DE1445973C - Verfahren zur Herstellung von N Carbal koxy tetrahydro 1,3 oxazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N Carbal koxy tetrahydro 1,3 oxazinenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Carbalkoxy-tetrahydro-l^-oxazinen
der allgemeinen Formel I
R4
H-CH-C-CH2-NH2
OH
OH
(I
R1 — C — R
■2 - '
IH
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, unter wasserabspaltenden Bedingungen in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend das
erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
IV
^o
mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel V
Cl -- C — OR
natriurn2) und rnißt;im. Vergleich zu unbehandelten
Fieren die T);iiier,Hes SeKhifes; ■'■ ■·'"■' 1V r<;- *ϊ ■
in der R1, R2, R3 und R4 Alkylgruppen oder den
Benzylrest und R1 und R2 zusammen auch den
Pentamethylenrest bedeuten und R einen Alkylrest bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Amino-propanol der allgemeinen Formel
II ■··■·■ >:/: ?
| UU51, mg/kg s. c.' |
Schlafvcrlängcrung | relativ zur Vcrgleichs- |
|
| Substanz | prozentual | substanz | |
| 3900 | 5 | ||
| Beispiel 1 | 3380 | 143 | ■Xy.i |
| Beispiel 3 | 1850 | 96 | 6 |
| . Beispiel 4 ■ . | 1230 | - 153 | .'■" 1 |
| Meprobamat | 27 | ||
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel III
1 '"■ ν■·■ ·
') Meprobamat = internationale Kurzbezcichnung für 2,2-Di-
(carbamoyloxymethyl>-pentan.
') llcxobarbital = internationale Kurzbezeichnung für 5-(Cy-
') llcxobarbital = internationale Kurzbezeichnung für 5-(Cy-
clohexen-l-yl)-l,5-dimethyl-barbitursäurc.
B c i s ρ i e I 1 ;:
I^-Pentamethylcn-ß-carbäthoxy-S-propyl-5-äthyl-tetrahydro-I,3-oxazin
HAn/^ 4 ...■ ·
N-C-OC2H5
/CH2-CIk ;v
H2C C-: ; , CH2V;
^O^ ^CH2 — CH2 7^
30 g I- Amino - 2 - ät'hyj - 2 - propyl - propanol - 3
werden in 250 ml Toluol gelöst und mit 40 g Cyclohexanon und 300 mg p-ToIuolsulfonsäure versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird so lange unter Rühren und Rückfluß gekocht, ..bis die Wasserabscheidung
in einem Wasserabscheider beendet ist. Danach gibt man zur Lösung 24 g Triäthylafnin und tropft unter
Eiskühlung und Rühren 22 g Chlorameisensäure- ; äthylester, gelöst in Ί 00 nil-wasserfreiem;, Toluol,
dazu. Dann rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur, saugt vom ausgefallenen Salz ab, schüttelt
die Toluollösung mit Wasser aus, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert schließlich das Lösungsmittel
ab. Bei der Fraktionierung im Hochvakuum von 0,15 Torr erhält man die Substanz mit einem
Siedepunkt von 122 bis 124°C und einem Brechungsindex
η Ii1 = 1,4771 in einer "Ausbeute von 30% der
35
40 Theorie, bezogen auf das Ausgangsamin.
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Chlorwasserstoffakzeptors
in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt;
Die neuen Verfahrensprodukte entfalten eine starke Wirkung auf das Nervensystem, wobei eine stark
dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem im Vordergrund steht. Bei Anwendung äquitoxischer
Dosen sind sie beispielsweise dem als Vergleichsstoff gewählten Carbaminsäureester Meprobamat1) im
Barbituratpotenzierungstest (vergleiche z. B. Holten
und Larsen, Acta pharmacol. et toxicol., 12 [1956], S. 346 ff.) erheblich überlegen, wie die
nachstehenden Ergebnisse zeigen:
2 Stunden nach Applikation der Prüfsubstanz s. c. an weiße Mäuse in einer Menge von 5% der gefundenen
DL90 appliziert man 100 mg Hexobarbital-ί': ■·'■-■·■ :.'■.-·■■' :B'ei£ ρ i el 2 ' &;■'
2-Ä thyl-i-methyl-l-carbäthoxy-,
M 5,5-diäthyl-tetrahydro-l,3-oxazin
- 26,2 g 2,2 - Diäthyl -:3 * hydroxypropylamin, 17,2 g
Äthylmethylketon ün'd 0;3 gp-Toluolsulfonsäure werden
in 100 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird unter Verwendung
eines Wasserabscheiders so lange erhitzt, bis alles Wasser abgeschieden ist. Das Toluol wird abdestillicrt
und das Restprodukt einer fraktionierten Destillation unterworfen. Ausbeute: 23 g = 62% der
Theorie 2 -Äthyl - 2 - methyl - 5,5 - diäthyl - tctrahydro-1,3-oxazin,
Kp.,„ 107 bis 112"C, n'J = 1,5481.
18,5 g l-Äthyl-Z-methyl-^S-diäthyl-tetrahydfo-1,3-oxazin
werden in 50 ml absolutem Toluol gelöst und 12 g Triäthylamin zugegeben. Unter Rühren
und Eiskühlung werden 11g Chlorameisensäureäthylester,
in 50 ml absolutem Toluol gelöst, zugetropft. 1 Stunde wird gerührt, das Gemisch wird anschließend
mit 100 ml Wasser versetzt, die Toluolphase abgetrennt, das Toluol abdestilliert und der Rückstand
fraktioniert. Man erhält. 14g = 54,7% der Theorie l-Äthyl^-methyl-S-carbäthoxy-Sj
tetrahydro-l^-oxazin. Kp.0>2 80 bis 82° C.
tetrahydro-l^-oxazin. Kp.0>2 80 bis 82° C.
i0
5,5-dipropyl-tetrahydro-l,3-oxazin
31,9 g 2,2-Dipropyl-3-hydroxy-propylamin, 38,8 g
Benzylpropylketon und 0,3 g Toluolsulfonsäure werden in 100 ml absolutem Toluol 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht und wie im Beispiel 2 aufgearbeitet. Ausbeute: 28 g = 46% der Theorie 2-Benzyl-2-propyl-5,5-dipropyl-tetrahydro-l,3-oxazin,
Kp.o x 145°C, n2S = 1,5060.
25 g 2-Benzyl-2-propyl-5,5-dipropyl-tetrahydro-1,3-oxazin,
in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, werden mit 10 g Triäthylamin versetzt. Unter Rühren
und Eiskühlung tropft man langsam 10 g Chlorameisensäureisopropylester
in 50 ml absolutem Äther zu. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Ausbeute:
19 g = 59% der Theorie 2-Benzyl-2-propyl-S-carbisopropoxy-S^-dipropyl-tetrahydro-l^-oxazin,
Kp.0>3 160°C, ni5 = 1,4970.
35 Beispiel 4
2-Äthyl-2-propyl-5-benzyl-5-propyl-3-carbäthoxy-tetrahydro-l,3-oxazin
2 -Äthyl - 2 - propyl - 5 - benzyl - 5 - propyl - tetrahydro-1,3-oxazin
wird durch Erhitzen von 41,4 g 2-Benzyl-2-propyl-3-hydroxy-propylamin,
24 g Äthylpropylketon und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure analog zur Vorstufe
von Beispiel 2 hergestellt. Ausbeute: 40 g = 69,4% der Theorie, Kp.015 145 bis 148°C, nf
= 1,5128.
28,9 g 2-Äthyl-2-propyl-5-benzyl-5-ρropyl-tetrahydro-l,3-oxazin
werden in 50 ml Toluol gelöst und 12 g Triäthylamin zugegeben. Unter Rühren und Eiskühlung tropft man 11 g Chlorameisensäureäthylester
in 50 ml absolutem Toluol gelöst ein. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Das erhaltene
Produkt wird mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, neutralisiert und mit Wasser nachgewaschen.
Ausbeute: 14 g = 38,8% der Theorie, Kp.ol5 155°C,
η I5 = 1,5086.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von N-Carbalkoxytetrahydro-l,3-oxazinen der allgemeinen Formel Iin der R1, R2, R3 und R4 Alkylgruppen oder den Benzylrest und R1 und R2 zusammen auch den Pentamethylenrest bedeuten und R einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Aminopropanol der allgemeinen Formel IIOHin der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel IIIIIIin der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, unter wasseräbspaltenden Bedingungen in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IVR4IVmit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VCl — C — O —RIl ■ νin der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von basischen Chlorwasserstoffakzeptoren in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt.
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