DE1445835A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinderivatenInfo
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- DE1445835A1 DE1445835A1 DE1964G0041087 DEG0041087A DE1445835A1 DE 1445835 A1 DE1445835 A1 DE 1445835A1 DE 1964G0041087 DE1964G0041087 DE 1964G0041087 DE G0041087 A DEG0041087 A DE G0041087A DE 1445835 A1 DE1445835 A1 DE 1445835A1
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Heretellung von Antibiotika und insbesondere von Derivaten des Antibiotikums Oepheloaporin C, dae folgende Struktur besitzt.:
R-NH.
T ! I
.CH2OAc
worin B die Oruppt HOOCCH(HH2)(GH2)^CO- darstellt, d.b. dlt
α-Aeino-adipinoy!gruppe.
Cephalosporin O wurde bereite in die ?~Amltto-cepbeloBporan~
säure (7-ACA) überführt, und das erhaltene Amin wurde alt verschiedenen Aeyliernitteln unter Bildung von 7-AcylaMido-Analogen dee Cephaloeporia C mit verbesserter oder nodifisierter
Aktivität acyliert. Beiapielsneiee besitzt die durch Umsetzung
▼on 7-ACA mit einem Fhenylacetylhalogenid erhalte»e 7-Phenyl-. 809»«2/0897 tAD original
acetamido-ecpnalosporcnaäure (7-PAC) tin« weit grS6«re Aktivität
gegen bestimmtβ Organismen, ale dies bei Cephalosporin C
der Fall ist, Auf diese Weise kann man Verbindungen der Formel
I herstellen, worin R eine andere Acylgruppe bedeutet, ale die a-Aminoadipinoylgruppe, Die Aktivität der Verbindungen
gemäß formel I, worin R eine Acylgruppe, eine a-Aminoadipinoylgruppe
oder eine andere Gruppe ist, kann weiterbin durch Umsetzung mit einem nu'Ie ο ph ilen Mittel modifiziert werden,
durch welches die Acetatgruppe an der außerhalb dee Ringes stehenden Iiethylengruppe ersetzt wird. Verbindungen dieser
Art lassen sich durch folgende Formel wiedergeben.
R1-NI
worin E; eine Acylgruppe und Z den Reet des nucleophilen Mittels bedeuten.
Beispielsweise kann Z die Fyridiniumgruppe sein und S1 die
Fhenylacetylgruppe, d.h, die Verbindung der folgenden Formel
°6H5GH2ÖOa2iiL
III
§Q0§Q2/OS®7
Diese Verbindung wird beispielsweise durch limeeissung Ton Pyridin mit 7-PAC in einem wäßrigen Iledium erhalten»
Z kann auch den Root «ines nucleophilen !litte Is darstellen,
wie sie in der belgischen Fatentschrift 61? 687 beschrieben
Bind, in der die Verwendung verschiedener nucliopbiltr Uitttl
mit schwefelhaltigen Gruppen behandelt iet.
Verbindungen der Formel IT, worin Z Pyridinium oder ein substituiertes I^ridinium bedeutet, besitzen Interessante antibiotische Aktivitäten, jedoch führen die vorliegenden Verfahren für deren Herstellung nur eu niedrigen Ausbeuten an dem
gewünschten Endprodukt. So führte die Umsetzung von 7-PAO alt
Py rid in lit wäßrigen Lied i en geuüQ dem Verfahren nach Haie, Hewton
und Abrehaia, Biochem.J., 1961, Band 79, Seite 403/ nur eu Ausbeuten von etwa 22 '/**
Andererseits kann die tTaaetzung von 7-Acylamido-oephalosporaoofeuren mit schwefelhaltigen nucleophilen Uitteln eu höheren
Ausbeuten führen, jedoch besitzen die erhaltenen Verbindungen den Nachteil einer geringen Löslichkeit in Wasser, was deren
Bedeutung aia Antibiotika für praktische Zwecke erheblich vermindern kann. Veraucbe, den schwefelhaltigen nucleophilen Rest
in diesen Vorbinciur^^en durch ein nucleophiles Hittel voe
idin-Typ z\x ersetzen, "brachten wenig Erfolg.
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Ea wurde nun gefunden, daß dieses Ersetzen durch Verwendung
bestimmter Metallsalze erleichtert wird. Die erhältlichen
Pyridinium- oder substituierten Pyridinlumderivate des Cephalosporine
lassen sich dann in mindestens Gleich guten und meiot besseren Ausbeuten erhalten, als sie durch direkte Umsetzung
erhalten werden ,
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten
des Cephalosporins der allgemeinen Formel
-CH,
./Λ
IV
worin R1 eine Acylgruppe bedeutet, oder von analogen Derivaten,
in denen der Pyridinring durch eines oder mehrere Atome oder
Gruppen substituiert ist, besteht darin, daß eine Schwefelverbindung der allgemeinen Formel
R2-NH
-CH2-S-Y
worin Rg eine Acylgruppe oder ein Waaseretoffatom, die Gruppierung
-S-Y, den Rest eines nucleophilen Mittels und I «Ic Kation
bedeuten, mit Pyridin oder einem im Ring substituierten idin, dem sogenannten "Pyridinroagens", in einem Reaktiona-
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■ediua umgeaetat wird, in dta tin Sale τοη Queckeilber, Silber oder ©old gelöit wird, welcbea «it der Gruppierung -S-Tf
in Xomplcxbindung treten kann und in Wee·er ionleiert, wobei
die erhaltene Verbindung, falle B2 Wasβeratoff bedeutet, anschließend acyliert wird.
Der Beat X kann aus Waaeeretoff, einem Alkalimetall, de« Ammoniumreat oder einen quaternären Ammoniumreat beeteben,
E8 ist su bemerken, daB die Gruppen B1 und B2 für daa trfindungagemäSe Verfahren relativ unwichtig aind, da die Tfaeetiun
an der außerhalb dea Ringeβ etehendeu Uethylengruppe etattfindet.
Sie Verbindung gemäd foratl T kann durch Oeuietaung einer Verbindung der ellgteeiaea yojwel ; ν . νΛ
worin B2 und X die Yoretebend angegebenen Bedeutungen beeitsen, alt eine« eonwefelbaltlgen nucleopbilea Mittel (YSH oder
eines SaIa davon) oder aua einem enteprechend aubatituierten
·Ο9ίΟ2/Ο09Τ
Cephaloaporin-Vorläufer, beispielsweise unter Verwendung dea
Verfahrens gemäß der belgischen Patentschrift 621 452 hergestellt werden;
Zu άβη schwefelhaltigen nucleophilen Mitteln, die verwendet
werden können, gehören die in der belgischen Patentschrift 617 687 beschriebenen, d.h. Thiosulfate, Thiole, Thioharnstoffe.
Tbloomide oder Thiophenole. Von diesen wurden besondere gute Ergebnisse bei Verwendung von 2-lIerkapto-pyrlmidinen, beispielsweise
2~ilerkapto-4~ffletbylpyrimidin und Alk&lithiosulfaten,
erzielt,Es können auch die in der belgischen Patentschrift
637 547 beschriebenen Ditbiooarbamate verwendet werden oder
Verbindungen der Formel H*Ά·Μ oder £*.SOgSH/ worin Z
Schwefel oder Sauerstoff und R, eine aliphatische, araliphatisch©,
heterocyclische oder beterocycliacb substituierte allphatische oder Ärylgruppe oder lösliche Salze davon bedeutet.
Andererseits kenn man auch Verbindungen der Formel AIk-O.QMB
oder lösliche daljse davon verwenden, wobei Alk eine Alkylgruppe
wiedergibt,
Besondere gute Ergebnisse wurden mit nucleophilen llitteln der
letzteren Art und insbesondere mit Thiobenzoesäure und deren
Alkallsalzen, beispielsweise Natriumthiobenzoat, i&it
Verbindungen der Formel
N
HS. CO—L
HS. CO—L
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worin die HS.CO-Gruppe in der α-, ß- oder γ-Stellung, jedoch
Vorzügeweise in der α- oder γ-Steilung gebunden iet und worin
R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen
angeschlossenen Benzolring bedeutet und η die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, sowie dft? Alkalisalzen davon, z.B, Thioplcolinsäure
und NatriumthiopicolinatvVerbindungen der Formel
HS.CO(CHg)111 W-. _4_ (R4)
worin m die Zahl 0 oder 1 und Q Sauerstoff, Schwefel, NH oder
N-Alkyl (C- bis C4) bedeuten, während R, und η die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren Alkalisalze, beispielsweise 2-Thiolcarboxymetbyltbiophen und dessen Natritmerbalten
salj/. Palls Q die Gruppierung HH bedeutet, kann es notwendig
sein, das Wasserstoffatom während der Herstellung der Thioeäure zu schützen. Ea wurde gefunden, daß diese nucleopbilen
Mittel hohe Ausbeuten der Verbindungen entsprechend Formel ? erbringen.
Die Verbindungen der Formel V können auch nach den in den belgischen Patentschriften 617 C87 und 637 547 beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
R1 bedeutet ganz allgemein eine Acylgruppe, bo daß man spezifische
Acylderiv8te verwenden kann, für die Alkanoyl-, Alkene—
yl-, substituierte Alkanoyl-, beispielsweise Aralkanoyl-,
Aryloxyalkanoyl-, S-Arylthioalkanoyl- und S-Aralkylthioalkeno-
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ylgruppen und dergleichen Beispiele eind. Unter diese Acylderivate
fallen auch diejenigen der folgenden allgemeinen Formeln:
1.) R1CCH2) CO, worin R1 Phenyl-, Cycloalkyl-, substituierte
Phenyl-, oubatituierte Cycloalkyl- oder 0-, K- oder S-Gruppen,
insbesondere 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische
Gruppen bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bie 4 darstellt.
Beispiele dieser Gruppen eind Pheny!acetyl-, Nitrophenyleeetyi-·»
thenylpropionyl-, Cyc Io pe η ty lace ty ί-, Thienyl-2-acetyl-,
Thienyl-3-acetyl- und Cyclohexylacetylgruppen.
2..) c n H2n+iC0^ worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein
durch
UTiJ kann gegebenenfalls/ein Sauerstoff - oder Schwefelatom unterbrochen
Bein oder durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert sein? Beispiele für derartige Gruppen sind
Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- und Butyltbioacety!gruppen.
ri2n-1 worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt
Me iilkeny!gruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein
und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
unterbrochen sein. Beispiele für derartige Gruppen eind
Aerylyl-, Crotonyl- und Allylthioacetylgruppen..
Rf
4..) R1O CJR11R1"-CO-, worin/die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt oder eine AÜkylgruppe bedeutet und R" und R**, die bleich oder unterschiedlich sein können, Y/ass er stoff atome
4..) R1O CJR11R1"-CO-, worin/die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt oder eine AÜkylgruppe bedeutet und R" und R**, die bleich oder unterschiedlich sein können, Y/ass er stoff atome
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oder Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppen bedeuten.
Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Phenoxyacetylgruppe·
5.) R1SCR11R1^CO-, worin R1, R" und Rnt die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger Thlogruppen
elnd S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl- und S-Bromphenylthioacetylgruppen-
6.) RI(CH2)JBS(CH2)nCRMRMl.C0-, worin R1, RM und RMI die vorstehend angegenenen Bedeutungen besitzen, m eine ganse Zahl
von 1 bis 4 und η die Zahl 0 odor eine ganze Zahl von 1 bis 4
darstellen,, Beispiele derartiger Gruppierungen sind ß-Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl- und ß-Phenfltbylthioacety>-gruppen.
7.) R1CO-, worin R* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Beispiele derartiger Gruppen sind Benzoyl-, substituierte Bensoyl- und Cyclopentanoylgruppen.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, daß der Rest R1 aus den Acyl·»
gruppen des Abschnittes 10 gewählt wird«
Bs soll jedoch erwähnt werden, daß gegebenenfalls der Rest
die a-Amino-adipinoylgruppe, d.h. die Acy!gruppe des Cephalosporin C, oder irgendeine andere Acylgruppe, die eine Amino-
gruppe enthält, beispielsweise die in der belgischen Patentschrift 635 137 beschriebenen, darstellen kann.
8QÖ902/0ÖÖ7 BADOBiGiNAU
- ίο -
Bei dem erfindungsgemäGen Verfahren kann man im Ring substituierte
Pyridine anstelle von Pyridin verwenden, und Beispiele derartiger substituierter Pyridine sind α-, fl- und
γ-Picolin, die lutidine, Nicotinamid, Isonicotinamid, Nicotinsäure
und Isonicotinsäure und deren Ester. Das Pyridin-Reagens
sollte vorzugsweise keinen ocnwefel enthalten. Palls die
Gruppe R1 ein Schwefel- oder Ilalogenatom enthält, kann das
Pyridin-iieagene auch die Gruppe R1 angreifen.
Die genaue Art des Pyridin-Reagenβ bangt von der Art des gewünschten
Endproduktes ab und dessen antibakterieller Eigenschaften, Z„B. kann das Pyridin-Reagens aus Pyridiqfeelbst besteben,
oder es kann eines der folgenden Formel sein:
worin R,- eine niedrige Alkyl-, Carfeamoyl-, H-Iiono-niedrigalkyl-carbamoyl-,
Ιί,Ν-Di-niedrig-alkyl-carbamoyl-, Niedrigalkoxycarbonyl-,
Hydroxy-niedrig-alkyl-, N-(Hydroxy-niedrig-.
alkyl)-carbaraoyl- oder Carbamoyl-niedrig-alkyl-Gruppen bedeutet
und ρ die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt. Hit den Ausdrücken "Niedrig-alkyl" und "Medrig-alkoxy" sind Gruppen mit 1 bis 6,
vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen zu verstehen. I?aa Pyridiniaolekm
kann mit 2 oder mehr unterschiedlichen Arten der Gruppen R^ substituiert sein.
• 09002/Oit?
144583S
Han kann Salze von Silber, Quecksilber oder Gold verwenden.
Besondere bevorzugt wird die Verwendung von Queokellber-XI-Salzen
(Hg**). Die Wirksamkeit der Umsetzung hängt auch von anderen Faktoren eb einschließlich der Art des Anions des
Salzes, der Art der Kationen, die es in wäßriger lösung ergibt, und von der Löslichkeit dea Salzes in Wasser.
Das ilatallaalz ist vorteilhaft eines der Formel HgD2 oder HgD,
welche Hg"*"*-und/oder HgDf-Kationen, vorzugsweise das erstere,
in wäßriger Lösung ergeben, wobei D*" ein schwach nucleophilee
Anion ist; oder ein gleich-wirkendes Salz HgnE2 von Quecksilber mit einem zwei- oder mehrwertigen Anion, worin E ein nwertiges
Anion daratellt, wobei η die Zahl 2 oder größer bedeutet,
oder ein Salz der Formel AgJF*, worin P ein m-wertigea
Anion von schwach nucleopbiler Art darstellt und m die Zahl 1 oder darüber bedeutet.
Daa Anion des Salzes sollte praktisch gegenüber der Verbindung
V und insbesondere gegenüber der Gruppierung -S-Y unter den
Reaktionabedingungen nicht-oxydlerend sein, und es sollte vorzugsweise
ein Anion einer starken Säure, d„h0 einer Säure mit
einem pKa-V/ert in wäßriger Lösung von weniger als 2 sein,* um
die Ausbildung der gewünschten Kationen zu erleichtern,,
Nucleophile Eigenschaften des Anions können mit denjenigen dee
gewählten nucleophilen Mittels in Konkurrenz treten; deshalb
ν 8Q9ÖQ2/0H7
let ts wünechenewert, daß daa Anion eine nucleophila Konstante
besitzt, die kleiner iat als diejenige dea Acetatione für übliche
nucieophilp Ein-Stufen-Eraetsung in wäßrigen !ledten an einem
Setraedriechen Kohlenatoffzentru« (eieht z.B. Hin», "Phyaical
Organic Cheeietry", McGraw-Hill9 1962, Seite 159 *!· 161).
Quecksilber-II-ilalze mit Anionen mit einer nucleophilen Konstante
„ die niedriger iot ele dee Acetat, beschleunigen Im ellr.emeinen
raoch die Umsetzungen der gewünschten Art. Die Löslichkeit
dtc ealzea in Vteeaer ist ebenfalls ein nichtiger Aktors
Queckeilber-11-sulfat gibt Anlontn In V/aeaer alt einer nucleophilen
Konstanten, die geringfügig niedriger let ale diejenige
des Acetates, ist jedoch in V/aaaer weniger löslich als Queck-8ilber~II~8cetat,
und es wurde gefunden $ daß ee ale Promoter
beiß Ersetzen des Thiobenzoylreatea unterlegen let, Queckeilber*
II- und Silberealze mit den voratehend angegebenen Elgtnechaften
sind z,Bo die Perchlorate. Nitrate, Trlfluorseetat und Totra.-fluorborate«
Auch Quecke!iber-I-perchloret beeitet die gewünecbten
Eigenachaften-
Das Iletallsalz sollt® in einer llenge Terwendet werden, die mindeatene
äquivalent zu derjenigen der "Verbindung der Formel T
ist, und es wird" giinatigerweise in einem mehrfachen ÜbereehuS
verwendet, beiapieleweise 2 bis 5 Äquivalente.,
Anateile der Verwendung des lletallsalzes und einer Verbindung
der Formel V kann man ein Salz eines entaprechenden Iletallea
mit der Verbindung der Formel V. verwenden, a.B, das Silbersalz,
J * : 109002/0897
«ad ilt»·· kann vorgßtoTmt aein odar in ti tu la de« ttakti
onegeaiach gebildet werden.
De dit Jyridin-Reagentien mit den Hetallaaleen unter Bildung
gut ausgebildeter Komplexe reagieren, können dieae Komplexe
•naUlla ύtr aineelnen Uetallaalae verwendet werdan, Beiapielsveiee aataen aich Pyridin und Queckailber-II-perchlorat in Vaaeer unter Bildung einer Verbindung u», die
»abracbeiBlich folgende Struktur hat ι
Ö-—O
(ClOJ)2
Dia Terwendung derartiger Komplexe kann gegenüber der Verwendung
der einfachen Uetallealse dann Torteilbaft aain, wenn
die letsteren dazu neigen, aicb in wäßriger Löaung zu zereet-
sen, da ee dadurch ermöglicht wird, die Konzentration des Metallioaa
genau eu regeln.
I. WtBrig
Im allgemeinen wird Wasser ala daa Reektionsmedium bevorzugt,
obwohl dae Y/aseer auch in die Reaktion eintreten kann und als
nucleophilea Mittel mit dem Pyridin-Reagens in Konkurrenz tre
ten kann» Obwohl die ümaetzung unter nicht-wäßrigen Bedingungen »it beachtlichem Erfolg auageführt werden kann, scheinen
809902/0897
utsess
die beaten QtaaatcucbtnttD» wtaa asdtrc faktor« siebt verändert wardto, er&lelt au warden, «tan faaaer al« Etaktionamedium verwendet wird, vermutlich deawegen, well dlee die
Bildung der gtwünachteii Uetalisalekafionen erleichtert, welche wiederum wesentlich für den l?felg der Ueaetstuig su βain
acheinen. Dqs Vaettr kasn «u de& anderen !taktlose tellneliatni
entweder ala wäßrig« Iöiusg dt· J^ridlD-Äeecece eier dta Uetallealsee zugegeben werden· Tslla daa Pyridin-Reagene in
faaaer wenig löslich let, tödeso sit laaaer aitobber* orgcslacbe IHaungeBittel verwendet warte», um die Ifieliehkeit su
verbessern. Vorzugawaiae wird die Uefeteuag bei einer Teeperstur in Bereich vo» 20 bia 100*C auagefUbrt, wobei dtr Bereich von 35 bis 70*0 beaondere wirksam let, Die Umsetzung
kann im allgemeinen in kUrserer Ztit aueg·führt werden, ala
ea bei der direkten Ersetzung der Acetatgruppe möglicfc iat.
Siea Terslnderi die acbüdlient Wirkimg dta Pyridia-Reegene
auf das gewünechte Produkt.
Verlauf der tJoeetzung Ulfit ticb öurcb Papierelektropboreae verfolgaa. Sit Ytrbinduagen im? formel 17 eio4 oermalerweiae Betaine, Jedoch verbalten ait eicfc während dtr
Pro ton ie rung bei Pj1 1t9 ala achwacbe Baatn, so <9*? «la ·ύ»
den Hohgemiechen durch PepierelektroPhoreat ftbgttrtsnt
v/erden können. Die Fraktionen la θ β en sich als dunkle flecken
feststellen, wenn das Papier unter Ultreviolettlicht betrachtet wird; die Zone kann dann ausgeschnitten werden, mit Wasser ausgespült und die Menge des Betaine durch die Ultraviolettabßorptlon der wäßrigen löeung bestimmt werden. Alle
14*5835
beispielsweise der Reet R1 In der formel ZT eine Thitnylacetylgruppe darstellt, dann gibt dae Terbältola der optischen Dichte bei 24Ob Ai zu derjenigen bei 255 «/U ein KaS
für die Reinheit der Fraktion an: bei dieeem βpeeleilen Betain sollte das Verhältnis 1%09:1 sein,und der Wert für
Eicm ö0llte 584 bel 24° ■/* u»* 351 bei 255 «yu betragen.
Noch beendeter Urneβtrübg enthält daa Produkt ein Sale dee
Res tee der Gruppierung -S-Y, das abfiltriert werden kann. Eventuell übriggebliebene Metsllionen können durch Ausfällen
beispielsweise in Form ihrer Sulfide mittels HpS, entfernt
werden. Die gewünschten Endprodukte eind in V/aeeer löslich
und können von sauren Verunreinigungen durch Durchleiten durch ein Anionenaustausehbar« befreit werden« Sie wäßrigen
üluate können dann durch Gefriertrocknung und dergleichen
konzentriert werden, und der Rückstand kann durch Umkristalli sieren gereinigt werden..
Zb Hinblick auf die Tatasche, daß die Quecksilber-, Silber*
oder Goldeal*e für den Erfolg der Ueaeteung notwendig eind,
und ebenso auf Grund der Tatsache, daS diese Salsa io&iech
zu wirken scheinen, war es überraschend, aufzufinden, daß die Umnetzung in praktisch nicht-wäßrigen organischen Medien
ebenfalle durchgeführt werden kann, ganz gleich, welchen Grad
νου Polarität daa organische Medium hat. Die Heaktionsbedin*
gungen und Reagentien oind aneonaten im allgemeinen so, wie
sie vorstehend beschrieben wurden. Jedoch kann dta Uaaetsung
bei irgendeiner Temperatur bis hinauf sun Siedepunkt dee Beaktionsgemisches ausgeführt «erden, soweit dieβ natürlich alt
der Stabilität der Reagentien vertraglich iat. Auch der Verlauf der Uneetsung kann elektrophoretisch, «la Toratebend beachrleben, verfolgt werden.
Zu den verwendbaren Medien gehören b,B. Sfcurenitrile niedriger
Alkansfiuren, r.B. Acetonitril oder Propionitril, halogeaierte
Xohlenwafi8eretoffet ζ ,B. Uethylanchlorid, Tetrachlorkoblenetoff, Chloroform, Äthylendlcblorld oder Percblore/thylan, niedere Nitroalkane, a,B. «itroaethan, aroaatieoba litroverbindungen, r.B. Hltrobimol, cycliicbe Äther, i,B. Dioxan oder
Tetrahydrofuran, Aaide der allgeaelnan ?or«el H^.CO.IH-,H^,
worin Hg ein ifeaaeratoffatoB oder aina Alk/lgruppe alt 1 bie
5 Kohlenstoffatonen und R- und Hg, dia gleich oiir unteraohiedllch sein köanan, Waaaaratoffatoaa oder Alkylgruppan alt 1 bit
5 Kohlenstoffatoaen bedeuten, oder worin andereraeite JU und
S8 eine awei«@rtlge alipbatiaeha Gruppe liildea ktfaeaa, welsbe
alt den benachbarten Stlckatoffatoa alnan bataroejoliacban
Hing bilden, fielapiele für Aaldt dieaer Art alsd 1,1-Biaathylforeaffiid, Η,Η-DlÄthylforBaeii, I,I-J)iaathylÄcatajil«t fcraaald und N-Urthyiforaaaid. Andere Löeungealtttl, die verwendet
werden können, aind a.B. K-Hiedrig-alkyl-pyiTolideae, baiapieleweiee lM"ethylpyrrolidon und Dl-niadrig-alkyl-aulfoxyde, beiapielsweise Dimethyleulfoxyd., obwohl daa letitere
explosive Geniiechci mit Quecksilberperchlorat bildet.
809902/OÖÖf *^°
Pyridin-Beagsntien können als solche ala Reaktionamedium ver
wendet werden, vorausgesetzt, daß ale bei der Reaktionstempe
ratur flÜBiig aind>
ist nicht erforderlich, daß das Rdaktlonaaedlum bei Raumtemperatur flüssig let. Featatoffo, is.B, Aoetamld, können
verwendet werden, β of em aie bei der Reaktionatemperatur
flüaeig sind ,
lomplexe von fyridia-Reagentien und Uetallaalse%k8an9n ait
Vorteil in nicht-wäßrigen Uedienauf Orund ihrer Ie allgemeinen darin verbeeeerten LöeHenkelt vorwendet vrden«
In der Praxis kann die Verbindung V in dem gewählten Uedium,
das daa Pyridin-Heagena, voreugaweiae is Uberaehufi, tüx die
Reaktion enthält, gelöst oder auapendiert werden, wobei ein
Gemiecb im Verhältnis 1:1 von Fyridin-&eagena und dem gewählten
t!edium im allgemeinen eufriedeneteilend 1st. Sin SaIs, beiapieleweiae Queckallberpercblorat, inabeaondere Utrouripar»
ohiorat, wird zugegeben; 2 Molekularäquivalent· davon gegenüber 1 der Verbindung II sind ausreichendt und ea iat im allgemeinen ratearn, dieaea Verhältnia unterhalb 6:1 tu halten·
Die Reaktion kann bei etwa 50* auegeführt werden.
Bei dem vorstehend angegebenen Verhältnis von 2:1 fällt die Hauptmenge dea Quecksilbers aus, und welters Stufen, «.Β.
Einleiten von Schwefelwasserstoff, eu seiner Foifstrung lassen eich vermeiden. Las fyridiniumderivat k&n» in eiemlioh
reinem Zustand mit besser extrahiert werden, usd des iH?«r«
schüsalge Pyriöin-Refagens wird durch lüok®aitraktioaf s.3* mit
Llethylendicblorid, entfernt. Ionische Verunreinigungen közmen
aus der wäßrigen Paaββ mit g©eignetan Austaueobern entfernt
werden; nach der Verdampfung binierfeleibt dann daa Betein
als Rückstand, ode* ea keim auch ale 3©1κ tiureb Ztigsbo aia©r
Säure, z*B. Salpetei'säure oder Perchlorsäure, auegeföllt «eiv
Om, wie in dar ,^Xglaoho Fftfeeateoto^ift 6S5 ^73
Die folgenden Beispiele dienen Eur weiteren ErlSuterusg der
'Άτϊjndung, ohne eia zu begrenzen,- In den Beiepielen. sind die
Verbindungen unitar Bezugnahme auf öi© Substanz Oeph&m beachri«-
b@n, d,h', nach .folgender Formel
Präparote 1
Herstellung tom fbiosäuren und ihren
Aus den Säarechloriden nach den ang@geben@n Verfahren für
Thiobenzoeeäure (Organic Syntfessls, 19529 ^2, 101}ffür TbIo
asieinsäur® (Block und Bergmann» Bsriobte, 1920ö §J_, 975),
für p-»Mitrob®rigoöääsir@ (Kfeelettskli uad YaaoTFitekaja, Jeden-
- 19 -
ChenuuSSH., 1949» Ü, 1193ϊ CA., 1950, $£, 2952), für 2-Tbio«
ί uransäure (Patten, J Am.Chem.Coc, 1949, H, 3571),fUr Ihionicotinsäure (Böhm und Ulcheloki, Roczniki Chem., 1954, gjj.,
501).
Methode f>:
Aus dem ßemlechten Anhydrid mit Chlorameieentftureäthyleater
«le duroll Cronyn und Jui (J.Am-,Chtn,Soc., 1952, J±, 4726)
beschrieben.
Die Eigenschaften dtr Thioeäurtn oder deren Salt· sind nachfolgend in labe11· I zueaaotngefaet,
809602/0897
2Γ-τ Ln- |
OO | I | c ', | Formel |
Ver
fah |
■bfamela- Punkt |
λ max. ΐημ |
ε | 930 500 |
Ü | ■ | 4 | Gefunden | 2 | H | 9 | S" | 4 | Empirische Formel |
!· 'ι ϊ |
0 | 50. | Berechnet | M | 7 | — | .6 | S. |
mg
r* |
O co |
ren | 261 293 |
200 460 |
50. | 51 | 2 | H | 3 | - | 3 | 16. | 1 | i 0 | 58. | 3. | 1 | 8 | .9 | 15.S | ||||||||
CO" CJ ro· |
£-0Η,0»C6H4COSNa | A | 245 290-1 |
9, 11, |
350 750 |
59. | 2 | 3. | 4 | 8. | 0 | 19 ο | 3 | C8H7O2SSa | 47* | 5 | 3. | 0 | 6 | .5 | 19.7 | |||||||
OO | 2-CH-C6H4COSH | A | ~ | 243 290 |
17, β, |
070 | 47. | 5 | 3. | 0 | 7. | 16. | 8 | C8H5NOS | 0 | 39. | 9 | 3. | 35 | 6 | 15-8 | |||||||
I | co | 2-CN-C6H4COSHa | A | '- | 249 | 17, 6, |
350 | 39. | 4 | 2. | .5 | 7. | 14. | 3 | CnH.HOSNa.H5O 0 4 £ |
0 | 49. | 3 | 2. | 9 | - | 15.C | ||||||
£-N02.C6H4COSNa | A | 90-1 | 259 | 13, | 800 | 49. | .0 | 2. | 9 | - | 4 | 16. | 8 | C7H4NO3SNa^-H2O | 46. | 25 | 3. | 4 | — | .1 | 16.5 | |||||||
2-CH3CC6H4COSITa | A | 174-5 | 258-9 | 6, | 180 000 |
47 | 8 | 4. | 3 | - | 30. | 9 | CgH7NaO2S^H2 | 51. | 4 | 3. | 6 | 10 | 31.1 | |||||||||
0-CHxS.CCH.COSHa — 3 ο 4 |
A | —._ | 263-4 311-3 |
9ρ | 750 300 |
51. | ,5 | 3 | 8 | 10. | 22. | 5 | CgH7OS2Na | Η» | 6 | 3. | Γ | 23.0 | ||||||||||
^ >>- COSH | 3 | 130-1 | 258 308 |
6, 4, |
080 600 |
34. | .3 | 3. | ,0 | — | 8 | 34. | 1 | CcHcNOS 0 ο |
37c | 8 | 5 | — | .4 | 36.6 | ||||||||
^Tr- COSHa ILJJ |
A | 260-1 300 |
9, 8, |
600 100 |
38 | .0 | 2. | — | 18. | 4 | C5H3OS2Na.1-H2 | 63. | 2. | 7 | 7 | 20.1 | ||||||||||||
Or C031Ia | A- | 239-40 281-2 |
8, 11» |
200 | 53 | 2, | .7 | 7. | .8 | 16. | C5H3O2SNa^H2 | tm | 7 | 3. | .1 | 16.S | ||||||||||||
GO-cosh | B | 162 | 239 | 31, 7, |
000 ObO |
.8 | 4. | " | C10H7NOS | 51 | 4 | 5 | 10 | |||||||||||||||
[JjJ-CH2 C OSNa | A | mm. | 271-3 3O5mf |
14, | 9 | 22 | C6H5OS2Na | 3. | 23.0 | |||||||||||||||||||
N^-COSH | B | 160 | 5, 3, |
3 | C6H5NOS | .8 | ||||||||||||||||||||||
4-carbonafrure
a) 13,9 g Tbiopicolineäure (100 mmol) wurden is 250 al Waeeer
gelöst, das 8,4 g Hetriumbiearbonat (100 aol) totbitlt,
und dl« erhaltene Ltfeung wurde su 20,9 β l»t*iu»~7-2' ~
thlenylacetaBldocephaloeporanat ic 250 al faaier itigegeben.
Die lößung wurde während 29 Stunden unter Sticketoff auf
504C erwäret Da« Gemiech wurde dann abgekühlt uad der alealieh weiOe Feststoff abfiltriert uad getrocknet, wobei aicb
11,6 g robte Batrlusaals ergaben (46,7 f). Dieeee Produkt
wurde in einen öeaieob aue 290 ml Aceton und 290 «1 feeeer
mit 500 ml EselgeMureätbyleeter geeobUttelt und Mit 2n~Salaeäure (12,5 »1) angeaäuert. Die wÄßrlge Sobicbt (i^ ca. 2)
wurde »it 2 aal 250 ml Beaige&ureäthyleater erneut extrahiert. Die rerei*igten Iitrakte wurden aufeinaaierfolgend
alt 250 al 10Jt-ige» Vatriuaohlorld und 2 Ml 250 al feeeer
geweechen und aber Ia2SO^ getrocknet. Hacb Ilndaapfen auf
ca. 50 ml ergab sieb ein welfier, krl/stalllner Peet8toff
(10,44 g, 43, 9 TO, r*y|8- 78,6° (c 0,85 tn Dio*an),
Xaax. (H2O) 274 bie 276 myu(e 17,500) und 252 a/u (21,700).
Analyeet O30H17I3O5S3
Berechnet: 0 50,5 H 3,6 jß
Gefunden: 50,8 3,65 +.
Dieeea llaterial ergab zufriedenstellende Infrarot- und aagnetiacbe Protonenreeonansapektren, und ee zeigte nur einen
eten JLtbylacetat/n-Butanol/o.ia-latriuaaoetftt (pg 5,0)
809902/0897
(8s1*8), und swar auf einem mit O,1ra-Kat$riuiaae®tat Toa pg 5SÖ
Whatman Hr„1—Bipler.
Ausbeuten von." 59 bis 63 5» wurdtn erhaltens w®nn di@
bei einem niedrigeren pä-W®rt9 beispielsweise 4,5 bis 5. ausgeführt wurd®* Bei äitetn.?trsuebeö wurS@ Pfeosphorsämr« lang»
a am zu dem Eeaktiaii6g®üi@eh, w®lc&©8 Blsiatiji^shj4l?agfapbosphet
enthielte zugegöbeii,, bis der gewünschte Pg-Wert erreicht waro
Koch hiißere Äuabeuteii i®eeen siels erreichen*'wenn msn bsi höht»
rer Temperatur unä während ©iner kür^eron Zeit al® votstehend
arbeitet, und ebenfalls« w$m m@n bei einea pg-^ert ¥Db 3,6
big 4,6 arbeitet, da diee der natürlich« Pg-W^rt ist, der erhalt
an 'ülruf wenn oine Lösung von Thiopicoliaeaure mit Hatriua-7-(2'-thieny!acetamido)-e«ph«loeporaaat
verwendet iviri. Dies *
wird im nachfolgenden Präparat gegeigt,
b) 6,6 g ihiopicolinsäure wurden ia 150 al Waeeer hei ?f*O unter
Rühren gelöst. %95 g Hatrium-.T-CS'-thienvlaeetaBidoJ-cephalo^
sporanat wurö®« zugegebess, und das Gemisch (pn = 5«6) wurde
bei 75°C 2 Stunden lang gerührt., Die dick© Suspension (pg =
4»6) wurde abgekühlt, bei 50C 1 Stunde lang e»?Ubrt m$ ösnn
filtriert. Der fauchte ^estatoff wurde in eintm Semiieh eue
240 ml Aceton und 80 ml Wasser bei 4O9C gelöst, und dann wurden
8,5" ml kon-üentrierte 'Salzsäure zugefügt,
ORIG«NAL
400 ml Yfaeser wurden dann langeam zugefügt und das Gemisch
auf 5° abgekühlt, 2 Stunden gerührt und filtriert. Der Filterkuchen
wurde mit 25 ml Wasser gewaschen und bei 4O°C über
Nacht unter Vakuum getrocknet« Die Auebeute aa 3-Picolinoylthiomethyl-7-(2f-thienylacetemido)-ceph-3-««-4-oarlJiinBäur«
betrug 8315 $ der Theoria (9t42 g), C^Jj3 m 79-β* (c 0,8 in
Slogan),
Die Werte für die Verbindung 12a und für weitere Verbindungen
entaprechend Formel V (R^ * Thienyl-2-acetyl)t die in
gleicher Weise hergestellt wurden, sind in den Tabellen Ha und Hb zusammengefaßt ο
8 0 '"> 3 Q 2 / Γ- 8 H 7
Tabelle Ila
G-..ftil
Εοαΐ S-I »
(Jörne1 Y)
(Jörne1 Y)
Rest xj (For»
ElQl V)
Tomp
Zeit
(Std.)
(Std.)
Ib oliöjrung·
λ max.·
max.
ΐημ
50
29
Λ,Β
.-79
274-6
17,500
232
21,7(
50
32
-H4
289
26,100
239
16,2C
46
15«5 j Λ
-140
37
140
147°
268-9
21,400
242-3
276*7
20,600
243-4
19, K 30,6c
Be.
H
H
50
42.5
»24 -147
266
266
18,600
19,800
19,800
232-5 232-->5
21,OC
-sco-tVj
50
30
201
234-5
31,300
273-4
17 »5C
II
30
-43
271-5 \
238-9 19,OC
50
26
-150
295-7 16,700 241-3
17,5c
50
26
-103
292
22,700
232Τ8
15,6c
29 Λ
22.5
269-74
16,700
243-4
51,2c
-SCOC
i£UL
50
31 236
24,1OC
Na
H
H
50
21.5
-274U
298*301
296-302
296-302
16,600
15,300
229-232 229-232;
19,40c 18?70C
-SSO
52
23
-18
11,700
227-8
20,20C
50
16
+3
260-263
10,50c
236-7
16,COC
II
100
25
min.
-88
266(Sh)
18,400
240
22,40C
-S Λ } 5
100
25 min.
-72
262(Sh)
18,100
240-1
21,2OC
ioo:
25
min.
-IU
260(Sh) 17,800
241-2
21,6OC
50
29
-8/
17,800
231
21,0OC
-SCO-Ql
H.
60
15.5
-82
275-4
16,400
8 0
0 2/0897
gAD ORIGINAL
14458
Stfuaden | C | .7 | 3 | H | 4 | • | 9 | ) | 17 | S | I | C20II17N5O5S3 | 50 | C | SöroohaiQ-t | H | • | 5 | .0 | 17 | 3 | |
51.45 |
.7 .
.6 |
4 | .8 | 8 |
7
» |
0 | 18 | - | I (kriat.aua. Prosanol | 53 | • 5 | ,6 | δ | 1 | 18 | |||||||
53.6 | .7 | 3 | .85 | 8 | 5.75 | 5 | 19 | Λ | j CjJ1II17N5O7S5 | 48 | .2 | 3 | .0 | 8, | 4 | 19 | ,0 | |||||
48 | ,9 | 3 | .6 |
7
6 |
η | 5 | 17 17 |
.6 | ι O1Oi T X *\ *t | 52 | ,5 | 5 | .3 | 7. 8. |
8
0 |
17 18 |
.5 = | |||||
53 | .75 | l· 3 |
.6 | 5 | 11, | 6 | 24 | .3 |
§ ^ w ?τ f^ ^i T1TjSl
y .. ΓΙ» μ*· ^»y«^^ * y**n' * |
j 46
47 |
.9 | 3 | .4 | 5- | 3 | 24 | .3 | |||||
47 47 |
θ | 4 |
.7
.5 |
5 | 12. | 16 | .7 .8 |
C22K2ON2OtjS4 | 49 | .6 .75 |
3 | .0- .4 |
5. | 55 | 19 |
.8
.2 |
||||||
49 | 7 | 4. | .2 | 5 | Ii. | 26 | .2 | C22H20Iy6S1J1 | 52 | .9 | 3 3 |
.0 | 5. I |
θ | 26 | .2 | ||||||
Tay-
bißfl |
51 | 4 | 3 | ,1 | 5 | 20 | .7 | 47 | ,4 | 4 | »0 | 6. | 0 | 20 | .1 | |||||||
I2(a) | 47 | 1 | 3. | 7 | 7. | θ, | 18 | .0 | C19H16H2°6S5 | 49 | 5 | 4 | 4 | 8. | 0 | 18 | .7 | |||||
13 | 4a | 2 | 3. | 9 | 6. | 21 | .0 | C24H19N3°5S3 | 54. | 1 | 3 | .5 | 7. | 1 | '21 | .7 | ||||||
14 | 55. | 5. | 9 | 5. | 27. ■ |
,0 | C26H51N5O5S4 | 52. | 9 | 3 | 6 < | 5. | 5 | 25 ■ |
.3 | |||||||
15 | m 52. |
6 |
3.
m |
» 4 |
23. |
•
0 |
C21K17?2O4S4Na · | 49. | 6 | 3 | 3 | 5. | 3 | 24. | .6 | |||||||
16 | 46, | 5 | 3. | 6 » |
N | « | 8 ■ |
47. | 2 | • 5. |
3 | - | τ |
0
» |
||||||||
9 | - | 20. | 5 | - | 3 | 3. « |
9 | 12 | .1 | 20. | 0 | |||||||||||
1 | 4. 4. |
.9 | 19. | C19H18N4S5O4 | 49. | 3. | 11 | -5 | 19. | '· | ||||||||||||
49. | 6 | 3. | 3 | .2 | 20. | 7 | C20H20K4S3O4^O- | 49. | 4 | 9 | 11 | .4 | 19. | 8 | ||||||||
49. | 3. | 5 | .2 | 19. | 3 | (kriat.aua wä&ri-; | 48. | 5 | 3. | 3. | 8 | .5 | 19. | 8 | ||||||||
49. | 3. | 9 |
.9
.4 |
19. | ϊ | . C20H17N^O5S ,^,HgO** | 51. | 9 | 4. | 9 | 8 | .8 | 20. | 5 | ||||||||
51.· | ί | ,2 | 7 | C20H17N5O5S5 | 50. | O | 3. | 9 | 4 * | |||||||||||||
50. | θ | ,3 | 7 | 5 | 3. | 6 | 2. | |||||||||||||||
7 | 3. | |||||||||||||||||||||
7 | ||||||||||||||||||||||
8 | ||||||||||||||||||||||
18 | ||||||||||||||||||||||
19 | ||||||||||||||||||||||
20 | ||||||||||||||||||||||
21 | ||||||||||||||||||||||
22 | ||||||||||||||||||||||
25 | ||||||||||||||||||||||
24 | ||||||||||||||||||||||
26 | ||||||||||||||||||||||
27 | ||||||||||||||||||||||
29 | ||||||||||||||||||||||
*9 | ||||||||||||||||||||||
30 | ||||||||||||||||||||||
»ue wäSrigsa ioaton
IAD ORIGINAL
■■■■ ■-■;■■ · - 2« -
fiaBnöten für dit Tabellen IH und lib
lBolg.erunff8Verfahrenι
Ä Ee wurden die unlöslichen Kstriumaalze gebildet und entweder
aIb solche gereinigt oder in die freie Säure überführt» wie
im Beispiel beschrieben.
B Beste Ausbeuten erhalten durch Durchführen de® nuel@ophllen
AuatauaohaaJSei Pg 5»0.
G über das Cyclohexylaminsalz gereinigte
D Ansäuern dee rohen Heaktionsgamisehes und Reinigung als
freie Säuren
freie Säuren
E Ca« 50 i> des isolierten Produktes wurden während der Reaktion
ausgefällt, oder beim Abkühlen auf 0* nach beendeter TJaiätzung.
Bex Riet wurde durch Anaäutrn der Mutterlauge isoliert
und durch Umfallen mit einer Säure aus neutraler Lösung und
aus organischen Lösungsmitteln durch Zugabe von Waakvr gereinigt,
····) Die optischen Drehungen wurden in Dioxan (c β 15*) beetimt,
mit Ausnahme des Natriumealzee 16« welches in ÄtbOH-H«0
es,
(2:1) bestimmt wurde, des Natrlumaele/23 uad dor Satiren 18»
(2:1) bestimmt wurde, des Natrlumaele/23 uad dor Satiren 18»
24» 29 und 30» die in Dime thylaulfos^d fee et lasst würfen, und
des KaliuEaalz/'25, das in Aceton/Waseer 1x1 bestlmnt wurde·
+♦) Die Ultraviolettabaoyptionswerte wurden tüw löeunges in 0,1ä-Phoephatpuffer,
eingestellt auf pH 6,0t erhalten mit Auenahtse
der Verbindung 12„ welche in Wasser bettlest wurde, und für
die Verbindung 18 und 21, 61$ in Xthano-I bestimmt wurdeno
?) Die Infrarote pektr en (¥ujol) und die ®agis»t i sch en Pjpo tonen*
reeon&nsepfktreii (i^ridin) jeder Verbindung etia&ten Bit de?
«agebeneii Struktsit Jw9$»ia. ^09002 f 01S1
SADÖRiGWAL
■1**5835
« 27 -
Β«icpiels
Die in den !Tabellen Ha und Hb angegelsesaen VerfcinduBgin dtp
allgemeinen Formel
wurden der durch Quecksilber-Il-Verbindungtn aktivierten
Umsetzung in einem Medium aus Wasaer/Pyridin (111 v auf
Volumen bezogen) bei 50°C entßj>2yechend den in Beiepiel 23
aufgeführten allgemeinen YerfanrenBiaaßnahmen untermorfen^
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt ζ
U-.
8 0 K 8 0 2 / 0 0 E) 7
> 28 Tabelle III
Bei-' ■
ρ υ. l Gruppe S-T Wt. ■
Aktivator
Mol Aktivator/ Mol Sub-8trat
■
Zeit bis
zur maxim.
Ausbeute
zur maxim.
Ausbeute
Ausbeuto
Ver-
ai
nie
f -£
Hg(OAc),
2.0
1*5 St
47
1,11
2.0
6-7 Std
28
2.5
2.5
Min,
\, I
70" 1.08
Mir,
86
1,02
-S. CO
2.5
Min, j 74
1,10
-5. CO
2.5
Min.
50
1.10
-s.cs-
2,5
+) 1
Std. .>52
2.5
I,n6
2.5
Std.
44.,O
1.10
,H5
2.5
Std. -(■ 63
1.10
2.5
■30 Min.
55.4
1.09
-S.50,
Hg(SCN).
5.0
Min.
57
1.11
Min,
55
.1.11
Hg(NO
3.0
Min.
64
1., 10
2.5
Min.
73
1,08 -
HS(C.1O4)2
3.0
60
1.07
2.5
35MIn. i 63
-SCO-
kkt?°2
2.5
Std .
55
2.5
Std.
30
■ 1.04
1.11
1.07-
" 29 ~ 144583S
la
III
(Portsetag.) ;
Beisp.
Ur.
Sruppe S-Y
Aktivator
MbI Aktivator /
UI Sb
UI Sb
Zeit biß
zur maz#
Sub- Ausbeuto
to
-i Yflr f hält
111 P,
2.5
51.5; 1.10
18
2.75 St.
60 i 1.10
19
2.5
sta. 70
20
2,5
10 Min,
63
1.15
CBjO
2.5
ι sta. 66
1.09
-S-CO-^ ^
2.5
2 Std.
54
2.5
2.5
1 Std.
20
45 «In/
+ ) Dit Auebtutewerte waren bei 1 Stunde nooJa anet«igdl##
++) Ytreucht wurden bei 25*0 durchgeführt.
A) Vtnuoh b«i 350C auageführt.
Bt iep.lel 23 ·
>-,( 712* -Thlenyiac ©taffiiffocfpfe-ffi-fa~?ryliigthsrl} ggrY.iai
carboxyIat bub 3-Btn«oyithloEMrttgrlr-Tr.C?* -thfo&ylaoetaELjffio) -
Terwtitdimg tob, Quecksilber;» IX
9,492 g. Tniobensoat wurfcit is 100 ml -i^-rjldjttIwi 51* gelöst
und dann aufeiisana^rfolgsisi 25 sil Wsss@i*,. 50 al
Il-pei'c-hlorat-Iöaung / bergestellt üweeh Siisptaeion tos
QueGkailbtr-IX-osyd (0,25 .Mol} in 100 isl \7&amT und Zugabe von
0,52s MoI FQrcttloreäuM, Rühren isBi filtrieren -und 'firgMIfsen auf-250
BiI mit Wasser^/ und. 25 eI Waeeer -imtcr' Eüfeaa eugegebeii*
wobei oieb nach 'wenigen. ÖiHisten eiE Buimmmmv SissSsreolilag «u
bilden 'begann. Die = Vneetsuag^ iaiiert® 25 'Hlmitea-» wurauaf daiin
der Kolben in' eitfen. DMftvertfaftpfer ulvsry^eki «urde m$ das
Gemiech an uor Waeacrstrshlpusps bei 50 bis 539O «Übre^d 20
I,Ilöutö2i eingedampft sari's» Se mirdßß 150 ml Wommv
und i« die Susponeion wurd« Seh^efelwaea^ratciff ?0'
lang eingeleitet. B£e schwarsie Siispeitifon; wurie atf die Spit-.
ze eine?- Kolonne (Inneziiu?chs£r@e@r 5*4 ^m) gtgiben9. ®im ein
inttigie.GaqilSieh .von. 150- pl 9jmüi*1 ..CO*»") 'Wf ISO
ff COAc") oMrfaalb'troa 5C"b1 ge©«iEar% 2261 SMl 47 (H*)
wobei aäratliöiie Barae eine fr^Se mlmbm, ?i ^pi I£2
- (oeeh eise 100-200)' ätif^rieeen.^ Ihirel ll«ti#rei& ait Weaepr ergaben olch 1560 ml Flüssigkeit, welefo® g.efrlergatro®luiet «w
de« wobei eieh ein ordm®-farbiger Seeta-töff' eveab· Bis« wei»
tore £luieniüa§ alt 'Vaaaer.eiia-b'220 ül^ atm filtriert »nd
tee
14*5835
verwandet wurden. Pie erhaltene Kiöung nurde filtriert und
mit 1,0 ial Salpetersäure (epeeifischeß Gewicht 1,42) unter
Rühren behandelt. Nach 2 Stunden bei 5° wurde dsr erhofeli--Gho
niederschlag abfiltriert und über P3Q^ bei Saumterape«
ratur und 0,5 mn Druck, getrocknet* wobei eich das salpetersäure
Sols ergab (5*902 ß, 61,6 #),X max. (Hg0) 240 ιγι
(E.! ^ 329) und 255 m/u (.is! J 300). Kach Eindampfen de»
Filtratee auf etwa 5 ial ergab eich eine zweite Menge (0,052
0,6 ^»Xniai. (H2O) 240 (E^ 309) UBd 255 syu (B^c^ 2B3).
5»742 ß dee Salpfitareäuresolzee (12 ramol) wurden in 20 nl
¥asaer eiispendiert uad tropfenweise unter Rühren mit Ammoniak
(apoKifiBches Gewicht 0,86) behandelt, bie eich der
Feststoff gerade gelöst hatte (p„ 4t0)· Die erhaltene braune
liisuiiß wurde mit Wasser auf 45 EtI Terdünnt und durph eine Kolonne
mit einem IrinendurchmesBer von 2,1 cm gegeben, die ein
innigen Gemiscb aus 15 ml Dowex-1 (OAc") und 15 ml Deacidite
T?¥ (OAc") oberhalb 50 ml Zeo-Karb 226 SHO 47 (H4) oberhalb
15 ml Deaeldite FI1 (OAc*") enthielt« Durch Sluieren mit Waesser
ergeben eich 56B ml, da dann die Drehung des Eluatee zu ternachläsoigen
war. Biese Menge wurde gefriergetrocknet, wolüei
sich ein weißer li'eatetoff ergab, der mit 45 ml trockenem
'«ethanol verrieben wurde, wobei eich das Pyrid iniumä erivat
ergab (4,436 g, 89,3 $> Ausbeut«) t C*Jj) + 4^*8" ic» 1t125
in H2O) ,λmax. (H2O) 240 (E^ 3ßO) und Xinf. 255 myu (B^J
34 OK
603902/ v'f'h 1
1445636
In nachfolgend ear Tabelle XY Bind die Auebetitea »η %·>(*?-£*-
Üihieny !acetamid o-ceph^-®ia™3*yliaithyl)p!yriäiniua*4-HJÄrboaty lAt
aus 3-BensQyltiJioinethyl-7-(2 · -tbienylacetamiäo)cepb--3-eB-4icarbonsäure
bei 50° in 50^-igem (V/V) wäßrigen Pyridin in Gegenwart
verschiedener Metallealze aufgeführt.
Verwendetea Salz |
Mol Ketalyeator/ Hol iPhiobenzoat |
Zeit biß eist max-, Auebeute |
Auebeute | U.V.- Vei»- hältnie |
1IgBr2 | 2,0 | 4 Std. | 13,9 | 1,07 |
Hg(SGK)2 | 2,0 | 1-4 Std. | 31,4 | 1*11 |
HeCOlO4I2 | 2,0 | 0,75 Std, | 58 | 1,10 |
2,5 | 25 Min. | 74,0 | 1.11 | |
E ^ (OCOCE-),* | 2,0 | 2,5»3 Std | ·." 60 | 1,13 |
Hg-(PO. )n | 2,0 | gebildet | - | |
. ß v 6 5 Sj | 2,0 | 3-5 Sta. | — 25 | 1,09 |
Beiapiel 24
Hsratellang von iJT-
Hsratellang von iJT-
aue
4,98 gdea Uerkaptopyrimidinderivatee wurden in 40 ml Pyri--idin
bei 51° gelöst j eine löeung von 7,70 g Queckeilber-II-.
acetat (2,25 Äquivalente) in wäßrigem Pyridln (25 ml>
10 »1) wurde raaoh zugegeben und mit 25 ml Wasear nachgespült* Die
lösung dunkelte rasch, und ea begann die Ausfüllung eines
Peetetoffes sofort*
Bas Gemisch wurde während 1 Stunde kräftig gerührt, worauf
der Kolben in einen Drehverdampfer überbracht wurde und die
lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50° während 25 Minuten entfernt wurden. Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und
während weiterer 10 Iünuten erneut eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml V/ass er auf geschlämmt und während "5 5 bie 20 Minuten mit Schwefelwasserstoff behandelt.
Die ßchwarzQ Suspension wurde sorgfältig auf den oberen Teil
einer Ionenaustau3chharakalonne mit mehrfachen Betten gegeben,
die Betten aus 25 ml Zeo-karb 226 SRC 47 (H+), 50 ml
Dowex-'; (OAc") und 50 ml Deacidite W (0Ac~) enthielt, sämtliche
in einer Größe zwischen 76 und 152 Mikron (mesh size
"00-200J, die in dieser Reihenfolge gepackt waren, wobei jedes
Bett vom anderen durch ein Filterpapier getrennt war*
liach dem Eluieren mit Wasser ergab eich ein gelbes Eluat,
das zu einem gelben Peststoff gefriergetrocknet wurde„
Beim Behandeln mit etwa 20 ml Wasser wurde dieser Feststoff nur teilweise gelöst, wobei ein schwach gelber Rückstand
(0,8 g) hinterblieb, der sich nachfolgend auf Grund von Elektrophorese, Chromatographie, U,V»~ und I„R.-Spektren als
2-IIerkapto-4-methylpyrimidin erwies. Dieser Rückstand wurde
abfiltriert, und die orangefarbene lösung wurde mit 0,8 ml
konzentrierter Salpetersäure (spezifisches Gewicht = "1,42)
unter Rühren behandelt» Nach Abkühlen auf 0° wurde das ausgefallene
Pyridiniumnltrat abfiltriert und über B3O5 im Vakuum
getrocknet (2,73 g, 53,3 £)vJlmax. (tUO) 240 nyu (bJJ£
809902/0807 / om
255 ffi/u (b|cJ 282).
1.,C g des ETitraten wurden in 25 ml wäßrigem Aceton suspendiert und mit 2i3~Ammoniak--Lc5sung neutralisiert. Ein schmutziggelbsr
Rückstand wurde abfiltriert und die erhaltene schwach
gelbe Lösung auf eine Kolonne von 10 ml Dowex-1 (OAc"*)
(1C0-2Ö0 meoh) gageben und mit V/asser elulert. Die praktisch
.farblosen 33luate wurden genaamelt und einzeln gefriergetrocknet«
Beim Verreibon der gefriergetrockneten Feststoffe mit
Methanol ergaben sich weiße Pulver, da die geringegelbe Farbe
in !!ethanol verblieb (0,75 g, 07 $>
Auebeute, GeaamtausbeUte
46S4 ^). U.V.-Werte der am wonigsten reinen Probe (erste Praktioö):
Λ max. (HgO) 240 iß]^ 365) und Λ (inf.) 255 π/U (e]^
333). ■ '.■''■■■-.■■■ .- . ■■ - ■■- ■
Ia Tabelle Y eind die Ergebnisse ähnlicher .Versuche aufgeführt,
bei denen 2"~(7~21~Thienylacetamido-4-cerbo3cy-ceph-3-eiB-3-ylmetfaylthlo)-4"-methylpyriniiäin
in Ιϊ-(7-2 f-Thienylacetamidloceph~3-eBi-3-yliaethyl)pyridiniuia-4-carbo3fylat
in Gegenwart verschiedener Queckailbersalze überführt wurde.
809902/0887
~ 35 Tabelle T
Verwendetea Salz |
Tempe ratur 0C |
Verhältnis von Pyridin zu V/asscr |
Zeit bis zur optimalen Auabeuto (Min.) |
Optimale
Ausbeute |
HgBr2 | 50 | 50:50 | 360 | 25 a) |
Hg(O.COCH5)2 | 50 | 50:50 | 60 | 50 |
Hg(H03)2 | 50 | 50:50 | 15 | 68 |
fl | 50 | 50:50 | 45 | 61 *> |
Ug(OlO4)a | 50 | 50:50 | 10 | 70 |
ti | 35 | 50:50 | 75 | 75 |
ti | 19 | 50:50 | 210 | 75 |
ti | 35 | 25:75 | 160 | 82 |
Ii | 35 | 1Οϊ9Ο | 90 | 42 *> |
Fußnoten:
a) Optimale Ausbeuten innerhalb des Reaktlonszoitraumeß
nicht erhalten, jedoch schwingt die Auebeute/Zeit-Kurve
bei dieeer Stufe aua.
b) 1t25 Äquivalente Quecksilber-II-nitrat verftendet.
809902/089?
ff- (7-2' -Thienylacetaaidoca ph-3~em-5-ylme thyl) pyria initua--4-carboxylat über
das S-(7~2<--Thlenylacetainidocepfa-3»gn--3~yl-·
me tbyl)thiosulfat aua Natrlum~7-(2'-tbienylacetamidoj-ceph.alpeppranat
4,16 g Natriuin-T-iS'-thienylacetamidoJcepbaloeporanat
(10 inmol) wurden In i"8 ml Wasser gelöst, und β β ergab eich
eine klare Lösung, pH 3,8. Kiereu wurden 2,73 g Hatriumthlooulfatpontabydrat
(11 mmol) in 7 ml Wasser zugefügt und das GemlaQb auf 60 mX gebracht, bevor es in einen Kolben Ton
go°C überbracht ,wurde-·' Anstelle dee Natriumsalzee kann auch
Araraoniunithioaülfat verweBdet werden „Die Umsetzung wurde bei
diessr Temperatur 30 Minuten lang unter kräftigem Rühren unter
Stickatoff ausgeführt. Bie Umeetzung kann auch bei 37°C
während 64 Stunden oder bei 50° während 40 Stunden durchgeführt werden. Dann wurde die Lösung auf 27° abgekühlt und
60 ml Ityridin zugefügt? 22 ml einer molaren Lösung Ton
Quecksllberperchlorat (22 mmol) (es kann auch eine 4-molare
Lösung verwendet werden) wurden tropfenweisβ unter Rühren zugegeben,
so daß die Temperatur 25° nicht überetieg. Die Zugabe
dauerte 7 Hinuten,,und das Gemisch wurde weitere 53 Mimten
bei 25° gerührt. Bei anderen Umsetzungen wurde diese Stufe
bei 50° und 25 Uinuten ausgeführt-,
Die grüne Lösung wurde auf ungefähr 10° mit Eis abgekühlt
und 7 Minuten lang mit Scbwafelwaßöerstoff behandelt. Das
Queckeilbersulfid. wurde auf einem Kieselgurbett
8Ö 9 8 02/08§1 IAD ORIGINAL
entfernt, und es wurde gründlich mit Wasser gewäachen{ dft«
Ml trat wurde mit Amberlite IA-I (40 ml) in 100 ml Bensol,
Amberlite IA-I (20 ml) in 50 ml Benzol und mit zweiaal
100 ml kathylenchlorid ausgewaschen, wobei IA einen Pitts s ig·-
Anionen-Austauscher angibt«. Die organischen Extrakte wurden
mit 50 ml Wasser zurückextrahiert. Die vereinigten wäßrigen
lösungen wurden bei 30* während 1/2 Stunde ssur Entfernung
der galanten organischen lösungsmittel dreheingedampft, dann
wurden sie auf eine Kolonne gegeben, die aus 25 ml oaurem Woelia-Alumiaiumoxyd über 50 ml Dowex-1 (Acetatform), über
10 ml Zeo-karb 226 (Wasserstoff-Form) bestand. Das Bluieren
mit Wasser wurde so lange durchgeführt, bis die Drehung
(1 dni-Hobr) weniger als 0,02° betrugi das gesamte Eluat wurde
dann £8friergetrocknet.
Der in 40 ml Ytesaer gelöste Rückstand wurde mit Salpetersäure
(konzentrierte Salpetersäure/Waseer = 1*1) behandelt,
bis-der powert auf 1,5 abgefallen war» Das Gemisch wurde
wHhrend 1 Stunde auf 0* gekühlt, worauf das Hydronitrat abfiltriert
und mit Wasser gewaschen wurde. Dae Produkt wurde im Vakuum über PgO^ getrocknet. Eine zweite Ausbeute dta Produktes
wurde aus der Mutterlauge erhalten. Ausbeutet 2,12 g
(44,5 #),X(Beugung) 238 bis 240 nyt* (b]c* 320), λ afc*.
255 tt/i(S"jc£ 289), £~aJ ψ + 40% (PH 6 Pboeph«tpuffert
O a 0,98), Das Produkt kann auch nach dem in Beispiel 23
für das Shiobenzoat beschriebenen Verfahren isoliert werden*
809902/0897
.■■■ ,'■ ■■'. _ -..■■■-.■ 38 - . ,' .;■..■ .'.■: ■;.''"
Ein Teil des im. vorstehenden beschriebenen Hydronitratea
(1 g) wurde in 10 ml Wasser"suspendiert und durch Steigerung
das pK~\VertG,B auf 5,0 durch eine 7,5n-Ainmoniäklö8ung in HS~
sußg gebracht. Doa Greraisch wurde von einer Kolonne aus 15 ml
DowQx~1-Harz (Acetatform) elulert, hie die Drehung des Elua-»'
tea weniger" al a 0,02° betrug (1 dm-Eohr)· Da« Eluat wisrd«
gefrlergetrocknat und der Rückstand aus 20 ml Mathanol gefällt
,.wobei eich ei» weißer Pestatoff* ergab (Qff?75 g, 90 $>
aus dan Bydronitrat)..,.--?i/ (Beugung) 240 rayu (S* JL 372) r.JL pax,
255 aa (E^ tmj^1)t /Ta/n3ss>
47.,5* (Wasaer, C » 0^965).
~ 40 ?S*
a) g~Bengoylthip-methy^
carbonaaure ■
carbonaaure ■
4 S27 kg üiatriuio»?- (25-tblenylacetanrido-jcephaiosporanat t
5,55 1 Katriuathiobensoatloeuag (40\ $ "Cfewicftt/VOluiffea),
1,08 kg ITatriunidlbydrogen-orthophQ&'phat-dibydrat, 7927 ml
Orthophosphorsäure uad 27,8 1 Wasser wurden zusammen auf
90''C unter Rühren t Stunde lang erhitzt. Ber geregelte
Ρττ-V/ort das Eeaktionsgemisch.es betrug 4*5 ans Beginn ,und
er stieg auf 5»2 am Ende der tTmaetzung. Das !aaktioBsg®-'
misch wurdö 30 Hinutan auf to* gekühlt und das kristallin©
Kavrium~3~(beßney lth:iömat-hyl)-7- (2 * -th ienylacetamid ö )-c*ph--3-eni-4*carboxy2#t
abfiltriert*
-Das Rohprodukt wurde in einem Ge mi ach aus 125 1 Aceton
'und 125 1 Wasser "bei 35° gelöst und gerührt, während 3,5
konzentrierter Salzsäure langsam zugegeben wurden. Darauf
wurde das Gemisch über liacht auf -5° abgekühlt* Das kristalline
Material wurde ab filtriert, mit Wasser gewaschen rjid bei 40°C über liacht im Vakuum getrocknet, wobei sich
4.047 kg 3~Benzoylthiomethyl~7~(2'«thieny!acetamid ο)eeph~
>er."4-carbon säure ergab'en (83,5 $), C^Js s 131° (c 1
in jJ5oxan),3-max. 237 bis 238» 272 bis 275 aya (B^ ]fm 481
χ ml *<72^<
id sr."tifiziert durch das Infrarotspektrum,
^-(''-2'-*£hienylacetamidoceph«-3-em~3~y!methyl)|>yrid
4~ y_si*b ο yy la t ·
?3,73 g ihiobenaoat wurden in 125 ml i^yridin gelöst und
die erhaltene Lösung wurde auf 51 "* erwärmt,, 125 ml Quecke.ι.!.!«erperchlo^'atlösung
/Hergestellt durch Suspendieren von 54.1-5 g gelbem Quecksilberoxyd (0^25 Mol) in 100 ml Vfeeeer,
Zugabe von 55t5 ml Perchlorsäure (spezifisches Gewicht 1,54,
0,52 KoI), Rühren, Filtrieren und Ergänzen auf 250 ml mit V/aas er JTwurd cn zugegeben und das Gemisch 50 llinuten lang
bei 51° gerührt. Das Gemisch wurde auf 0° abgekühlt, 50 ml
Thiobenzoesäure zugegeben und mit dem Rühren 10 llinuten fortgefahren. Die Lösung wurde durch ein Kieaelgurbett
filtriert und aufeinanderfolgend mit 300 ml Benzol, mit
einer Lösung aua 550 ml iviabarlite IA 2-Anionenaustauscher
in ^5CO ml Benaol, mit eiiior Lösung aus 50 ml IA 2 in 100 ml
Benzol und mit 100 ml Benzol extrahiert» Der Niederschlag
809302/0897 IAD original
Pitt gweinii W jxO/gswaseii^a «Jid $£*
t?.«! eiirer Kolonne mit film« 3a8#8&»jpetune£fi97 ^op .6,5
200), ixhsv Aimi-ntmexfä VHmi®, mn**, Aktivität 1, IfO
über -25 ml 3*?j>h£tda3t SH -Xfr2$ ffii) (Ä^^
ait Wsuaer bq Jengq, We 4^?" .Afeisujf eiiije "Drebrng
Ο9 (1 eaH9teÖHP-). hatt«, ergal) #ich 950
.mit i?f ml. 4ifcgaJMters?iw!re l)«b?ii?4e
2$ ml -W*im§r.. m& 300
40*
» wobei piefe 1§>ä? g ffs
^^ % 7 ^Q^faatpi^^r) + 42,^ k, 1,20),
7 )
C 10 £>v
9.561 g dea Hydronitratsalaes (20 pmol) wurden in 66t0
iVasoer suspendioxt und mit einer Lijaung von 10,0 ml Amber-3ito
LA 2 in CO ml Petzoläthor (Kp. 40 bis 60°) geschüttelt
Hie y/äßrigs Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 2 ml IA ί?
in 25 ml Petroliither, mit 2 ml LA 2 in 25 ml Petrolätöer
und mit «w ei mal 25 ral Petro3fäther exirahiort. Die organ!-.
ψ/ί
Mt „
sehen Sabiclitenwürden auf&inanderfolgend Mt 20 al und 10 ial
Wasser ruckextrahlart und die Lösung und ©ttrakte über eine
Kolonne von Dowex-1-Barg (OAc-Förm, 18 ml, 100 bis 2QO aeab),
über Sephadex CLI C-25 (mittel) (18 ml) gegeben, Beim Eluie-
■ren mit V/aeaer ergaben aicb 170 ml, worauf dia Drehung des
Bluatea su vernachlässigen war.-
Biese Lösung \iui*<3e gefriergetrocknet* und es ergab sich ein
weißer Feststoff/ der mit 90 ml trockenem !!ethanol verrieben
wurde und dann Bei 00G 2 Stunden gehalten wurde, Der Feststoff
wurde abfiltriert» mit 40 ml Hatbanol gewaacbea mid im
Vakuum über Ifecbt bei Eauratemperatur getrock.net, wobei eich
7,304 g dea Syridiniuffiderivatee ergaben (88,0 ?S Ausbeute),
CaJj} * 46,1° (e, 1.03 H2O), λϊΠΕί. (H?0) 259 ia/u {b\^ 583),
X (Beugung) 2I55 biä i^\J^ 352), Peuehtigkeit (Karl Pieeher)
0,7 i*% Queckailbergebalt (1O ρ,ρ,π», Lovibond-Farbe
Löaung, 2 cva Zelle) 0^6 Y, 0,2 R.
Beispiel 27
a) 5~
a) 5~
carl?onaäure
4,975 g 7~Thienylaeetainidocephaloaporansäure (12^5 mmol},
1 ,.05 g iiatriumbcarbonat (12,5 mmol) und 4»0 g■ Hatriumtbiobenaoat
(25 mmol) wurden in 125 ml Waseer gelöst, Die
Lösung wurde filtriert und das Filtrat 18 Stunden lang
unter Stickstoff auf 50° erhitzt. Der kristalline Kiederaehlag
wurde geaammelt, mit \7osi3er gewascben und im Yakutua
über P2O5 getroclcaet.. wooai 4-3S g liatrium-^-b'eczo^ltbiö-·. -
fföiÖ/ & : '■' - ■-· .-" .-
IAO ORIGINAL
netbyZ-7-(2'-thienjlaeetamido 5 -ceph~3-eHi-4-carboxylüt
erhalten wurden (70,6 ji)f ν* max. (Hujol) 175B (ß~lactam)»·:-5,,
1660 (-S-OO-), 1G48, 1530 (CQKH) und 1625 , cm"*1 (COwT*) *... - ■ >
,;
Das Rätrlütnealz wurde in 50?o~igei5 wäßrigen Aceton (50 Eil) ·
suspendiert und mit 100 ral ßBsigsäureäthyleetsr überdeckt,
während 2n-Sals3äure zugegeben wurde» Das Gemisch wurde
geschüttelt, bis faat der gesarate ieatstoff gelögt warr.
Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und die Schichten
wurden getrennt. Die wäßrige ööbiübt wurde mit weiterem
Sssigeaure^athj^leater (50 si) extrahiert,-die Extrakte
wurden vereinigt» mit Vase er gewaschen und über llagneeiiim-.
'sulfat getrocknet. STech Eindampfen ergaben sich 4,2 g eines" weißen' Feststoffes, welcher aus 180 ml - siedendem-"
^eeton/v/asaer-GeEnlsch (2:1) umkristallisiert wurde, wobei
eich die vorstehend angegf/bene Verbindung ergab
(1,6 g, 25, 8 ^), /*"a7|6158° (Bioxen), Λ na*. (pH 6
Phosphat puff er) 238 bis 239 «yu (^23,500), 273 bis
274 mn. (21 050)tKaex.. (ffujol) 1770 (ß^Lactam), 1722,
i700 (COOH), ΐ£82 (-SGOPh), 1643, 1538 cm"1 (002JH).
Berechnet -χ ΰ 53,1 H 3,6 '.JT 5>5 S
Gefunden^ ' 53,4 4,1 6,1f 20,0 £/..
Mine zweite, ^usbeut^ (2^337 ^)5, steigerte, die Geeemtaus·
beute aufv63>5, ^,
sadofhgimäl
S j lb(3r~3"1teng oy 3, thJoroetb^lyfcj a
it ρ 8fiti?e
<4#7 WBOl) ta 135 ml Mmm SmPIsP mit
lbernitratl88U8g gebändelt· 110 ml Vsfsav
, mü 4 ie trUtig^ibQ Xöeouf ww^e beft4g
mit 0fin*llatrltt9d9ydrc»{7^ (etwa 50 ©3·} behead«Itt ms
den pjj-'iVert auf 7«0 zu byiagen, Per braune Me^eygohlag
wurde afefiitriert, grUudlieli mit Weseer gevaecbflQ uniä im
Vakuum gotreeknet, wobei sich 2,54 β dee SiJ.l3fr^alses er
gaben (Berechnet für G21H17JJgO5S5Ag? Ag 18,S Jfi
Gefwident Ag 19*5 $).
27
c) IJmeetzung. vo» Silber^5^benzoy^tbioiagthy 1^7^(2f"y
mit wäßrigem Jfiyrldin
0,58 g 4ea Silb«j*0al«es (1 moX) im B ml Vpri&iz m$ 8 ml
V/a es er wurden bei 46*0 17 8tif»den .erbttet· Das
de mit 25 öl V/eeeer ves^öjrint, dorcb Kieeelßur
unä dreimal mit SEethylencbloTld gewas<;bes* ^i,e
Schicht wurde gefriere trocknet, dez- braune Biickstand mit
10 ml V/aoaer verriebsp, filtriert und das Filtriit erneut
gefriergetrocknet, wobei sich 0,1 Tj? § eines
Feststoffes ergaben» Puren
geigte eich dae Torliegeji d«s Ί?γτid3nderivatea von 7^(2*-
fbienylacetaaiid0)~cephaI00 poransäuro anP
^ t; BAD
1445938
M'm&e Material wurde in Wesetr übes* eine
koloaae sue ce. 10 ml Dowex-I (üAe%dfoxa)'gegeben, tmS die
Blust« wurflen so lauge geaatnelt , bis sich die eptiscbe
Drehung als vernaebläeBigbar zeigte« Die vereinigten Sluate wurden gefriergetrocknet, wobei aleh ein® roiie Prob© äea
Drehung als vernaebläeBigbar zeigte« Die vereinigten Sluate wurden gefriergetrocknet, wobei aleh ein® roiie Prob© äea
carboxylates ergeV, Bai dei» Slektfophorftse if Igte eich
ein otarker Flecken, der öem^Bigea .©ötepracb, der von
einer rainen Probe aer Pyriöiniumverbindwng iieretamjate·
Ein Lgerversuch' ait .-3-~BenEoyltb.iome.tbyl~7->(2'-r
acetaißidö)-ceph~'3~eiE~4-carboH8äure (0,479 g» 1 rnmol) ,öl
•
in 8 ml Pyridin und 8 «1 Ifeeeer TRäbreiad 1$ Stuö䮫 bei
460O erhitzt wordeia wsr und, wie Torstiafhefiä »&g«@ebezi9
aufgearbeitet «ordeu w®r^ ergab kein.An&eiebfa Öer Bildung
des 'i-PyridiöiuiBisjetbyl^-CS'-tbieaylacetaaido)—cepb
Pyr id iniüsaae t h.Yl ~7~( 2* »f"hie ayl® c e tsrold o)«-
öarbpxylat aug; gyBgpzoyltbioi^
cei>b~5--eia-4-c?ag]|>oaaaiara HBter Verwendupg το-a, Silberaitgytι-y.
4,275 g ^-BenzoylthioiBötbyl^^ig'^tbieöylacetagtidoJ
em^-caxbonsäure (9»^^raiBol) bürden in 45 mi l^ridüi
und bei 50pC mit 3-,OS5^1Siibern'itrat (18 mmoD^ln" 45f aä%i^.aCl aer behandelt«; Daa Beaktionsgeroisch wurde 5 Stunden lang auf
50 erhitzt* Eine su diesem 2eitpunlKt.«urt&tHtjWMMF- f^ötriiy -4$*,. :rr
em^-caxbonsäure (9»^^raiBol) bürden in 45 mi l^ridüi
und bei 50pC mit 3-,OS5^1Siibern'itrat (18 mmoD^ln" 45f aä%i^.aCl aer behandelt«; Daa Beaktionsgeroisch wurde 5 Stunden lang auf
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BAD ORlG1NAL
wtti! ■": · : '
1445S36
durch Elektrophorese und Ultraviölettabsorptioa untersucht
wurde, zeigte das Vorhandensein von 24 $£ der lyridiniumverbindung.
Die abgekühlte Lösung wurde mit 50 ml ftaseer verdünnt,
mit 50 ml Methylenehlorid extrahiert und filtriert»
Der Rückstand wurde mit V/aas er gewaschen, der organische Extrakt
wurde wieder mit Yiaeaer gewaschen,und die vereinigten
Waschflüssigkeiten und die wäßrige Schicht wurden durch eine
Kolonne aus 100 ml Dowex I (GAc"-Pona) gegeben» llit denl 551uieren
wurde idrtgefahren, bis der Drehwert unterhalb + 0,025°
ab.'.:-fallen war. Dsa Volumen der vereinigten Eluate wurde
durch Drehverdampfen bei einer !!temperatur unterhalb 35 °C
auf 50 ml gebracht. Diese lösung wurde durch eine Kolonne aus 40 ml Dowex I (0Äc""~?orm) gegeben» '
Die üluate wurden gefriergetrocknet und ergaben eineß braunen,
gummiartigen Rückstand (0,86 g), welcher mit !!ethanol verrieben wurde und die Pyridiniumverbindung ala flockigen Feststoff
(0,4-3 ß) ergab, Λ max. (K2O) 240 nyu (kJ ^ 342) und 255
^ 309). Die weitere Reinigung wurde dureö lonenauetauecb
und Verreiben in Ilethanol erreicht, wobei sich die l*yridiniumverbindung
in Form von ganz schwach gelfcsi? Kristallen in einer
Menge von 0,215 g ergab. C* JJi + 47»6* C° 1»9* **
λ max. (H2O) 240 nyu (S|c^ 358) und λ (Beugung) 255 m/
* 529^f Verbältnis 1»°9· Infrarot- und Molekularrotati-
onas|ektren bestätigten die Identität dieses Produktes.
BAD 809902/088T
Beioplfel 29
oxylat aua ^-Betigoylthlome tbyl-7~ (2'«-thienylacetamidp)-ceph*-
unter Verwendung yon_ i <^\eckallbfreblprld
/,745 κ ?-Benzoylthio!aethyl-7-(2'~thieöylacetaraldo)-cepb«!J~
em-4-carbonsäure (1.0 mmol) in 25 ml Pyridin wurden in einem
durch einen 3?hermo8taten geregelten Bad bei 50°C erwärmt, ger'hrt
und mit einer LOeung von 5,43 g Quecksilber-II-cblorid
(20 niiüol) in 75 ail Y/a es er behandelte Fach 3 Stunden wurde eine
Probe τοπ 10 λιΙ entnoiaoien und der Elektrophorese unterzogen«
Der Flecken des Produktes wur^d® eluiert und durch sein
Ultraviolettabeorptionsepektruia bei 240 und 255 uyaauf eis
Verhältnis von 1,11 bestimmt. Dieae Analyse zeigte» daS 50 ^
des gewünecbten rroduktee vorlagen.
Der graue Feststoff wurde abfiltriert und mit 25 ml tfaseer gewaschen,
Filtrat und V/äschflOasigkeitea wurden vereinigt und
mit,'dreimal 50 ml liethylenchlorid extrahiert und daiiB filtriert,
Die wäßrige Schiebt wurde durch eine Kolonne aue etwa 150 ml
Döwex 1 (OÄc~-Forra) gegeben, bis dta EXuat einen Drehisert
hatte, der kleiner war ala ·♦· 0,02°. Nach dem Gefriertrooknen
ergab sich eine braune, gummiert ige JIa see, welche in Wasser
gelöst wurde und anf einer Kolonne aue etwa 50 ml Deeciäite W
(OAc~-Porin) chromatographiert wurde. Be wurden zwei:-Frslttiο« ,-aen
gesammelt, und ee seigte sich, daß eie 96 ^ bevi» 88 ?* des
gowüaecbten Produktes enthielten. Die Behandlung dieeer Fraktionen mit Methanol ergab flockige Kristalle (1,2 gf I9 5ε Ausbeute) djsr PyridiniuBiverbindung,^ nsax. (H2O) 240 m/a (S^os
·χ fO8902/0887 bad original
144S835
- -47 -
367) und 255 m/a (β{0^ 333). Me Verbindung Tmräe weiterhin
durch Chromatographie auf 100 ml DeacidIte W _.{Ck<F~loTm) gereinigt, und ee wurde die erot» braune Fraktion (0,57 g) verworfen. Die anschließenden Fraktionen wurden vereinigt und
aufl I!ethanol umkriat&lliaiert, wodurch sich 0,52 β des J?yr~
idiniuinderivats ergsben (12 ;i), C^J% .* 4fi°,Ai3ax (H2O)
240 iyu <Ε^Γς 356) und Λ (Beugung) 235 öytt <β{^ 324), Verhältnis
' »1Qi Infrarot- und llolakularrotötionaapektren be~
at fit igt ei j öiq4 Identität des Produktes,
])1ö ^ethylenchloridextrakte wurden getrocknetf eingedampft .
und das Produkt mit Aceton verriebent wobei 1;,·3β g der 3-Ben"
üoyithioflictfcyl -7-(2 '-thienylaeetamidο) -ceph-3'-em-4-carboneäu-
Tc (29 \>) mit einer größeren Reinheit eis 90 c/>
zurilckgewonnen
wurden.
In der folgenden labeile TTI aind die maximalen Ausbeuten an
3~£yridiniuniffiBthyl-7-(2' -thienylaeetamido)*-eeph-3-em->4-carboxylat
aufgeführt, die erhalten wurden., wenn verschiedene
3 -Y-S -I Ie thy 1-7 - (2' ~t h ieny la c e tamid ο) -ce ph~3 -em-4-car'b^nsiiuren
bei 50° in (3C4-lgem wäßrigen Pyridin (V/"V) in Gse^Gö'.vört ver~
EChirjdenez* lletnllaalze erhitst wurden. Die '"'erto wurden erhalten,
indem das KeaktionsRemiach wie folgt beötimmt wurde:
1OyU "L-Trober .wurden der Elektrophorese untereorf en, die der
gewünschter. Pyridiniumverbindung entsprechenden Flecken wurden ausgeschnitten, mit V/aööor 5η 1C inl-Kolfcen eluiert und ih«
ro IH.trav./ ölet tabsorption bei 260 und 250 m/U bestimmt.
803902
1445836
Als weiteres Kriterium für die Reinheit, wurde daß Verhältnie
der optischen Dichten bei diesen Wellenlängen (1,10 für reines
IJsterial) verwendete
B 0 9 S 0 2 / 0 8 9 7 ' BAD original
144583
Bei-
Verwendetes Salz
Mol Katalyaat„/Mol
Substrat
- SY
Zelt biß
2ur maxο
Ausbeute
2ur maxο
Ausbeute
Deute ?6
Verhält«
ohne
AgFO,
Ag(OCOCH-)
H-O U
]<ii^ Uü.T.
1 2 3 3
t: tt ti
11
ti H ti If ti
-8-0
2,25 -
2,5
2,5
-SGO-/' \
>5 Std.
Std.
4,5
Std.
4,5
4,5
.5
2-3
2,5
5
2-3
2,5
5
nicht
"best iramt
"best iramt
2
3,5
3,5
1.5
kein
Prodiikt
12
26,5
31,5
39
38
31,5
39
38
<5 ^
30
26,5
55
53
30
26,5
55
53
25
et-
1,18 •1,11 1,12 1,11 1,11
1,11
1,1? 1,10 1,11
25
30
durchgeführt mit dem 7-Phenylaestsmid©derivat
durchgeführt Kit dem 7·
Phenylacet-
amidoderivat
η 09
1,13 1,09
Ausbeute ent~ Eprechend der
Anwesenheit το; Thiopicoliaeäure
Br.inpifll 4 3 ü'irrda euch mix der analogen 7-?henylacetaiuidoverbirid urι g d u ' Ό h g fj ■»" i ih f t -
' ■ - 50 --
a) ITisgandlun^ von 3^BanEQ,ylthloaiethyl«"7~i2'^
in H-(7-2'-
l-yliaetbyl) -»pyrId laiiiBi-4 -carb oaylat unter.. Yerarend uafc yoa
Queckailberp-ltrat la wasserfreiem Iladi-um
Ea wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, wenn 0,237 g
Thiobeiizoat (0,5 tamol) In 2,5 ml Pyridin gelöst wurden und
ein Comiacb aua wasserfreiem Queckeilbar-I.I-nitrat (0,40>g.
1,25 Eimol), das einige Tage über PpOr im Vakuum getrocknet
J" wurd@«
norJen war, in 2,5 ml des zweiten Lösungsmittels zugegeben /
Bis Mischungen wurden 5 Stunden lang auf 50° erhitzt und
aliquote Hangen in gseigaeten Zeitabetänden entnommen und
durch Elektrophorese analysiert, wobei der der Pyridinium-.,
verbindung ..entsprechende Flecken eluiert wurde und seine
tlltraviolettabsorptio» bei 240 und 255 inyu gemeaeen wurde»
Die folgenden Werte geben die Zeit Bn9 bis der höchste Ϊ3©8-wert
erreicht war, und ee sind auch dia Auabeuten der-Pyr-.
idiniumverbindung zu diesem Zeitpunkt bei LlißchungeH von
Pyridin mit den im folgenden auigefübrten Lösitßgamltteln
angegebenί
Zeit bie jsi
lösungsmittel max j. ..Meßwert; Ausbeute
Acetonitril 3,0 8tdo 27 S
C0 Aceton 2r5 - 3,0 Std. 12 ί>
° Moxan 3*0 Std» /^
cd Iiethylend.lcblorid+^A) ^ frl· .
17 otds 11 ^
ο, * j AIn elektrophil-eä iaittel wurde- üilbernitrat vei*wei5det.
^ A) UIo Losung b-eatand βίώ l^ridin/llethylen^hlorid im-Ver-~-
bäitnle von 2t9-J» auf dao Voinmexi bezogen.
B; Me0oSeaktio.t132G.it entspricht nicht der besten, '
144SS36
~ Silt) UnwaadluKR von
in Jf^-C7-g'~
uater Teyfteaauag voa
Queckeilfaerperchlorat la weaBeyfrelem
^a würden die folgenden Ergebnieee erzielt, wenn 0,238 g dee
hlQf&oollis&ts (0,!3 mtcol) in 2,5 ml Pyridin gelöst wurden und
ein Gemisch aus wööserfreiem Queckeilberperchlorat (1,25 mno
hergestellt durch Gefriertrocknung von 1,25 ml einer 1m-Lösung
in y/asser und Trocknen des Produktes über Pp^5 ^m Valtuuia
während einiger Tageüin 2,5 ml <2ee zweiten löeungsmittelB
augo&eben wurde. Die Gemieche (ursprüngliche Srwornung auf
et7?a 35°) wurden bei 25 bie 30e 4 Stufiden ßtehengelaeoen, ·
und aliquot« Teile wurde» zn geeicßetöu Z*itttbetäliÄen iur
Ultravioletteetimraung, wie i» Beispiel 1 beschrieben, entnommen.
LBeuaftoHlttel | Zeit aaax. |
fcie »us Maßwtrt |
Ausbeute | ■ | (4t-carb«ty~7 | •-2«-thienylacet- |
Acetonitril H-Uetbylpyrrolid an |
ca* <o, |
2Std. 5 Stä. |
67 # 72 i> |
1-Thlenylac etamid ocöph-3-®ra-3~ylmöthyl)- | oV4~metbyl-p | yrimiüin |
Beispiel 47 | t aua 2- | |||||
Herstellung von ϊί-7-(2 | ||||||
pyrid inium-4-carboxyla | ||||||
amidoceph~3'~em-3'-ylin |
Zu einer im Kühren gehaltenen Löeung von 4,€ g 2-f4'-carboxy-7'
-2"-thlenylacetamiäoceph-3' ~em-3' -ylmethylthio)~4«-metbylpyrimidln
(10 ramol) in 50 ml Pyridin wurde eine Löeung von
g gefriergetrocknetem Quecka Über per chlorat (20 nmol) In
ml Acetonitril zugegeben. Das SeaiiBcb wurde 20 IJÜjauttn lang
000002/0897
1M6S36
; ■ > 52 - λ- '■■■ ■
bei 500C gerührt unü wurde darin in einem Brehv.erdaiapfer bei
erheblich taateröslb 40° während 35 ^iautea sur Etookne eingedampft,
Der Rückstand T»urde in 100 ml Wasser suspendiert
und ein Schwefelwasserstoffstrom durch die Suspension während
15 Minuten geleitet. Sin eventueller Überschuß von Schwefelwasserstoff wurde durch Durchblasen mit Stickstoff während
20 Jliimten entfernt, worauf dann das ausgefallste Queeksilber*·
oulfid dureh Filtration durch Kieselgur entfernt wurde» Das
jpiltrat wurde dann auf Oine Kolonne von 3 cm Durchmesser gegß«
ben« die Absclmitte sue 20 ml Zeo-kali 226 in der Wasserstoff*-
forta, 60 ml Dcaeidite PP in der Acetatform, 20 al Zeo-karb 22€
in der v/asserstofform und 60 ©1 Dowsx-1 in der Äeetatforsa anthielt.
Hit dem Eluleren der Kolonne wurde iii3t«r Yenseadtmg
der Wa&ohflüesigkeiten von der Kieoelgurfiltrieruag fortgefahrej3y
bis 1,5 1 gesßfflmalt wären\ if±© Elusate «urden dann vereinigt
und gefriergetrocknet o 3,34 g gefriergetroeknettr Peatetoff
wurden in ca. 15 »1 Wasser euapsjadlert, uud die SuspeJssion
mit einem pg-V/ert von 3P5 wurde duroh Zugabe Ton Aasmoniak
auf einen pH-W©rt rosa 4,5 singeeteilte Iteoh der filtration «ur
Entfernung einer geringen. !!©age unlöalichen Hateriale wurde
daa Piltrat durch Zugabe von Salpetersäure ©uf pg 1,2 eingeetellt.
Das Nitratsalg des PyΓidiniiaa5derivat^Ί8oliied sieh als
blaßgelber, kristalliner Festetoff ab (2f9 g, 60 'J*) , X uax,
237 biß 239 m/u (e]c^ 314), Λ, (Beugung) 255 mp. (s]c^ 286),
ΛαJt£ λ 43° (C, 1,1 in pH 7~Phosphatpuffer).
AADORiGiNAL
144583S
Bei einem ähnlichen Versuch ergab elob bei Versranduisg von 4 g
trockenem Quecksilbern!trat (12,4 maol) BlMung yö» 0,68 g
des lyridiniumaerivata (35 #)» ^**&&· 240 «yu (B1 eJ 569),
J^ (Beugung) 255 syi (E1 |o^ 337) C?erisältnie 1,095), C «-/j>
■* 43° (c 1,Ü, Vaaaer). Da ο bei einem weiteren Yareuoh unter
Verwendung von QueckeiHjernitrat leollerte Pyridlniumäertvat
hatte folgende V/erte: Xn»J. 240 um (b]q^ 3.63)tX(Beoeiiiis)
255 aytt(B]c$ 328) (Verhältnis 1,09), /~«/D + 47 (o 1,0,
Reagenzglasversucne mit elektrophoretlacher Aüswertimg sseigten,
daß das Tyridiniumderivat dee 4~iaetbyl-2-merkaptoiyrisiidinderiYata
gebildet wird, wenn folgende lösungsmittel mit VyT-idln
In gleichen Volumen gemischt werden und U@rkurlnitrat
als elektrophller Aktivator verwendet wird, Ia jedem Pail
wurde das Pyridiniumderivat durch das Abeorptioasverbältnis
(wäSrige löaungen) bestimmt:
OptiBche Dichte bei 238 m/a
, .—, -^.—JL- «1,1
1. Dimethyleulfoxyd
2. Dimatbylacetamld
3. DimethyIformamid
4» Acetonitril 5* Ilethyleneiilorid 6, Absoluter Äthylalkohol 7·» Nitromethan 8.» H-Iiethylpyrrolidon
80990?/0837
Die Beweglichkoiten der E&aktioneproduktö bei P3 1»9 wurden
mit StandaräbezugsproLen des PyriöiniuxaderiYats irerglionea 9
wobei die BqStimmung unter einer Ultraviolettlampe oäer
BQBj)TtIhBn mit einem &alium;jodplatinatr©!Sgena
wurde.
dem allgemeinen Verfahren dee B^ispisla 47 wurden andere
Queckailbersalae und Löauugsmit/tel bei deneelben Auögangama-terialien
verwendet. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Queokailbersalz | LösungBmittel ' | maximale Ausbeute ■* |
Zeit «/ (Minu ten) |
Acetat | Aceton | 12 | 60 |
Nitrat | Aceton | 24 | 15 |
Acetat | Acetonitril | 10 | 60 |
Kitrat Acetat M trat |
Acetonitril Dioxan Dioxan |
59 12 |
40 >150 ^ >18O 3) |
1) 50■'-$ des angegebenen-Lösungsmittels-mit. fyridia.
2) Angenäherte Zeit bis zur ciasimalen Ausbeute.
5) Optimale Ausbeute innerhalb der Reaktionszeit noch nioist
erreicht.
umwandlung von _2~j(4 '-Carbcocy-T'-g'V-
3 f~ylnieth.ylthio)r4--meth.vlpyrimidin in H~7~(2'-Thlepylaeetamidoceph
.J-em-^-ylmathy 1) pyrid inium-4 -carboxylat mit lleta^Llaalzen
in wasserfreien Lösungsmitteln-
809902/0897 bad original
Hg(OlO4 | Äquivalente | lößunfsmitte1 | Jjax, Ausbeute | Zeit | |
13 | Acetonitril | lila« | |||
Aktivator | St | 3 | π | 80 | 40 |
1. | ti | 3 | Kitrometban | ti | 20 |
2. | Hg(BP4) | 3 | Pyridin | 73 | 40 |
3. | Hg(CK)2 | 2 2 | Acetonitril | 58 | 40 |
4. | AfiBP, | 1-3 | Il | 60 | 50 |
5« | 2 | η | <10 | 120 | |
6. | 45' | 30 | |||
7. |
Die Versuche wurden bei 50° mit dem «iagiigebeaea
plus demoelben Volumen Pyridiä ausgeführte
Bgigpiel, 4g
Umwandluan voa 2~(4' -Carboxy~7 r "-2"~tbienylacetamidpceph-3 ' -eni_3'.-y3OTetbylthio)->4~methylftyrliuiair
Ca) gu Q^-Terbinduagen mit
Quecksilberpercfalorat . ·
Zu dem 2-12erkapto~4-siethylijyrimidiiiderivat in dea enteprecbea-
6en Lösungsmittel wurde das aucleopbile Hitt.el und 2 Äquivalente gefriergetroeknetea Quecksilberperebiorat eugegeben«
Die Versuche wurden nach 15, 30 und 60 Hinuten durch Papierelektrophorese
bei Pjj 1 »9 bei 30 Volt/cm auf \Vhetöan
pier führend 1 1/2 bi.B 3 Stunden untersucht. Me Ö^
dungön wanderten zur Kathode und ließen, eich als jPleqkeö, die
tllträviolettlicht absorbierten, lokalisieren und durch ihre
Fähigkeit, mit Jodplatinreagens Flecken zu ergeben«,
Die -tirgebniase sind nachfolgend aufgeführt.
Wanderung bei &QT Blektro-
A Siucleo ph lies lösungsmittel Soap·--. Seit jjfeor«©« zur
lag Mittel, ag ml ratur Kta«
1 | 20 | Xsonicotinasnid ΟΗ,ΟΪ 378 I |
-(21-Thienylacotainidoceph-3-< | .35 | 0-60 | /1 fB 08 ;. ' |
2 | 46 | Isonicotinamid Me0N.Ac 61 ■-■■"■ .Z1 ■■- |
pyridinium-4-earboxylat | 50 | 0-60 | 1,5 ca" |
3 | 20 | a-Picolin CiLGS. 0,25 ml 0,25 |
35 | 0-60 | - 1,5 :oa... | |
4 | 20 | Nicotinamid GH,CN 378 H |
35 | 0-60 | 1,1 Qm | |
Beispiel 50 | ||||||
ϊί-7 | 5m~^-yImetby1-4 | " -carb ox amid ο - | ||||
Die ümsetäsung wurde durchgeführt wie bei
mit der Ausnahme, daß folgende llengen eingtseiat und. folgende
Produkte erhalten wurdens 2-(4 '-Carboxy-T^Z^-thien
acetamidoceph-3' ~em-3 '~ylmethyltiiio)-4-methylpyrimidln
(23 mg), Ieonlcotinamid (9,2 mg), 0,25 ml AcetODitril,
0,25 ml Wasser bei 50° während 60 iilinuteoj da* Srodukt
lief 1,5 em zur !Cathode „
gwlgebea. 3-BenzQylthiome i thy3L~7~phenylacetaiaido--
und Micotinaäürefithylaater uater
Verwenäung von Quecksilberperchlorat
117 !Hg 3~Ben5^1thioaethyl-7-pbeiiylacetamidOceph-3^*eBi-4-carbonsäure
(0,25 rnmol) in 1,25 ml Nicotlnaäureäthyleater
mit 0,625 ml Quecksilberperchloratlösung, hergestellt
3 Π 9 9 0 2 Λ 0 8 S 7 bad
durcb Sue pen a ion von gelbem Qutcka iXb9V0Xf$ {0,25 tfoiy in
100 ml «fässer und Zugab« von 0,52 Hol £er@blöysSö3Ptt
Filtrieren und Ergänzung des Filtrates auf 250 al Bit W
behandelt und anschließend mit 0,625 ml Acetonitril verdünnt.
Das Reaktionsgemlacb wurde 1 Stunde auf 50" exv&rat· Baa
schwarze Gemisch wurde mit einem langsamen Strom von Schwefelwasserstoff 5 Minuten lang behandelt, filtriert und der niederschlag
mit 10 ml Y/asser gewaschen. Piltrat und Y/aschf!flüsigkeiten wurden vereinigt und aufeinenderfolgend mit zweimal
20 ml Amberllte IA 1 in Benzol (2:1), 10 ml Jtensol und 10 al
Uethylenchlorid extrahiert. Die wä0rigt Schicht wurd« a» Äcebverdampfer
zur Entfernung von Spuren organischar lüeungemittel
eingedampft und dann durch eiae kleine Kbloone aua 10 ml
Dowex 1 (OAe"*-Porm) gegeben« Die Kolonne wurde alt V/eseer
elulert, bis ein Gesemtvolumen tos T£ »1 ^?!&$.„' Dieo«e
de lyopbilisiört, wobei sieb blfißgislbdß Pulver trgßbB
nach der Elektrophorese bei 15 YoTt/en nt&h'mM 1Q Hismtim unter Vorwondung eines Puffere rom Pw 1*9 eiseti ©insigen fielt»
ken'zeigte, der sich 0,7 cm zur Kathode hin bewegt hatte und
bei Besprühen mit wäßrigem Kaliumjodplatinat eine graubraune
Farbe ergab. Diese Eigenschaften zeigte auch das Produkts welches
aus T-^henylacetamidocephaloaporaneäur© und Hlcotinsäureäthylester
nach dem Verfahren von Haie, Newton und Abraham, Biochemical Journal, 1961» 2Sl, 403, erhalten worden war.
808902/0897
BeIopie1 52
a) 2~(7-D-5*-Αηιίηο«-5"-
(KaliumaalzJ
50 g Kaliumaalii von Cephalosporin C wurden su einer heißen
IöGung (80°) von 4,6~Dinietbyl-2-merkaptoi^rifflidiBr hergestellt
durch .Auflösen von 4r6-Dimetiiyl-2~ffierkaptopyrimidia™
hydrocblorid (23,4 g» 1?2 Äquivalente) in 200 ml Y/aaser und
Einstellen der Lösung auf p*r 6r0 mit FatrlumhydroxydlSBungs
zugege-benc Baa Gemisch wurde unter Stickstoff während 1
Stunde auf 800C erhitzt, dann gekühlt und über !lacht in
den Eiööchrank gestellt. Die vorstehend angegebene Verbindung
kristallisierte in einer Ilecge von 6,02 g (10
nahezu reiner Form aus, /"<*„/£, 4^0 (c 1 }0 ELO),^
265 m/u Cb]c^ 339, e 18.100) ι Bf 0,24 relativ zu, 7~Ph@ByX«~
acetemidocepbaloeporaneäure (η-ΡτΟΗ-Η^Ο, 7s-3}» bewegte
sich äla Kation 2,5 cm in-90'Minuten bei pH 1,9 und 16 ToIt
je' cait
Durch Einenge» desk Volumens des Filtrates im Vakuum ©rgab
sich eine zvsit.e Menge dec Produktes C17*92 g» 30 ^S}J^ i®sβ
265 bio 268 m/u (s! £ 320)„ Die abBchließsnde Ausfällung
der Filtrate durch Zugabe von Äthanol ergab ein ziemlich
rohes Produkt (18,91 g, 32 95), A aex. 262 bis 266 sya
pyrid
%ch einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 24 1 Jedoch
«D9902/0<S7"V. -
1**6836
~ 59
unter Verwendung von 2-(7-S~5"~Aaino-5"-carboxypentanamido-4
'~earboxyeepb-3'-611-3' -ylaethyl)-thio-4,6-dia·-
thylpyrimidin wurde die vorstehend aufgeführt© Verbindung
in 63 i> Ausbeute erhalten» £"<*./$ + 14* (c 1,0
H2O), Rf 0,062, relativ au T-PfcenylacetamiÄoetpltaleeporaneäure
(n-PrOH-H^ Jl?)f ^QgtQ sichele Kation
3,1 cm in 70 Minuten bei 16 Volt je cm bsi einem Puffer
vom pH 1,9,. Diese Werte entsprechen dem Ilaterial, welchea
dui'ch direktes Ersetzen der Acetoxygruppe von Cepbaloeporin
C durch Pyrldin erhalten wurde.
a) 2-(7 r*-
el i me thy 1 py r imid in
lisch dem Verfahren von Beispiel 12 ergaben sieh 53 f« Ausbeute
bei Umsetzung von Y-Aminocepfcaioöporaaääiire und
4 4 6«Dimethyl~2-merkaptopyrimidin; £~*J^—104° (C t,0,
3 ^-MaHGO3) λ max. 266 bis 268 nyu (B^0J 43Oj € 15 100)|
Rji O971" relativ zu 7~£henylacet&midoeephaloeporansäure
Cn-PrOH-H2O, 7:35» bewegte eich ic pß 1t9-Puffer 3,5 ce
in 90 Minuten bei 16 Volt 3e om
Uach dem Verfahren von Beispiel 26 b), ,jedoch mit 2-(7'*·
Amino-4 * -carboxy^ e ph-3' -em-3 * -ylme thy 1) tbio-4,6~dliaethylpy-iiiuidir;
v?urdo eine rohe Pro "be öer vorstehend aufgeführten
Varbindung erhallen, die mit 4»6-Dimethyl~2~inerfcapto~
803002/003?
1445035
pyrimidin verunreinigt wer. Pie vorstehend angegebene
Verbindung zeigte einen Hp-tfert von 0,21 be.tUglich
T-^nenylacetamidocephaloBporaaeaure (n-FrOH-HgO, 7*3)
und bewegte sich als Kation bei der Elektrophorese bei
Pjjr 1,9 um 6,2 cm in 90 Minuten bei 16 Volt Je OB. Die
Verbindung ergab eine gelbe Farbe mit Hinbydrinreagens.
In Beispiel 54 wird die Verwendung eines li
·Komplexea besehrieben.»
a) 20 ml einer wäßrigen MarkurlparchloratlöSung (0*40 m),
hergestellt durch Auflösen Ton gslbess Queckailb«ro2j<3
in einem geringen Überschuß von Perchloreäure,
bei O0C zu 20 ml Pyridin zugegeben. Der
wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aua heiieai V/asser
umkrietallisiert, Die farbloaen nadeln wurden unter Vakuum
über P2O5 getrocknet (3S?5 g, 84 Ά), 9 «*
(Zera.). AnaIyBSiO1QB1QOl2KgSgOg
Bereojiaeii 0 21 \$ H 1,9 Mg 3$,0 H 5,0
Gefunden! 21,6 2,1 54,9 5,5
b) 1,19 g ^) ceph.-.3^eta^4'-carUonsäure wurden in 10 ml Pyridin gelöst.
10 ml \7aaser wurden zugegeben und die lösung auf 23 0C
abgekühlt. 3,35 g Dipyridinguecksilber-ll-perchlorat
(2,4 Äquivalente), hergestellt nach a), in 20 ml wä0rigera
Pyridin (t;1, auf das Volumen bezogen) wurden unter
80990-2/0807
1Λ46835
Rühren zu der Lösung während 2 Minuten xugefügt. Haoh .
1 Stunde bei 23 *C wurde Schwefelwaseeretoff 5 !Hauten
lang eingeleitet und der schwarse Siedersehlag ebfiltriert. Baa PiItrat wurde, wie in Beispiel 26 beeebrieben, aufgearbeitet, wobei sieb des ifydronitrataals ergab. Das Hydronitrat wurde Über PgOc bei 1 na getrocknet (0,74 g, 62 £),Xmax. (H2O) 237 bis 239 ■/» (£
354) und λ (Beugung) 255 nyu (e]q* 318). Dae Bfrdronitrat
kann in das Betain, wie in Beispiel 26 beschrieben, überführt werden.
carboxyla^aus dem C^cloheaylaminealg von 3-(7~2>-thienyl-
carbamat unter Verwendung von Qufokijilbgrsserohlor»t
Zu einer Lösung des CycloheatylaeiaaalKes de« Mietbyldithiocarbamatderivateβ (55 Sg9 1 amol) in 0,5 ml Pyriöic und
0,25 ml V(asaer wurden 0,25 ml einer Im-Queckellberperohloratlösunß (2,5 Äquivalente) zugegeben. Das Gemiach wurde 45 Uinuten auf 50° erwärmt. Aliquote Teile wurden in geeigneten
Zeitabständen entnommen,und. die llenge der gewünschten Pyridiniumverbindung, d^e sich gebildet hatte, wurde durch Bapierchromatographie bestimmt.
8 09 90 27 0 Sf i
14*6035
- 62>
; ■■:; - ■ - ■ ■■' - ■
Verhältnis | Ausbeute | |
Zeit Min. |
B1cm bei 2*° 10Z1 | |
3 | E· bei 255 n/u | 27 |
5 | 1,02 | 29 |
7 | 1,1 | 30 |
10 | 1,07 | 34 |
15 | 1,1 ' | 36 |
30 | 1,09 | 35 |
45 | 1,1 | 34 |
M | ||
Die obere Phase eines Gemisches aus Butenol, Äthanol und
Wasser (4? 1:5) wurde als Lösungsmittel τ en» end et, und der
Behälter wurde mit der unteren Phase ins Gleichgewicht gebracht. Se wurden Whatman-Papier® Jfr· 3 MM verwendet, und
die Chroiaatograiame wurdenüber H&oht abwarte lao£«n
Das derivat wurde bestimmt, isoliert und nach ähnlichen
thodenf wie sie bei den Torstehend beschriebenen elektifophoretlachen
Versuchen angewandt wurden, bestiau&t, wobei die
Spektraleigenschaften einen reinen Prob· dea Pjridintumd«rl->
vat α verwendet w,urden.
In Beispiel 56 wird gezeigt, daß es nicht notwendig ist,
wäßrige "Medien weder bei der Herstellung der Verbindung T
noch bei der Heretellung der Verbindung IV zu verwenden,
ab
und dai3 die erstere nicht/i!gtrennt zu werden braucht, wenn
und dai3 die erstere nicht/i!gtrennt zu werden braucht, wenn
sie in die letztere überführt wird*
n ο ti οι / α β öf BAD
pyridinium-4-carbo:icylat aus 7-(2'
säure in Formamid mittels Natriumthioeulfat und Quecksilberjrarchlorat
Zu einer Lösung aus 0f88 g wasserfreiem HatriumtbioBulfat
(1,1 Äquivalente) in 25 ml Formamid von 100° wurden 2,09 g
Hatrium~7~(2Hhienylacetamido)-cephelosporanat sugegebexu
Das Gemisch wurde 2Q Uinutsn lang auf 100° erhitzt und wurde
dann abgekühlt. Die lienge des gebildeten Thiosülfatderivatea
wurde durch Papierchromatograpbie beatimiat, und aie betrug
57 $t wobei liethoden ähnlich denjenigen im vorherigen Beispiel
angewandt wurden, ,
Zu einem Teil des Reaktiouagemischee C13»5 til)* ävr'wxt 40°C
abgekühlt war, wurden 13,5 ml Pyridin und 2,5 g gefriergetrocknetes Queckeilberperchlorat (2,5 Äquivalente) zugegeben.
Dieses Gemisch wurde bei 40° während 35 Minuten gerührt, wobei aliquote Teile in Zeitabständen entnommen wurden. Die Utage
der gewünschten Pyridiniuiaverbindung, die aiöh gebildet hat
te, wurde nach der vorstehend beschriebenen Pepierelektrophoresemethode
beotinrat.»
Zeit | S& Pyriöinium- |
Min. | verbindung |
5 | 30,5 |
10 | 32,2 |
15 | 35 |
20 | 36^5 |
30 | 35 |
35 | 40 |
Claims (1)
- P a t e η t a η β ρ r tt c h β1.) Verfahren zur Hera teilung τοη Gephaloeporiiiderliraten der allgemeinen Formelworin R^ eine Äoylgrupp© beäöutet» oder von analogen Derivaten, worin der iyridinring durch ein oder aelirare Atoa· oder Gruppen substituiert ist, dadiarea geksnnssietffiöt, daß eine Sehwef elYerMnduiig der allgemeinta Ponael-OH2-S-Yσο^χ : " ■worin; Rg eine Aeylg^apge od·* «In Wasserst offfcto^r Gruppierung -S-ϊ den R@@t #ia@s ^uelftapäil^m lütt@ls nssd X ein Kation bedeuten, mit iyridin oder einem ringaubstituierten Pyridin (I^rriäin~Reagens) in einem Re@ktionsmii<dium, das gelöst ein Quecksilber«», Silber- oder Solösalr enthäLt, welches Komplexe mit der Gruppierung -S-Y" bilden und in Wasser ionisieren kann, umgesetzt wird und daß, falls in der erhaltenen VerbindungR2 Wasserstoff bedeutet, diese anschließend acyliert wird./ 80890270887BAD2.) Verfahren naeb Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Verbindungen verwendet werden, in denen Bg «ine Aeylgruppe darstellt·3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dafi als Salz ein Queckeübersalz oder ein Silberaals verwendet wird.4·) Verfahren nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz in einer Hange von 2 hie 5 Äquivalenten verwendet wird.5.) Verfahren nach Anspruch 2 t>ia 4, dadurch gekernte lohnet, daß das Reaktionsmedium aus Wfcteer besteht.6») Verfahren nach Anspruch 2 Die 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit den Pjrridin-^eagene hei einer Temperatur von 20 bis 100*0 durchgeführt wird.7·} Verfahren nach Anspruch 2 bia 6, dadurch gekenaselcbnet, daß Verbindungen verwendet werden f in denen die Gruppe R1 die Formel R1COHg)nCO besitzt, worin R1 eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gek ennzreiobnet, daß Verbindungen verwendet werden, in denen Rj eine Sbienyl-., ; ■ 80SSÖ2/08ST bad original2-acetylgruppo bedeutet.9.) Verfahren nach Anspruch 2 bis 8« dadurch gekeasialeBnct, daß eine Verbindung der Formel V verwendet wird, wsleh* durch direkte Umsetzung der VerbindungR2-HH-worin R2 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem schwefelhaltiges nucleqphileJt lX£tt«l erhalten "wurde·10.,) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekexineelohiitt, daß ale nueleophilea Mittel die la der belgiachen Patentschrift 617 687 beschriebenen, insbesondere Thiosulfate, Thiole, Thioharnetoffe, XhiosBidt oder Thiopheaol@y7er~ wendet wurden,11,) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als nucleophileo Mittel 2-lIerkapto-4-methylpyriaidin oder JJa tr iumt hi Os ulfat verwendet wird»12,) Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß die in der belgischen Patentschrift 637 547 beschriebenen nucleophilen Mittel verwendet werden.BAD 8Ö99O2/08ST13.) Verfahren nach Anaprucb 9, dadurch gekennzeichnet, dsl ein nucleophiles Kittel der Formel YSH verwendet wird, worin Y die Gruppe R,.CZ-oder R,,SO2- bedeutet, nobel Z Schwefel oder Sauerstoff und H, eine alipbatiiche, Aryl-, araliphatische» heterocyclische oder heterocyclisch substituier te aliphatisch* Gruppe darstellt, oder ein wasserlösliches Salz davon.14») Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, da3 als Eucleophilea llittel Tbiobenzoesäure oder ein Alkaliealz davon verwendet wird«15r) Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekenneeichnet, d»8 als nucleophllee llitt«! «ine Verbindusis d«? W&tmlHS,worin S, eine Alkylgruppe mit 1 him 4 Kobl*netoffmtoeen oder einen ankondeneierten Bensolring bedeutet und a die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, oder ein Alkalisals davon verwendet wird.H09902/089716.) Verfahren nach Anspruch 15fdadurch gekexmsel0£ääet9 daS ale nueleopbiles Mittel fbiopieoliaeätire ©der Bfttsltaa-thiopieolinat verwendet wir#«17.) Verfahren nach Anspruch XJ9 dadurch gekemiseieimet, daß .fals nucleopMlee Mittel eine Verbindung ö«P Formel ίΓ·H3.CG·worin m die Zähl 0 oits1 "f daretellt taad Q Sobwefel SauerstOfrs 9B''oder-einen M»Jilt3?l3?®st mit 1 M® 4 stoff atomtB--bedeutet iffid-E» Bsi s tft« M&ptmbAS -<üLg«i·« Bedeutungen beaitse»,18,,) Terfahren nach Anspruch 1?» dediarc-h.-'gekeiiaaeiöhaet,· da-0' als nuöleophiles Mitt@l
oder desseat"9«) Verfahren nach Anspruob 2 bis 18, 'dad-urch g«iiiiie:iatinet9 daß ein lletallaalz der allgeiaeijaeiJ Poirael BEgBp ©der Hj£De worin D eis schwach nucleophilee Iniofi bedeutet uiid des Hetallsalz Hg+^-und/oder %D+~Eati©aen ia wäßriger lösuag ergibt, eii3 gleich wirkeades Salz der Pormtl lg^% το» : Quecksilliser mit eineip. ziiiei*-"'oder^^ mehrwertigen iaiöa, worin S ein n-wertiges Anion bedeutet, oder der Forst 1BADF, worin F «in κ-vertigee Anion τοπ «o&waelt zniel«ophiltr Art und a dl« Zahl 1 oder darüber bedeuten, verwendet wird·20«) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz verwendet wird, dessen Anion eines von einer Säure mit einem pKa-VTert in wäßriger lösung von weniger als 2 iat«,21.) Verfahren nach Anspruch Ig oder 20, dadurch gektnn«eicbnet, daß ein Salz verwendet wird» dessen Anton ein· niedrigere nucleophile Konstante als das Acetation bei Üblichen nucleophilen Sin-Sttifen-Srsetxungen in wttirigest Medien besitzt*22«) ^erfahren nach Anspruch I9 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß ein lletallsale verwendet wird« das eine größere löslichkeit in Vase er als das entspreclt ende Acetat besitzt.23.) Verfshrtß nach Anspriieh 19 bi» 22 sdaß als Meta11salz ein Quecksilber- oder Silbereale der Perchlorsäure oder Salpetersäure verwendet wird,24») Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennxeiolinet, daß als Salz Queckeilber-II-perchlorat verwendet wird»25·) Verfahren nach Anspruch 19 bis 22, dadurch gakeaastlohnet, daß ale Salz Quecksilber-I-perchlorat verwandet wird·26.) Verfahren nach Anspruch 19 bis 22, dadurch g®kiimz®IcJbn«t 9 daß ale Salz Quecksilber-II-trifluoraeetat verwendet wird;27.) Vorfahren nach Anspruch 1 bis 26, dadurch gekeanseielmet, daß lletallsalz und Pyridin-Reagens in Form eines verge-. bildeten Komplexes verwendet werden.28.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4 und β bis 27» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter praktisch wasserfreien Bedingungen in einem nicht-wäßrigen lösungsmittel als I led ium durchgeführt wird,29.) Verfahren nach Anspruch 28, dadureb gekennzeichnetr daß mim Losungsmedium ein flüssiges Pyridin-^eagens verweBd®t wird o "Verfahren na en Anspruch 28, dadurch gekenn seiell3@6t9 daß als lösungsmedium eis Säurenitril «inor niedrigtn Alkas-<
säure verwendet wird. '31») Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß als Mtril Acetonitril oder Propionitril verwendet wird*32ä) Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß als- Iösungsmedium ein halogenierter KohlenwasserstoffIäd original144583Sverwendet wird,33.) Verfahren nach Anspruch 32, dadurch «tkennzeichnet, d*0 als balogenierter Kohlenwasserstoff SetraefaloxköKUaatoxf, Chloroform , Ithylendicblorid, Eereblarfitnyltn oder Uethylenchlorid verwendet wird·34.) Verfahren nach Anspruch 28, dadur/ch gekennzeichnet, daß ala LSsungsmediun ein niedriges Hitroelkan oder eine Hitro-aroraatische Verbindung verwendet wird,35.) Verfahrensch Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß ale Nitroalkan Kitromethan verwendet wird,36.) Verfahren nach Anspruch 28, dadurch getenngelübnei* daß als XöaungBmedium ein eye 1 iacJ^r Äther v@^we^et wird.37.) Verfahren nach Anspruch 36, dadurch ß9kennseiebnet, daß ala cyclischer Äther Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet wird.38.) Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daS als Iöeungamadium ein Amid der allgemeinen Pormel H,.CO.NR^Rc verwendet wird, worin H5 ein Waaseretoffato· oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koblenatoffatomen und R. und Hc, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bia 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder worin andererseits R* undausaisnHra eine zweiwertige alipbatiacho Gruppe bilden 9 weiche zusammen mit dem benachbartes Stiekatoffatom einen hetero«?yclischea Hing Midst.39«) Verfahren aach Anspruch 38,daß als Amid Ii, Η-Dim® thy !formamid, Η,ΙΓ-DIgthylf ormaaiid, Formamid, H«-l^ethylforisamid oder l?fH-»Diffiethyl-acetainid verwendet werden,,40.) ^erfahren nach Anspirueh 1 bis 39 9 dadurch nets daß als Pyridia-Reageas Pyridia verwendet41.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 39 $ dadujcoii net, daß oin'Qrridin-Rtsgraft dtrverwendet wird, worin Rc eine niedrige Älkyl-, Carbainoyl-, H-Uono-niedrig-alkylearbsmoyl-, HeIi-Di-aI@drig-alkylcarl<amoyl-, Nieäxigalkoxycsrbonyl-, l^rdrosy-niedrig-alkyl-, H-Chydroxy-niedrig-alkylJ-carbaaoyl- oder Garbamoylniedrig-alkylgruppe und ρ die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet,Z9) Verfahren nach Anspruch 1 bie 26 und 2C bis 41» dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz des Metalles mit der Verbindung der Formel V verwendet wirdoBAD ORIGiNAL
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