,20-Dioxo-11β,17*-» 21-trihydroxy-^^-fluor-1 6ä-
aetnylpregna-1,4~diens vom 7 ■ 172 0C; /*/jj° β + ao 2° (c - 0,5 1° in Dioxan).
Das Produkt fällt in form farbloser Kristalle an, die In Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich,
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in Äther und Benzol wenig löslich und in Alkohol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C28H39PO8 ■ 522,59
Berechnet: C 64,35 # H 7,52 # F 3,64 # Gefunden: 64,6 7,6 3,7
Die Verbindung wurde "bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
VIe bereits oben angegeben, besitzen die Steroidester der allgemeinen Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften.
So besitzt beispielsweise das 21-(ß-Äthoxy-ß-äthoxy-äthoxy)-acetat von 3,20-Dioxo-11 ß, 17*, 21 -trihydroxy-9#-fluor-16#- methylpregna-1,4-dien eine starke anti inf laminator ie ehe Wirkung und eine starke Wirkung gegen Juckblatt ersucht. Es kann but Behandlung von entzündlichen Affektionen, infektiösen Dermatosen, Juckblattersucht, Ekzemen und OeschwÜrwunden ▼erwendet werden.
Die Ester der allgemeinen Formel I wie das 21-(ß~Äthoxy-ßäthoxy-äthoxy)-acetat des 3,20-Dioxo-11 ß, 17*,21-tr!hydroxy-9etfluor-16ot-methylpregna-1,4-diens werden lokal durch örtliche Applikation auf die Haut und die Schleimhäute angewendet.
Sie können in Form von Vaginalgelees, Salben, Cremes und Gelees vorliegen.
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Si« pharmaseutischen formen wie die Salben, Crimes und Gelees werden nach üblichen Methoden hergestellt
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Claims (3)

U68945 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer Steroideater der Pregnanreihe mit der allgemeinen Formel:
H2-O-C-CH2-(0-CH2-CH2)n~0C2H5 .0
worin St einen Steroidrest, R ein Wasserstoffatom, eine OH- oder OR'-Gruppe, R1 einen Niedrigacylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stellung 21 ein 20-0x0-21-hydroxysteroid der Pregnanreihe mit der allgemeinen Formel: ^
Bit einer organischen Säure der allgemeinen Formel
C2H5O-(CHgCH2-O)n-CH2-C^
OH
oder einem funktioneilen Derivat der letzteren, wobei £tf R
ORIGINAL INSPECTED
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U68945
und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ■an als fraktionelles Derivat der gewählten organischen Säure das Säurechlorid verwendet und in Gegenwart eines tertiären Amins, insbesondere von Pyridin, arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als fraktionelles Derivat der gewählten Säure das Anhydrid verwendet und In Gegenwart eines tertiären Amins, insbesondere von Pyridin, arbeitet.
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