DE1445697C - Verfahren zur Herstellung von Piperidincarbonsäureestern - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, spasmolytisch wirkenden Piperidincarbonsäureestern der allgemeinen Formel I

CO — O

CH
R

in der R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, sowie deren ungiftigen Säureadditionssalzen und deren quaternären Ammoniumsalzen. ,

Derartige substituierte Benzylester von Piperidincarbonsäuren sind bisher nicht beschrieben worden.

Hydrierte Pyridincarbonsäureester, wie beispielsweise l.l-Dimethyl-S-carbonsäuremethylester-piperidiniumbromid und l-Methyl-l^.o-tetrahydro-pyridin - 3 - carbonsäuremethylester (Arecolin), sind als Bandwurmmittel verwendet worden. Arecolin ist außerdem ein bekanntes Parasympathicomimeticum, wirkt also krampferzeugend (vgl. H. P. Kaufmann, Arzneimittel-Synthese, Springer-Verlag, 1953, S. 281 und 248).

Die aus den USA.-Patentschriften 2 182 791 und 2182 792 bekannten labilen Phenolester von Piperidincarbonsäuren sind bakteriostatisch wirksam.

Die aus den deutschen Patentschriften 679 281, 752 755 und 818 803 bekanntgewordenen, gewöhnlich in 4-Stellung arylsubstituierten Piperidinderivate sind stark zentral wirkende Analgetika mit charakteristischer latenter Suchtgefahr.

Demgegenüber zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte durch ihre gute spasmolytische Wirksamkeit aus, die frei ist von unerwünschten analgetischen Nebenwirkungen.

Bevorzugte Verbindungen sind die Isonipecotin- und Nipecotinsäurederivate der allgemeinen Formel (I).

Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise von einer Pyridincarbonsäure aus, die entweder zunächst in den entsprechenden Ester übergeführt und danach im Pyridinring reduziert oder zunächst im Pyridinririg reduziert undf danach verestert wird, gemäß folgendem Schema: ·■■■.-.·■■·'■

Pyridincarbonsäureester .
/ \

Pyridincarbonsäure Pipericiincarbonsäureester

Piperidincarbonsäure

Die Modifikationen (A) und (B) dieses Verfahrens unterscheiden sich lediglich in der Reihenfolge der Einzeloperatioheri.

Demgemäß kann die Herstellung über die

(A) Herstellung eines Pyridincarbonsäureesters der allgemeinen Formel (H)

in der R und Y die obengenannte Bedeutung aufweisen, oder eines Säureadditionssalzes oder quaternären Ammoniumsalzes (Pyridiniumsalzes) ίο dieses Esters und nachfolgende Reduktion desselben, vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, erfolgen oder

(B) durch Umsetzung eines aus einer Pyridincarbonsäure hergestellten reaktiven Derivates derselben, vorzugsweise von Nipecotin- oder Isonipecotinsäure oder einem N-AIkylderivat derselben mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III)

HO

(HI)

in der R und Y die' obengenannte Bedeutung aufweisen, oder durch Umsetzung eines Salzes einer Piperidincarbonsäure oder einem N-Alkylderivat derselben mit einem reaktiven Derivat, beispielsweise einem Halogenwasserstoffsäureester eines Alkohols der allgemeinen, Formel (III),

und gegebenenfalls nachfolgender Einführung eines niedrigmolekularen Alkylrestes R₁ an das Ringstickstoffatom des nach (A) oder (B) erhaltenen Produktes durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigmolekularen Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise mit Formaldehyd—Ameisensäure oder einem niedrigmolekularen Aldehyd und katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Umsatz mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der- allgemeinen Formel (IV)

' R₁-OH '^h' -(IV)

in der R₁ die obengenannte Bedeutung aufweist, und überführung des so erhaltenen Produktes der allgemeinen Formel (I) in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder eines seiner quaternären Ammoniumsalze durch Umsetzung mit einem niedrigmolekularen Alkylester einer starken Säure, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder einer Alkylsulfonsäure.

Beispiele für solche Ester starker Säuren sind: Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methansulfonsäuremethylester, Äthylbromid, Äthyljodid und Propylbromid.

Die Modifikation (A) des Herstellungsverfahrens ist im allgemeinen vorzuziehen, da sich die Ester der allgemeinen Formel (II) sehr einfach reinigen lassen. So kann die in einigen Fällen umständliche Reinherstellung der Alkohole der allgemeinen Formel (III) wegfallen (vgl. Ausführungsbeispiele 1 und 2).

Die Anwendbarkeit dieser Modifikation (A) ist jedoch beschränkt, denn die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei denen,Y ein Halogenatom bedeutet, lassen sich nicht auf diesem Weg herstellen, da bei der Reduktion des Pyridinringes das Halogenatom gegen Wasserstoff ausgetauscht werden würde. Außerdem sind einige Ester der allgemeinen Formel II, insbesondere diejenigen, bei welchen R einen relativ

1 44b by/ 3 4

kurzen, unverzweigten Alkylrest bedeutci. gegen starke Reduktionsmittel empfindlich:

rv

CO —O+ CH

., / Katalysator

(vgl. Ausführungsbeispiel 7).

Die Modifikation (B) des Herstellverfahrens dagegen ist allgemein anwendbar. Als reaktives Piperidincarbonsäurederivat wird beispielsweise das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid angewandt.

Als reaktiver Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel (IV) wird beispielsweise ein Halogenwasserstoffsäureester verwendet.

Die Ester der allgemeinen Formel (I) sind im allgemeinen relativ hochsiedende, im Fein- oder Hochvakuum destillierbare, in Wasser kaum lösliche Flüssigkeiten. Für die Bereitung fester oder wasserlöslicher J Darreichungsformen werden die freien Ester daher vorzugsweise in ihre nicht giftigen Säureadditionssalze übergeführt. Gut bewährt haben sich dabei beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Lactate und Fumarate. In fester Form isolierbar sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide und Fumarate dieser basischen Ester. Einige der sehr leicht wasserlöslichen Hydrochloride sind allerdings etwas zerfiießliche Stoffe, die sich in fester Form nicht beliebig lagern lassen.

Die sauren Fumarate dieser basischen Ester kristallisieren dagegen besonders leicht, sind auch an feuchter Luft sehr beständig und zerfließen nicht. Sie sind als solche in Wasser beschränkt löslich und geben relativ sauer reagierende Lösungen. Zur Herstellung von zu Injektionszwecken geeigneten wäßrigen Lösungen werden sie zweckmäßigerweise mit 1 Äquivalent einer ungiftigen Base, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Diäthanolamin, neutralisiert (s. Ausführungsbeispiel 1 d).

Die Piperidincarbonsäureester der allgemeinen Formel (I) sowie deren quaternäre Ammoniumsalze sj, zeichnen sich durch eine sehr ausgeprägte spasmoly- ^# tische Aktivität aus.

Bei den üblichen Testversuchcn in vitro, z. B. am isolierten Meerschweinchendarm, erwiesen sie sich im allgemeinen den besten klinisch verwendeten Spasmolytika als mindestens gleichwertig.

Gegenüber zwei strukturell einigermaßen verwandten, klinisch verwendeten Spasmolytika, dem «-Phenylbenzylamid der Nicotinsäure (vgl. deutsche Patentschrift 833 817, USA.-Patentschrift 2 483 250, Therapeutische Umschau, 6, Nr. 7, S. 97 bis 100 [1949]) und dem u-Phenylheptylamid der Nicotinsäure (vgl. Therapeutische Umschau, 20, Nr. 5, S. 213 bis 215 [1963]) erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in vitro als wesentlich überlegen_r..

Die den erfindungsgemäßen Päperidincarbonsäureestern strukturell nächstliegenden Verbindungen sind die entsprechenden Piperidincarbonsäureamide (vgl. deutsche Patentschrift 539 178). Sie zeigen jedoch, verglichen mit den direkt entsprechenden Estern, nur eine unbedeutende, heute für den praktischen Gebrauch ungenügende Aktivität. Dieser Befund ist überraschend.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die in-vilro-Aktivitäten der untersuchten Verbindungen und, wo dies sinnvoll ist, auch über deren Verträglichkeiten.

Die Ergebnisse der In-vitro-Prüfungen und die Toxizitätsdaten dürfen jedoch nicht als einzig entscheidende Werte für die Beurteilung von Spasmolytika herangezogen werden. Es ist bekannt, daß sich in der Praxis oft die im vitro-Test wirksamsten Verbindungen bei der Untersuchung am lebenden Tier oder Menschen als unbrauchbar erwiesen, sei es infolge Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen oder infolge Unverträglichkeitserscheinungen, die bei der Toxizitätsprüfung kaum je in Erscheinung treten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden daher auch am lebenden Tier geprüft.

Dabei wurde die spezifisch spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen erneut bestätigt und eine durchweg sehr gute Verträglichkeit der Präparate beobachtet.

1 - Methyl - piperidin - 4 - carbonsäure - (1' - phenyl-2'-methyl-butyl)-ester beispielsweise verhindert bereits bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg bei der Katze die Darmmotilität und vermindert den Tonus.

Auf Grund der positiven Versuchsergebnisse am Tier wurde der l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester(vgl. Beispiele 1 und 2) als Spasmolytikum beim Menschen mit gutem Erfolg angewendet.

Diese Verbindung ist vorwiegend geeignet zur Bekämpfung von neurogenen Spasmen. Sie übt keine oder nur eine geringe analgetische Wirkung aus. Wo eine analgetische Wirkung beobachtet wird, ist diese auf die Ausschaltung der schmerzhaften Krämpfe zurückzuführen. Damit ist jede Suchtgefahr von vornherein ausgeschaltet.

Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung bereits bei einer Dosierung von etwa 5 mg/65 kg eine ausgeprägte, von Nebenwirkungen völlig freie spasmolytische Wirkung ausübt. Mit dieser Dosierung wurde beispielsweise bei der Anwendung in der Geburtshilfe die Dauer der Eröffnungsphase im Mittel etwa halbiert, ohne daß die"''gesunde Wehentätigkeit beeinflußt wurde. Bei höherer Dosierung wird die ;·. Wehentätigkeit kurzzeitig beeinflußt, aber es treten keine Nebenwirkungen auf, weder bei den Müttern noch bei den Neugeborenen.

Die gleiche Verbindung wurde auch bei Komplikationen im Wochenbett und bei Nierenkrämpfen mit sehr gutem Erfolg angewandt. Es wurden nie, selbst nicht bei erhöhter Dosierung, auch nur die geringsten Nebenwirkungen beobachtet.

Die Verbindung wurde sowohl intramuskulär, intravenös als auch oral verabreicht. Die lokale und allgemeine Verträglichkeit war stets optimal.

Die Anwendung des neuen Spasmolytikums ist nicht auf die Geburtshilfe beschränkt.

Verbindung:

CO — O - CH

Alkvl

Stellung der I'.Ntergruppc	CH(CH1)CH;	CH,	R,
3	CH(CH,)CH:	CH,	CH,
4	CH(CH, ICH,	(H,	CH,
4	C„H„(n)		CH,
3	Bcn/yl		H
3		CH,

N'

,CO - NH — CH R

,CO — NH

CH

Papaverin

Alkyl

Beispiel

CH,

CH,

Br'

Br'

vgl. deutsches Patent 539 R = C,,H,,(n)

R = Ben/vl

R = Benzyl¹)

R = C„H„(n)-)

¹I Deutsches Patent XJ.'Kl7: Therapeutische l'mschau. f>. Nr. 7. S. 47 his KH) (1444) ') Therapeutische Umschau. 20. Nr. 5. S. 21? bis 215 (IWvU ¹I Ulige Suspension.

per os

Toxizitäl IOL 50 mg,kg>

intrapcritoneal

310 420

1400 340

150

158

64

32

121

2(XK)

750

745

unlöslich

620³)

63

intravenös

unlöslich

unlöslich

Relative spasmolytischc Aktivität im Vergleich zu Papaverin beim

Acetylcholin-Krampf

12.5
12.5
20
4
100

0.25

0,2

bis 1.5

Histamin-Krampf

3.3
6.6
0.64
10

0.4

0.36

0.3

0.7 bis 1

BaCI,-Krampf

0.41

0.25
0.06

13
12

0.2

0.55

Mittel

5.4 6.45 6.9 9
38

0.27

0.5·

1.4

Beispiel 1

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(1 '-phenyl^'-methyl-butylj-cstcr

Methode A
a) Isonicotinsäure^ l'-phcnyl-2'-methyl-bulyl)-ester

Etwa 71 gfrisch hergestelltes Isonicotinsäurechloridhydrochlorid (0,4 Mol) werden mit 400 ecm Benzol übergössen. Die so entstandene Suspension wird mit 65,7 g rohem l-Phenyl-2-methyl-butanol-(l) (0,4 Mol) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird nun im Laufe von etwa 1 Stunde eine Mischung aus 95 g Pyridin (1,2MoI) und 80 ecm Benzol zur Suspension zugetropft. Nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion wird noch während etwa 4 bis 8 Stunden in der Siedehitze gerührt. Das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid wird in der Kälte abgcnutscht und getrocknet.

Menge: 91,4 g, das sind 99% der Theorie.

Das Filtrat wird im Vakuum bei 100 C vom Benzol und überschüssigen Pyridin befreit. Der Eindampfrückstand wird mit etwa 600 ecm Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) aufgenommen, die entstandene Lösung über Nacht stehengelassen und durch Filtration von einer flockigen Ausscheidung (Isonicotinsäure) befreit. Anschließend wird das Lösungsmittel abgetrieben. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (104 g) wird durch Destillation im Vakuum (Kp. 140'C/ 0,2 mm Hg) oder überführung in das Hydrochlorid, durch Zusatz von 90 ecm etwa 6normaler ätherischer Salzsäure zur Lösung des Esters in etwa 200 ecm Diäthylälher, gereinigt.

• Das Hydrochlorid des so erhaltenen Esters schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus 4 Teilen Diisopropyläther und 1 Teil Isopropanol bei etwa 114 bis 118 C. Es ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in niedrigmolckularen Alkoholen. Chloroform und Eisessig.

b) l-Methvl-piperidin^-carbonsäurc-O'-phenyl-2'-mcthyi-butyl)-cstcr

60 g des nach Beispiel l.a) erhaltenen Hydrochlorids (0.223 Mol) werden in 3(X) ecm Eisessig gelöst, mit je 10 g 5%igcm. auf Aktivkohle aufgezogenem Platin- und Palladiumkalalysator versetzt und unter Erwärmen auf etwa 40 bis 50 C mit Wasserstoff unter etwa 3 Atmosphären Druck hydriert. Im Laufe von etwa 2 Stunden wird die Tür die Hydrierung des Pyridinringes erforderliche Menge Wasserstoff verbraucht. Die Hydrierung wird nun unterbrochen, und es werden 25 ecm etwa 40%iger wäßriger Formaldehyd zur Reaktionsmischung gefügt. Anschließend wird bei Raumtemperatur weiterhydriert. Durch diese Operation wird das Ringstickstoffatom mcthyliert. Das Katalysatorgemisch wird nun abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrücksland wird in eine mit 250 ecm Diäthyläthcr überschichtete Lösung von 150 g Pottasche in 250 ecm Wasser und 300 g zerhacktes Eis eingerührt. Das auf diese Weise freigesetzte Produkt wird sofort mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft.

Der Eindampfrückstand (44 bis 50 g. etwa 68 bis 78",, der Theorie) besteht aus fast reinem 1-Methylpiperidin_:4-carbonsäure-( 1 '-phcnyl-2'-mcth\ 1-bul\ I)-ester

Äquivalentgewicht, berechnet: 289,4; gefunden: 298,6. Gehall: 97%ig.

Zur Feinreinigung wird der Ester destilliert, wobei er bei 118 bis 118,5°C/O,O5 mm Hg siedet, oder in eines seiner gut kristallisierenden Säureadditionssalze übergeführt. Der basische Ester ist kaum löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in organischen Lösungsmitteln und wäßrigen Säuren.

c) Saures Fumarat des l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l '-phenyl-2'-methyl-butyl)-esters

37,7 g des nicht destillierten, nach Beispiel 1, b) erhaltenen, rohen, 97%igen basischen Esters (0,126 Mol) in 60 ecm Methanol werden mit 14,7 g Fumarsäure (0,126 Mol) versetzt und bis zum Eintritt vollständiger Auflösung erwärmt. Nach Klarfiltration werden unter Umschwenken 350 ecm Diäthyläther zugesetzt, worauf sich das saure Fumarat des basischen Esters kristallin ausscheidet. Es wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet.

Das saure Fumarat schmilzt bei 146 bis 148'C. Es läßt sich aus einem Gemisch von viel Äthylacetat und wenig Isopropanol Umkristallisieren. Es ist mäßig löslich in kaltem Wasser (3%), gut löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Isopropanol, Eisessig, warmem Aceton und Äthylacelat, wenig löslich in Diäthyläther und Benzin.

d) Hydrochlorid des l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurc-( 1 '-phcnyl-2'-methyl-butyl)-esters

6 g des gemäß Beispiel l,b) hergestellten Esters in 70 ecm trockenem Diäthyläther werden mit 4 ecm 5,8normalcr ätherischer Salzsäure versetzt. Die entstehende schmierige Ausscheidung wird beim Verreiben mit dem Glasslab kristallin. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat—Petroläther schmilzt das so in guter Ausbeute erhaltene Hydrochlorid bei 115 bis 116 C. Es ist leicht iöslich in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, dagegen praktisch unlöslich in Petroläther.

Beispiel 2 _:,

l-Mcthyl-pipcridin-4-carbonsäure-(1 '-phcnyl-2'-methyl-bulyl)-cstcr

Methode B

a) 1 -Melhyl-piperidin^-carbonsäurechloridhydrochlorid

134 g 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-hydrochlorid werden in etwa 550 ecm Thionylchlorid eingetragen und während etwa 2 Stunden schwach gekocht. Nun wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand in

wenig alkoholfreiem Chloroform suspendiert, durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit und schließlich im Vakuum bei 50 bis 70"C getrocknet. Ausbeute: quantitativ.

b) l-Methyl-pipcridin^-carbonsäure-fl'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester

50 g über seinen Essigsäureester gereinigtes 1-Phcnyl-2-methyl-bulanol-(l) wird in eine Lösung von 75 g rohem l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid- *>5 hydrochlorid in 500 bis 700 ecm alkoholfreiem, trockenem Chloroform eingetragen. Unter Rühren und Eiskühlung werden 100 ecm Pyridin in die Reaktionslösung eingetropft. Danach wird noch 1 Stunde auf

909 548/97

dem Wasserbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdcstilliert. Der Eindainpfriickstaiui wird, analog wie im Beispiel I, b) beschrieben, in eine mit 700 ecm Diäthyläther überschichtete Mischung aus 300 g Pottasche in 600 ecm Wasser und 600 g zerstoßenem Eis eingerührt. Der auf diese Weise freigesetzte basische Ester wird sofort mit Äther extrahiert, vom Lösungsmittel befreit und im Vakuum destilliert. Siedepunkt: 118 bis 119°C/0,05 mm Hg.
Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 3

l,l-Dimethyl-4-carbonsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyI)-ester-piperidinium-bromid

5,8 g l-Methyl-piperidin-^carbonsäure-U'-phenyl-2'-methyl-butyI)-ester werden in Äthylacetat unter guter Kühlung mit einem Überschuß von Methylbromid versetzt. Unter exothermer Reaktion bildet sich das Piperidiniumsalz, welches alsbald kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol—Petroläther schmilzt die so erhaltene Verbindung bei 168 bis 170⁰C. Sie ist leicht löslich in Wasser.

B e i s ρ i e 1 4

1,1 -Dimethyl-4-carbonsäure-( 1 '-phenyl^'-methylbutyl)-ester-piperidinium-methylsulfonat

weiterhydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in eine eiskalte Pottaschclösung eingetragen. Der dabei freigesetzte basische Ester wird sofort mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und das rohe Produkt im Vakuum destilliert. Es siedet bei einem Druck von etwa 0,1 mm JIg bei 135 bis 137'C. Man erhält so 11,5g (66%) reines Produkt, welches sich in verdünnten wäßrigen Säuren ίο und in organischen Lösungsmitteln leicht löst.

Das Hydrochlorid dieser basischen Ester schmilzt bei 106 bis 110° C.

Beispiel 6

l,l-Dimethyl-3-carbonsäure-(r-phenyl-2'-methylbutyl)-ester-piperidiniumbromid

20 g des nach Beispiel 5 erhaltenen freien basischen Esters werden in 100 ecm Äthylacetat unter guter Kühlung mittels Eis—Kochsalz mit einem Überschuß von Methylbromid versetzt. Das Piperidiniumsalz bildet sich bereits in der Kälte und kristallisiert aus. Es schmilzt bei 205 bis 207°C, ist leicht löslich in Wasser und niedrigmolekularen Alkoholen, dagegen wenig löslich in Äthylacetat, Äther und Benzin. Eine wäßrige Lösung dieses Salzes reagiert praktisch

^neutral- Beispiel 7

2,9 g l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester in 5 ecm Äthylacetat werden mit 1,4 g Dimethylsulfat versetzt und während 20 Minuten leicht erwärmt. Die klare Lösung wird mit Diäthyläther versetzt, worauf sich das entstandene Piperidiniumsalz in Form schoner Kristallenen ausscheidet.

Ausbeute: 3,5 g, 87% der Theorie. Schmelzpunkt: 79 bis 81⁰C.

Das so erhaltene Salz ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen, Chloroform, Aceton, Äthylacetat, Eisessig und Benzol, dagegen wenig löslich in Äthern und Benzin.

Beispiel 5

l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(r-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester

a) Nicotinsäure-(l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester

54 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, suspendiert in 300 ecm Benzol, werden mit 49 g l-PhenyI-2-methyl-butanol-(l) und danach tropfenweise mit 71 g Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stünden gekocht und hierauf im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen, das ausgeschiedene Pyridin-hydrochlorid abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert.

Siedepunkt: 140°C/0,l mm Hg; Ausbeute: 80%·

45

b) l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(l '-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester

60

16 g des nach Beispiel 5, a) erhaltenen Nicotinsäure- esters werden in 100 ecm Eisessig und in Gegenwart vori je 5 g 5%'g^ern Platin- und Palladium-Kohle-Katalysator bei etwa 3 Atmosphären Druck hydriert. Nach Verbrauch der für die Hydrierung des Pyridinringes benötigten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, und es werden 7 ecm 40%iger, wäßriger Formaldehyd zugefügt. Anschließend wird .Nipecotinsäure-O'-phenyl-heptyO-ester
a) Nicotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester

146,3 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid (90%ig) (0,75 MoI) in 300 ecm Benzol werden mit 144 g (0,75 Mol) l-Phenyl-heptanol-(l) und danach tropfenweise unter Rühren mit 179 g Pyridin versetzt. Es wird noch 1 bis 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit viel Petroläther aufgenommen. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung klarfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Siedepunkt: 135°C/0,l mm Hg.

Ausbeute: 75% der Theorie.

b) Nipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester

46,4 g Nicotinsäure-(Γ-phenyl-heptyl)-ester in 150 ecm Eisessig werden in Gegenwart von 6 g 5%igem Platin- und Palladium-Kohle-Katalysator bei etwa 2 bis 3 Atmosphären Druck hydriert. Nachdem ungefähr die für die Hydrierung des Pyridinringes notwendige Menge Wasserstoff verbraucht ist, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abgenutscht, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, wobei sich etwa 6 g durch hydrogenolytische Spaltung des Esters gebildete Piperidin-3-carbonsäure ausscheidet. Diese wird abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft und irriVakuum fraktioniert destilliert. Der so gebildete Nipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyi)-ester siedet bei etwa 140⁰C/ 0,1 mm Hg. Daneben wird noch durch Hydrogenolyse entstandenes tiefersiedendes Phenylheptan erhalten.

Der Ester ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. In verdünnter Salzsäure ist der Ester nicht gut löslich.

Zur Herstellung von wäßrigen Säureadditionssalzlösungen eignet sich das Lactat dieses basischen Esters.

Beispiel 8

1 -Methyl-pipcridin-ß-carbonsäure-l 1 '-phenyl- ■ heptyl)-cster

45 g 1 - Methyl - piperidin - 3 - carbonsäurechlorid hydrochlorid (hergestellt nach USA.-Patent 2 428 253) werden in 250 ecm Benzol aufgeschlämmt und mit etwa 31 g l-Phenyl-heptanol-(l) und danach mit 40 ecm Pyridin versetzt. Die Mischung wird 1 bis 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das gebildete Produkt wird hierauf, analog wie im Beispiel 1, b) beschrieben, isoliert.

l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester siedet bei 135°C/O,1 mm Hg, ist unlöslich in Wasser, dagegen mischbar mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und leicht löslich in wäßriger Salzsäure.

B e i s ρ i e 1 9 Isonipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester

22 g Isonicotinsäure^ l'-phenyl-heptyl)-ester vom _|V Siedepunkt 15O^VC/O,1 mm Hg, hergestellt aus 21 g ■') Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 22,8 g 1 -Phenyl-heptanol-(l) analog Beispiel l,a) und 7, a), werden in 100 ecm Eisessig in Gegenwart von etwa 5 g 5%igem Platin-Kohle-Katalysator bei etwa 2 Atmosphären Druck und bei Raumtemperatur vorsichtig hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand wiederholt im Vakuum destilliert. Der so erhaltene Isonipecotinsäure-(l'-phenyl-heptyl)-ester siedet bei etwa 160 QO, 1 mm Hg.

Saures Fumarat: Dieses wird durch Versetzen von 5,1g des obigen Esters in 10 ecm Methanol mit 1,95 g Fumarsäure erhalten, Verdünnen der entstandenen Lösung mit etwa 85 ecm Diäthyläther und Reiben mit dem Glasstab, wonach das gebildete Fumarat auskristallisiert. Dieses läßt sich aus Aceton Umkristallisieren/Es schmilzt bei 100 bis 102'C, ist in Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform löslich, dagegen in den meisten übrigen organischen Lösungsmitteln nur sehr wenig löslich.

!'%■.'■■ Beispiel 10

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[l'-(4"-chlorphenyl)-heptyl]-ester

a) l-(4'-Chlorphenyl)-heptanol-(l)

Zu einer Lösung von Hexyl-magnesiumbrorhid, bereitet aus 18 g Magnesium und 120 g Hexylbromid in 175 ecm Diäthyläther, werden unter Rühren 84,4 g 4-Chlbr-benzaldehyd in 70ccm Äther getropft. Das ι Reaktionsgemisch wird in zerstoßenes Eis eingerührt. j Nach Neutralisation der wäßrigen Phase mit Salz-

! säure wird der entstandene Alkohol mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungs- ; mittel abgedampft und das Produkt im Vakuum destilliert. Das so erhaltene l-(4'-Chlorphenyl)-hepta-

nol-(l) (90 g) siedet bei 147 bis 15O°C/3 mm Hg.

b) l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[l'-(4"-chlor-

pnenyl)-heptyl]-ester

Etwa 30 g l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid [vgl. Beispiel 2, a)], suspendiert in 300 ecm Benzol, werden mit 31,7 g l-(4'-Chlorphenyl)-heptanol-(l) und danach tropfenweise bei 10 bis 20⁰C mit' 50 ecm trockenem Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse scharf gcnutscht. Das Filtrat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Eindampfrückstand wird in eine mit Diäthyläther überschichtete Mischung aus KK) g Pottasche in 200 ecm Wasser und 300 g Eis eingerührt. Der dabei frei werdende basische Ester wird sofort mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Extraktionsmittel verdampft. Der so erhaltene Ester, 46,1 g (92%), siedet bei etwa 157°C/O,1 bis 0,2 mm Hg. Reinausbeute: 40,5 g, 82% der Theorie. Er stellt ein leicht viskoses öl dar, das sich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht löst, mit Mineralsäuren und stärkeren organischen Säuren die in Wasser löslichen Säureadditionssalze bildet, als freie Base jedoch in Wasser unlöslich ist.

c) Saures Fumarat des nach Beispiel 10, b) erhaltenen Esters

20,8 g des nach Beispiel 10, b) erhaltenen basischen Esters werden in 30 ecm Methanol gelöst, mit 6,86 g Fumarsäure und nach vollständiger Auflösung derselben mit 300 ecm Diäthyläther versetzt, worauf sich das gebildete saure Fumarat des Esters ausscheidet. Es schmilzt bei 125 bis 126⁰C, ist ziemlich leicht löslich in Wasser, leicht löslich in niedrigmolekularen Alkoholen und Chloroform. Es läßt sich aus Äthylacetat Umkristallisieren.

d) Hydrochlorid des nach Beispiel 10, b) erhaltenen Esters

10,5 g des nach Beispiel 10, b) erhaltenen basischen Esters in 100 ecm Diäthyläther werden mit 6 ecm einer etwa 6normalen ätherischen Salzsäure versetzt, worauf sich das Hydrochlorid zunächst als Schmiere ausscheidet, nach dem Impfen jedoch rasch kristallisiert. Ausbeute: 10,8 g (93% der Theorie). Schmelzpunkt: 141 bis 143° C. Das Hydrochlorid kann aus wenig Äthyl- oder Methylacetat umkristallisiert werden. Es ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularen Alkoholen und Chloroform, dagegen wenig löslich in Benzin.

B e i s ρ i e 1 11

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-[l'-(4"-tolyl)-heptylj-ester

a) Freier basischer Ester

Etwa 30 g l-Methyl-piperidin-4-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und 28,9 g l-(4'-Tolyl)-heptanol-(l) werden, wie im Beispiel 10, b) beschrieben, umgesetzt. Das Reaktionsgemjseh wird abgenutscht und das Filtrat, wie im Beispiel 10, b) beschrieben, aufge^ arbeitet, wobei jedoch nur etwa 20% der Theorie" des Esters erhalten werden. Der Rückstand wird daher ebenfalls mit eiskalter Pottaschelösung behandelt und die entstandene Lösung sofort mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei unter 0,1 bis 0,2 mm Hg bei 144° C 28,4 g (62% der Theorie) 1 - Methyl - piperidin - 4- carbonsäure - [1' - (4" - tolyl)-heptyl]-ester übergehen. Gesamfausbeute: 80%·

b) Saures Fumarat

14,9 g des nach Beispiel 11, a) erhaltenen basischen Esters in 20 ecm Methanol werden mit 5,22 g Fumarsäure versetzt. Nach Eintritt vollständiger Auflösung

wird das gebildete saure Fumarat durch Zusatz von 200 ecm Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. I.s schmilzt bei 125 bis 126 C, ist wenig löslich in Wasser, löslich in niedrigmolckularcn Alkoholen und Chloroform, wenig löslich in Äthern und Benzin. Es läßt sich aus Äthylacetat Umkristallisieren.

c) Hydrochlorid

8,37 g des nach Beispiel 11, a) erhaltenen basischen Esters in 50 ecm Diäthyläther werden mit 50 ecm 0,6normaler ätherischer Salzsäure versetzt, worauf sich das Hydrochlorid ausscheidet. Es wird aus wenig Methylacetat oder einer Mischung aus Äthylacctat und Pctroläthcr (Kp. 40 bis 60 C) umkrislallisicrt. - -

Ausbeute: 8 g, 86°,, der Theorie.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 134 bis 135 C. ist leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularcn Alkoholen. Chloroform und Eisessig, dagegen kaum löslich in Benzin. '

Beispiel 12

l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure-(Γ-phcnyl-heptyD-cstcr

26.2 g 1 -Mcthyl-pipcridin^-carbonsäurcchloridhydrochlorid und 23 g l-PhcnyMieptanol-(l) werden, wie im Beispiel K). b) beschrieben, umgesetzt. Es werden 32 g (85°<,) des betreffenden Esters erhalten, welcher bei 150 bis 158 C,0.1 bis 0.2 mm Hg siedet, y,

1-Methyl-piperidin-4-carbonsäurc-( l'-phcnyl-hcptyl)-cster ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in wäßrigen Mineralsäuren und in organischen Lösungsmitteln.

Hydrochlorid: 10 g des basischen Esters in 50 ecm Diäthyläther werden mit 7 ecm etwa 5normaler ätherischer Salzsäure versetzt. Das so gebildete Hydrochlorid scheidet sich als öl aus. das beim Reiben mit dem Glasstab bald kristallisiert. Es wird umkristallisiert durch Lösen in heißem Äthylacetat. Versetzen mit Pctrolälhcr und Kratzen mit dem Glasstab, wonach das Produkt rasch auskristallisiert.

Schmelzpunkt: 128 bis 130 C.

Das Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser, niedrigmolekularcn Alkoholen. Aceton und Chloro- 4^ form, dagegen nur wenig löslich in Äthern und Benzin.

Beispiel 13

l-Methyl-piperidin-3-carbonsäure-(l'-.2'-diphenyläthyH-ester

26.4 g 1.2-DiphenyläthanoI (0.133 Mol) in 65 ecm Xylol werden mit 8.4 g Natriumoxyd (0.135 MoI) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird auf 60 bis 70 C erhitzt und im Laufe von etwa 3 Stunden 26.4 g (0.133 MoI) I-Methyl-pipcridin-3-carbonsäurechlorid-hydrochlorid in kleinen Portionen eingetragen. Anschließend wird noch einige Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden KX) ecm 2n-Salzsäure zugesetzt, das Xylol <* abgetrennt, die wäßrige Phase vorsichtig unter Vermeidung eines Überschusses von Natriumhydroxyd alkalisicrt und der freie basische Ester sofort mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherphase und Abtreiben des Äthers wird der Rückstand destilliert. <>? wobei 1 -Melhyl-pipcridin-3-carbonsäurc-(r.2'-diphcnylätlnll-esier bei 160 bis 165C0.0ImmHg übergeht.

Beispiel 14

1.1 -Dimethyl-3-carbonsäurc-( 1 ',2'-diphcnyläthyl)-estcr-piperidinium-bromid

3.2 g des basischen Esters aus Beispiel 13 in IO ecm Äthylacetat werden mit 10 ecm einer 20%'gen Lösung von Methylbromid in Äthylacetal versetzt und über Nacht stehengelassen. Danach wird das ausgeschiedene Produkt abgcnutscht und aus Acetonitril umkristallisicrt. Das so erhaltene Piperidiniumsalz schmilzt bei 202 bis 203 C. Es ist gut löslich in Wasser.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   I. Verfahren zur Herstellung von Piperidincarbonsäureester!! der allgemeinen Formel I

   CO — O

   CH
   R

   R,

   in der R einen gcradkcttigcn oder vorzugsweise verzweigten Alkylrcst mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrcsl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularcn Alkylrcst, vorzugsweise den Methylrest, und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niedrigmolekularcn Alkylrest bedeutet, sowie deren ungiftigen Säurcadditi0nssal7.cn und deren quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Pyridincarbonsäurc zunächst verestert und danach reduziert oder zunächst reduziert und danach verestert, indem man

   (A) einen Pyridincarbonsäurcuster der allgemeinen Formel (II)

   _XCO — O -■ CH

   \ ί

   N^v

   „ \/

   (Ml

   in der R und Y die obengenannte Bedeutung aufweisen, oder ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz dieses Esters herstellt und danach vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff zu dem entsprechenden Piperidincarbonsäurccster reduziert oder

   (B) ein reaktives Derivat einer Pipcridincarbonsäurc oder ein N-Alkylderivat derselben herstellt und dieses mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III)

   HO-CH —f

   Y (III)

   in der R und Y die obengenannte Bedeutung aufweisen, umsetzt oder ein Salz einer Pipcridincarbonsäure oder ein N-AIkylderivat davon herstellt und mit einem reaktiven Derivat

   eines Alkohols der allgemeinen Formel (III) umsetzt

   und gegebenenfalls das nach (A) oder (B) erhaltene Produkt am Ringstickstoffatom alkyliert durch reduktive Alkylierung mit einem niedrigmolekularen Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel (IV)

   10

   R₁-OH

   (IV)

   in der R₁ die obengenannte Bedeutung aufweist, und das so erhaltene Produkt der allgemeinen * Formel (I) in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit einem niedrigmolekularen Alkylester einer starken Säure, vorzugsweise einer Halogen wasserst offsäure, der

   Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure in eines seiner quaternären Ammoniumsalze überrührt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Pyridincarbonsäureester der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz dieses Esters, vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff zu dem entsprechenden Piperidincarbonsäureester reduziert und diesen gegebenenfalls anschließend am Ringstickstoffatom alkyliert.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat einer Piperidincarbonsäure oder ein N-Alkyl-' derivat derselben mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz einer Piperidincarbonsäure oder ein N-Alkylderivat davon mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

   909 548/97