DE1445465A1 - Process for the production of new benzofuran derivatives - Google Patents
Process for the production of new benzofuran derivativesInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Benzofuranderivate, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, und deren pharmazeutisch verträglicher Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Auch betrifft sie Methoden zur Behandlung bestimmter Schmerzzustände, von Entzündungen und Fieber verschiedenen Ursprungs und von Hustenreizen scwie pharmazeutische Präparate, die die neuen Benzofuranderivate als aktive Be-The present invention relates to the manufacture of new Benzofuran derivatives, the valuable pharmacological Have properties, and their pharmaceutically acceptable Salts with inorganic and organic acids. Even it concerns methods for the treatment of certain painful conditions, from inflammation and fever of various origins and from coughing stimuli such as pharmaceutical preparations, which use the new benzofuran derivatives as active ingredients
209817/1485209817/1485
standteile enthalten.components included.
Es wurde überraschenderweise !gefunden, daß neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel It has surprisingly been found that new benzofuran derivatives of the general formula
O « A » HO «A» H
R I R I
worin R niedermolekulares Alkyl, Phenyl oder mit niedermolekularem Alkyl, niedermolekularem Alkoxy, !Fluor? Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiertes Phenylwherein R is low molecular weight alkyl, phenyl or with low molecular weight Alkyl, low molecular weight alkoxy,! Fluorine? Phenyl substituted with chlorine, bromine or trifluoromethyl
12 4 12 4
ist, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Fluor, Chlor und Brom "bedeuten und worin außerdem im Falle, daß R1 Wasserstoff ist, E Nitro, Amino, Hydroxy, niedermolekulares Acyloxy? niedermolekulares Dialkylamino oder niedermolekulares Acylamino ist, A eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl,. R niedermolekulares Alkyl oder Benzyl ist oder worin H1R R Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethyleniminoj Morpholino, Üfieder-Dialkylmorpholine, Piperazine, Ifieder-Alkylpiperazino oder Tetrahydropyriäinoreste bedeutet? wertvolle pharmakologische Eigenschaften, speziell anaigetische, antipyretische und antiinflammatorische, sowie antitussive, lokalanaesthetische:, antispasmodieche und antihistaminisehe Aktivität besitzen.. Gleichzeitig haben sie eine relativ geringe Toxi-, R and R are identical or different and denote hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, fluorine, chlorine and bromine ", and further wherein in the case where R 1 is hydrogen, E nitro, lower dialkylamino, amino, hydroxy, lower acyloxy? or low molecular weight acylamino, A is an alkylene group with not more than 4 carbon atoms, R is hydrogen or low molecular weight alkyl, R is low molecular weight alkyl or benzyl or in which H 1 RR is pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, low-dialkylmorpholines, piperazines, iflower-alkylpiperazino or tetrahydro-piperazino groups means? valuable pharmacological properties, especially anaigetic, antipyretic and anti-inflammatory, as well as antitussive, local anesthetic : have antispasmodic and antihistaminic activity .. At the same time, they have a relatively low toxicity
2-08817/1485' v 2-08817 / 1485 ' v
- 5- 1445Λ65- 5 - 1445Λ65
zität und sind daher zur Schmerz Stillung, zur Hemmung von Entzündungen und Fieber verschiedenen Ursprungs sowie von Hustenreizen geeignet. and are therefore used to relieve pain and inhibit it suitable for inflammation and fever of various origins as well as coughing stimuli.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden in überraschend leichter Weise durch Umsetzung eines Benzofuranderivats der allgemeinen FormelThe new compounds of formula I are surprising easily by reacting a benzofuran derivative of the general formula
II CO-R-II CO-R-
1 21 2
worin R und R obige Bedeutung haben und R Wasserstoff» niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Fluor» Chlor, Brom, Uitro, eine geschützte Aminogruppe, eine geschützte Hydroxygruppe oder niedermolekulares Dialkylamino bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwhere R and R have the above meaning and R is hydrogen » low molecular weight alkyl, low molecular weight alkoxy, fluorine »chlorine, bromine, uritro, a protected amino group, a protected hydroxyl group or low molecular weight dialkylamino means with a compound of the general formula
R3· R 3
/
y - A - H III /
y - A - H III
XR* X R *
worin A, R^, R^ und NR^R^ obige Bedeutung haben mit der Ausnahme, daß Wasserstoffatame an Sauerstoff oder Stiokstoff gegebenenfalls durch gewöhnliche Schutzgruppen ersetzt sind, und χ und y Atome oder Atomgruppen bedeuten, die unter Bildung einer Ätherbrücke zwischen dem Furanrest und A miteinander reagieren können, gewonnen, worauf man, wenn nötig, die Schutzgruppen durch hydrierende Hydrolyse entfernt und, falls erwünscht, das so erhaltene Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch verwendbares Salz umwandelt. 209817/1486wherein A, R ^, R ^ and NR ^ R ^ have the above meaning with the Exception that hydrogen atoms in oxygen or nitrogen are optionally replaced by customary protecting groups, and χ and y are atoms or groups of atoms, which can react with each other to form an ether bridge between the furan residue and A, whereupon if necessary, the protective groups are removed by hydrogenative hydrolysis and, if desired, what is obtained in this way Reaction product into a pharmaceutically acceptable salt converts. 209817/1486
In der Formel I kannIn formula I can
A z.B. -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- oderA for example -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 - or
-CH(CH5)-CH(CH3)-,-CH (CH 5 ) -CH (CH 3 ) -,
R 2. B, Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, iso-Pro-pyl-, n-Butyl-,. iso-Butyl-, n-Amyl-, Phenyl-, o-Tolyl-,. m-Tolyl-, p-3?olyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2~Chlor-4-methylphenyl-, o-Eethoxyphenyl-j, m-Methoxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, o-lthoxyphenyl-, m-Äthoxyphenyl-, p-Äthoxyphenyl-, 3,4~Methylendioxyphenyi-, p-n-Propoxyphenyl-j p-Isopropoxyphenyl-, p-n-Butoxyphenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-j p-* Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-s, ra-Bromphenyl-, p-Bromphenyl-s o-Fluo^phenyl-j, m-Fluorphenyl-, p-Pluorphenyl- -, o-Trifluormethylphenyl-, m-Trifluox-Tnethylphenyl- oder p-G?rifluormethylphenyl-, R 2. B, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl,. iso-butyl, n-amyl, phenyl, o-tolyl ,. m-Tolyl-, p-3? olyl-, 2,4-dimethylphenyl-, 2-chloro-4-methylphenyl-, o-ethoxyphenyl-, m-methoxyphenyl-, p-methoxyphenyl-, o-lthoxyphenyl-, m -Athoxyphenyl-, p-Äthoxyphenyl-, 3,4 ~ methylenedioxyphenyi-, pn-propoxyphenyl-j p-isopropoxyphenyl-, pn-butoxyphenyl-, o-chlorophenyl-, m-chlorophenyl-j p- * chlorophenyl-, o-bromophenyl -s, ra-bromophenyl-, p-bromophenyl- s o-fluo ^ phenyl-j, m-fluorophenyl-, p-pluophenyl-, o-trifluoromethylphenyl-, m-trifluox-methylphenyl- or pG? rifluoromethylphenyl-,
E1 und R2 z. B. Wasserstoff, Methyl-, Äthyl;, n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, iso-Butyl-, n-Amyl-, Methoxy-, Ithoxy-j, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, Fluor·, Chlorf,E 1 and R 2 e.g. B. hydrogen, methyl, ethyl;, n-propyl, iso-propyl, η-butyl, iso-butyl, n-amyl, methoxy, itoxy-j, n-propoxy, iso-propoxy -, n-butoxy, fluorine, chlorine,
1 21 2
BroiB-und, wenn R Wagserstoff ist, R Uitro-i Amino-, Hydroxy- f Aoetoxy-, Propionöxy-, Dimethylamino-, Diäthylamino-j Di-n-propylamino-, Forrnylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- oder iso-Butyrylamino-, R* 25. B. Wasserstoff, Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl--, iso-Butyl- oder n-Amyl-, R* z. B. Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butylr-, iso-Butyl-, n-Amyl- oder Benzyl-, :BroiB and when R Wagserstoff, R-i Uitro amino, hydroxy Aoetoxy- f, Propionöxy-, dimethylamino, diethylamino-j Di-n-propylamino, Forrnylamino-, acetylamino, propionylamino, butyrylamino or iso-butyrylamino- , R * 25. B. hydrogen, methyl-, ethyl-, n-propyl-, iso-propyl-, η-butyl-, iso-butyl- or n-amyl-, R * z. B. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-amyl or benzyl,:
SE E ζ. B. Pyrrol id ino> Piperidino·, Hexamethylenimino j Morpholino, 2, β-Dimethylmorpholino-i, Piperazino5 W-Methylpiperazino·, N-Äthylpiperazino-j N-Benzylpiperazino'oder Tetrahydropyridino-bedeuten.SE E ζ. B. pyrrole id ino> piperidino ·, hexamethyleneimino j morpholino, 2, β-dimethylmorpholino-i, piperazino5 W-methylpiperazino ·, N-ethylpiperazino-j N-benzylpiperazino 'or tetrahydropyridino mean.
2G9817/T4852G9817 / T485
In den Formeln II und III kannIn formulas II and III can
χ ζ. B. Wasserstoff, natrium, Kalium, Rubidium oder Irialkylammonium undχ ζ. B. hydrogen, sodium, potassium, rubidium or irialkylammonium and
y beispielsweise Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine funktionell äquivalente Gruppe, wie Benzo!sulfonyl oder Toluolsulfonyl sein.y, for example halogen, such as chlorine or bromine, or a functionally equivalent group, such as benzo! sulfonyl or Be toluenesulfonyl.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen FormelThe starting materials of the general formula
CO - RCO - R
12
worin R, R und R obige Bedeutung haben, wurden nach mehreren verschiedenen Methoden hergestellt. Speziell
mögen die folgenden Reaktionstypen hierfür erwähnt seins
A: · ■ 12th
wherein R, R and R are as defined above, were prepared by several different methods. In particular, the following types of reaction may be mentioned for this A: · ■
COCH9Cl RCOClCOCH 9 Cl RCOCl
OZIOZI
Wenn R eine aliphatisch^ Gruppe bedeutet, wird in der ersten Stufe anstelle eines SäureChlorids vorzugsweise ein Säureanhydrid verwandt.When R is an aliphatic group, in the first stage instead of an acid chloride preferably related to an acid anhydride.
CO-RCO-R
209817/1486209817/1486
COCH,COCH,
RCOClRCOCl
COCH2BrCOCH 2 Br
OCOROCOR
. COCH,. COCH,
OCOROCOR
COCH,COCH,
0 -0 -
k/^ OHk / ^ OH
COOH2COR RCOOH 2 COR R
CORCOR
In einigen speziellen Fällen, wenn in dem Molekül sehr empfindliche Gruppen vorhanden sind, wurden auch andere Kondensationsmittel verwandt. Dies ist in den speziellen Beispielen beschrieben.In some special cases, when very in the molecule There are sensitive groups, others were too Related to condensing agent. This is in the special Examples described.
2Q9817/148&2Q9817 / 148 &
Reaktion AiReaction Ai
Synthese von 2-Aroyloxy-GJ-ohloraeetophenonen:Synthesis of 2-aroyloxy-GJ-ohloraeetophenonen:
Ein Gemisch von 170 g 2-Hydroxy-5-methyl-/AJ!<'-chloraoeto-' phenon und 156 g p-MethoxybenzOylchiorid wurde vier Stunden lang auf 160° C erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches wurde mit einer kleinen Menge Äthanol verrieben und filtriert, Ifaoh ümkrlstallisation aus Benzol-Iigroin erhielt man 188 g 2-(p-Methoxybenzoyloxy)-5-methyl-uf-chloracetophenon (Kp. 120° C).A mixture of 170 g of 2-hydroxy-5-methyl- / A J ! < '-Chloraoeto-' phenone and 156 g of p-methoxybenzoyl chloride was heated to 160 ° C. for four hours. After the mixture had cooled, it was triturated with a small amount of ethanol and filtered. Ifaoh crystallization from benzene-Iigroin gave 188 g of 2- (p-methoxybenzoyloxy) -5-methyl-uf-chloroacetophenone (boiling point 120 ° C.).
In analoger Weise wurden die folgenden 2-Aroyloxy-Cv-chloracetophenone hergestellt:The following 2-aroyloxy-Cv-chloroacetophenones were made in an analogous manner manufactured:
CO - CH2 - ClCO - CH 2 - Cl
O - CO -O - CO -
,0, 0
Or.Or.
HH
H
4-OCH3 5-OCH 3
4-OCH 3
H
H H
H
H
4'4 '
-OC2H5 -OCH 3
-OC 2 H 5
HH
H
J^\j ±L+yJ ^ \ j ± L + y
92 97C 105 104i 120i 104 145( 12592 97 C 105 104 i 120 i 104 145 ( 125
1O5C 143( 134C 1O5 C 143 ( 134 C
Synthese von a-Acyloxy-^-chloracetophenonen;Synthesis of a-acyloxy - ^ - chloroacetophenones;
5 Tropfen 70 ^iger Perchlorsäure wurden zu einem Gemisch5 drops of 70% perchloric acid became a mixture
209817/U8E209817 / U8E
V -.a-V 144S4S5V -.a-V 144S4S5
von .91 g 2«Hyaroxy*4^metli0xy-*^oWorae#t©p^naft und = %- ■. 135 ml Issbuttersäureanhydrid^^gesitzt* /Nach 1 i/2 stiin,--digem Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben,- . -..--.· Fach, weiterem dreistündigen Rühren wurde das resultierendeof .91 g 2 «Hyaroxy * 4 ^ metli0xy - * ^ oWorae # t © p ^ naft and =% - ■. 135 ml of isbutyric anhydride ^^ sitting * / After 1 1/2 hours of stirring at room temperature, water was added, -. -..--. · Tray, further stirring for three hours, the resulting
gesammelt uiad au§ liigroin umkristall.ieiert, Man erhielt §2 g Eeiiiproaukt (J1P 64° O)* -collected uiad au§ liigroin recrystallized, one received §2 g Eeiiiproaukt (J 1 P 64 ° O) * -
In ajialoger feige werden die folgendiji iie-pgestellts -In ajialoger fig, the followingiji iie-poseds -
r1r1
lEi- HlEi- H
Synthese VSynthesis V
Igg g g^(p^MethoxybenzpylQxy)^5«met3syl^i*^^lora^^ wurden in |8@0 ml wasserfreiem DiQ2£an gelöste Zu der Lösung· setzte man 4Ö g ^aH (53,7 ^ig in Mineralöl) in 4n.teilen ^u. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 600 ml 2 η Hg'SO, .eingegossen.,, Pie ausgeschie.-denen Kristalle wurden gesammelti, mit Wasser und PetroläthepIgg g g ^ (p ^ MethoxybenzpylQxy) ^ 5 «met3syl ^ i * ^^ lora ^^ were dissolved in | 8 @ 0 ml of anhydrous DiQ2 £ to the solution one put 4Ö g ^ aH (53,7 ^ ig in mineral oil) in 4n. parts ^ u. After stirring for three hours at room temperature, the Mixture in 600 ml of 2 η Hg'SO, .poured. ,, Pie ejected Crystals were collected with water and petroleum ether
gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, Man erhielt 112 g 2-(p~Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-methylbenzofuran (Pp 145° C). · 'washed and recrystallized from acetic acid, 112 g of 2- (p ~ methoxybenzoyl) -3-hydroxy-5-methylbenzofuran were obtained (Pp 145 ° C). · '
In analoger Weise wurden die folgenden 2~Aroyl-3-hydroxybenzofurane
hergestellt?
,1The following 2-aroyl-3-hydroxybenzofurans were prepared in an analogous manner?
,1
R^R ^
ffp. 0Cffp. 0 C
HH
H
/Γ /ΛΛ(ΤΤ
"Ό ·" W \j Xiry 5-OGH 3
/ Γ / ΛΛ (ΤΤ
"Ό ·" W \ j Xiry
HH
H
95°128 °
95 °
4'-0CoHp;4'-0C 2 H 5
4'-0CoHp;
6-OCH3 5-OCH 3
6-OCH 3
HH
H
HH
H
133°123 °
133 °
Synthese von 2-Acyl-3-hydroxybenzofuranen;Synthesis of 2-acyl-3-hydroxybenzofurans;
82 g 2-Isobutyroxy-4-methoxy-<xT-chloracetophenon wurden in 1000 ml Dioxan gelöst, 17,2 g HaH (53,7 ^ig in Mineralöl) wurden in solcher Geschwindigkeit zugesetzt,-daß die Temperatur zwischen 50 und 60° C gehalten wurde» Nach dreistündigem Rühren bei 50° G wurde Methanol zugesetzt, um etwa noch vorhandenes HaH zu zersetzen, dann wurde das G-emisch in 2 η HCl eingegossen. Das resultierende .kris.ta.lr line Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man er-82 g of 2-isobutyroxy-4-methoxy- <xT-chloroacetophenone were dissolved in 1000 ml of dioxane, 17.2 g of HaH (53.7% in mineral oil) were added at such a rate that the Temperature between 50 and 60 ° C was kept »After After stirring for three hours at 50 ° G, methanol was added to decompose any HaH that was still present, then that G-emically poured into 2 η HCl. The resulting .kris.ta.lr line product was recrystallized from ethanol. Man
2098 17/14852098 17/1485
hielt so 50 g reines 2-iso-B-atyryi-5-liy*äroxy~6-methö±ybenzofuran (Fp. 63-64° C).So held 50 g of pure 2-iso-B-atyryi-5-ly * aroxy ~ 6-metho ± ybenzofuran (M.p. 63-64 ° C).
In analoger Weise" wurden die folgenden 2-Acyl-3-hydroxybenzofurane hergestellts . - . , 'The following 2-acyl-3-hydroxybenzofurans were made in an analogous manner manufactured. -. , '
C-OHC-OH
- GO - R0 - GO - R 0
R° R1 Fp. 0G R ° R 1 m.p. 0 g
GH3 5-OCH5 106°GH 3 5-OCH 5 106 °
CH5 6-OGH3 104°CH 5 6-OGH 3 104 °
G2H5 HG 2 H 5 H
C2H5 5-CH3 ='.. 98°C 2 H 5 5-CH 3 = '.. 98 °
-O2H5 6-0CH3 ; 224°-O 2 H 5 6-0CH 3 ; 224 °
; "CH(CH3) 2 , 6-OCH3 64°; "CH (CH 3 ) 2 , 6-OCH 3 64 °
Reaktion B?Reaction B?
Synthese von 2~AroyloxyacetophenonemSynthesis of 2 ~ aroyloxyacetophenonem
In einem 250 ml-Kolben mit Rückflußkühler wurden 37 r 5 g 2-Hydroxy-5-methy!acetophenon in 100 ml Pyridin gelöst. Dann setzte man 36» 6 g BenzoylchTorid zu und erhitzte das Gemisch auf dem Wasserbad 15 Minuten lang. Nach 30 minütigem Kühlen wurde in 750 ml 2 ή HCl eingegossen und danach in einen Kühlschrank gestellt. Nach einigen Stunden wurde der Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nachüinkristallisation aus 250 ml 99» 5 tigern Äthanol und Kühlen erhielt man 45,5 g 2-Benzoyloxy~5-methyl-»acetophenon (Fp-. ^ 64 - 66° C).In a 250 ml flask fitted with a reflux condenser, 37 ± 5 g 2-Hydroxy-5-methyl acetophenone dissolved in 100 ml of pyridine. Then 36.6 g of benzoyl chloride were added and the mixture was heated Mix on the water bath for 15 minutes. After 30 minutes Cooling was poured into 750 ml of 2 ή HCl and then put in a refrigerator. After a few hours it became the precipitate collected and washed with water. Post-crystallization from 250 ml of 99 »5 alcohol and cooling 45.5 g of 2-benzoyloxy ~ 5-methyl ~ acetophenone were obtained (m.p. 64 - 66 ° C).
In analoger Weise wurden die folgenden.2-Aroyloxyacetöphenone hergestellt, 2 09 8177148 5In an analogous manner, the following 2-aroyloxyacetophenones manufactured, 2 09 8177148 5
CO - CECO - CE
0 - CO -0 - CO -
>o> o
,0, 0
H
HH
H
H
H
H
H
HH
H
H
H
H
2525th
4'-OC2H5
4'-0O2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
'4'-OC 2 H 5
4'-0O 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
'
4-4-
5-5-5-5-
-CH3 -0H3> -Cl -Br -Cl H-CH 3 -0H 3> -Cl -Br -Cl H
3 CH3 3 CH 3
4'-F 5-1 4'-F 5- 1
3'-Cl3'-Cl
4'-Cl4'-Cl
4'-0C2H5 4'-0C 2 H 5
4'-0C2H5 4'-0C 2 H 5
4'-0O2H5 4-GH^4'-0O 2 H 5 4-GH ^
25
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5
4'-OC2H5 25th
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
4'-OC 2 H 5
5
45
4th
5
55
5
01 0101 01
Br C1Br C1
H HH H
5-C 5-(5-C 5- (
4-CH,4-CH,
H . HH . H
• H H H• H H H
- H H H H- H H H H
• 5-Cfl, 4,5-1• 5 cfl, 4.5-1
H H E H H E' 4? 6.-Di-GE^HHEHHE '4 ? 6.-Di-GE ^
5,6-Benzo 4,5-5,6-benzo 4,5-
6
56th
5
OCHj OG2H5 OCHj OG 2 H 5
-C H,-C H,
H H-H H-
H H H ,Q HHH , Q
76C 98( 71( 56£ 9876 C 98 ( 71 ( 56 £ 98
100 . 90 105100. 90 105
,Q, Q
W3° ; 104 W3 ° ; 104
75Q 92°75 Q 92 °
133° 119Q 196°133 ° 119 Q 196 °
109 109109 109
ICpICp
•■0,025• ■ 0.025
150 r. 165UG150 r. 165 U G
209817/1A86209817 / 1A86
Synthese von 2-Aroyloxy-W'-bromacetophenonensSynthesis of 2-aroyloxy-W'-bromoacetophenones
4-3,3 g 2-Benzoyloxy-5-me thy lace tophenon wurden in 600 ml Äther in einem 1000 ml Kolben mit Rührer und Rückflusskühler gelöst. Eine kleine Menge Benzoylperoxyd wurde zu der Lösung zugesetzt, worauf dann 28,5 g Brom zugegeben . wurden» Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer elektrischen Birne von 250 Watt bestrahlt. Die Bromfarbe verschwand sehr schnell. Die Ätherlösung wurde zweimal mit 150 ml Wasser gewaschen, gekühlt und filtriert. Man erhielt 40,5 g Rohprodukt. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Verreiben mit Wasser wurden weitere 19,1 g erhalten. Nach Umkristallisation aus etwa 1500 ml Petroläther gewann man 49,6 g ^-Benzoyloxy-S-methyl-^^bromacetophenon (Fp. 88 -- 90° C).4-3.3 g of 2-Benzoyloxy-5-Me thy lace tophenon were in 600 ml Ether dissolved in a 1000 ml flask equipped with a stirrer and reflux condenser. A small amount of benzoyl peroxide became too added to the solution, followed by 28.5 g of bromine. »The mixture was stirred for 30 minutes and with irradiated with an electric bulb of 250 watts. The bromine color disappeared very quickly. The ether solution was washed twice with 150 ml of water, cooled and filtered. 40.5 g of crude product were obtained. Evaporation of the mother liquor and trituration with water gave a further 19.1 g. After recrystallization from about 1500 ml of petroleum ether, 49.6 g of ^ -Benzoyloxy-S-methyl - ^^ bromoacetophenone were obtained (M.p. 88-90 ° C).
In analoger Weise wurden die folgenden 2-Aroyloxy-^'-bromacetophenöne hergestellt:The following 2-aroyloxy - ^ '- bromacetophenones were made in an analogous manner manufactured:
,1,1
CO - CH2 - BrCO - CH 2 - Br
,0, 0
4'-OC2H5 4'-OC 2 H 5
4'-OC2H5 4'-OC 2 H 5
4'-OC2H5 4'-OC 2 H 5
4'-OC2H5 4'-OC 2 H 5
4'-OC2H5 4'-OC 2 H 5
4'-OC2H5 4'-OC 2 H 5
5-CH3 5-CH 3
5-CH3 6-CH3 5-CH 3 6-CH 3
5-CH 3-CH 3-CH5-CH3-CH3-CH
5-H-5-H-
HH
H
110°. 92 °
110 °
H
H4,5-Di-CH 3
H
H
90°
B2°126 °
90 °
B2 °
2Ö9B17/U852Ö9B17 / U85
Synthese von 2-Aroyl-3-hydroxybenzofuranensSynthesis of 2-aroyl-3-hydroxybenzofuranens
In einem 2 liter Dreihalskolben löste man 6,8 g Natrium
in 500 ml iao-Propanol. Zu der noch heissen lösung setzte man 4913 g 2-Benzoyloxy-5-methyl-u>'-bromacetophenon in
Anteilen von etwa 5 g unter heftigem Rühren während 5 bis
10 Minuten zu. Wach 5 Minuten gab man 150 ml 2,5 η HCl zu
und kühlte das Gemisch. Das Produkt wurde gesammelt, mit
Wasser gewaschen und aus etwa 450 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 24,8 g, Fp.* 111-113° C6.8 g of sodium were dissolved in a 2 liter three-necked flask
in 500 ml iao-propanol. 4913 g of 2-benzoyloxy-5-methyl-u>'- bromoacetophenone in
Levels of from about 5 g to 5 to 10 minutes with vigorous stirring. After 5 minutes, 150 ml of 2.5 HCl were added and the mixture was cooled. The product was collected with
Washed water and recrystallized from about 450 ml of absolute ethanol. Yield 24.8 g, m.p. 111-113 ° C
Die folgenden 2-Aroyl-5-hydroxyaoetophenone wurden in analoger Weise dargestellteThe following 2-aroyl-5-hydroxyaoetophenones were in analogy Way illustrated
209817/1485209817/1485
Synthese von 2-HydroxyäibenzoylmethanensSynthesis of 2-Hydroxyäibenzoylmethanens
163 g o-Benzoyloxyacetophenon wurden in 2000 ml Pyridin gelöst. Nach. Zugabe von 113 g K2CO3 wurde das Gemisch eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das resultierende kristalline Produkt wurde gesammelt", gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 102 g reines 1-(o-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropandion-1,3 (I1P. 118° C). \ , - 163 g of o-benzoyloxyacetophenone were dissolved in 2000 ml of pyridine. To. Adding 113 g of K 2 CO 3 , the mixture was refluxed for one hour, then cooled to room temperature and acidified with dilute acetic acid. The resulting crystalline product was collected, washed and recrystallized from ethanol. 102 g of pure 1- (o-hydroxyphenyl) -3-phenylpropanedione-1,3 (I 1 P. 118 ° C.) were obtained. \, -
Die folgenden 2-Hydroxydibenzoylmethane wurden in analoger Weise hergestelltι The following 2-Hydroxydibenzoylmethane were ι prepared analogously
209817/U'aS ; 209817 / U'aS ;
CO - CH2 - COCO - CH 2 - CO
OHOH
HH
H
H5-CH 3
H
4'4 '
4 '
-OC2H5 -OC 2 H 5
-OC 2 H 5
4-CH3 H
4-CH 3
HH
H
W. 0C W. 0 C
118°118 °
87°87 °
116°116 °
85( 110 120( 85 ( 110 120 (
127( 110127 ( 110
109109
Synthese von 2-Aroyloxy-3-hydroxybenzofuranensSynthesis of 2-aroyloxy-3-hydroxybenzofuranens
102 g reines 1-(o-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropandinn-1,3 •wurden in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu der lösung, die auf 0° C abgekühlt war, setzte man 128 g K2CO3 zu. Eine Lösung von 69 g Brom in 100 ml (Tetrachlorkohlenstoff wurde dann tropfenweise unter Rühren zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriertwurde„ Der gesammelte Niederschlag wurde in Wasser suspendiert und die Suspension mit 2 η HCl angesäuert. Hach Filtration und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 60 g 2-Benzoyl-3-hydroxybenzofuran (Fp. 81° C).102 g of pure 1- (o-hydroxyphenyl) -3-phenylpropandinn-1,3 • were dissolved in 1000 ml of carbon tetrachloride. 128 g of K 2 CO 3 were added to the solution, which had cooled to 0 ° C. A solution of 69 g of bromine in 100 ml (carbon tetrachloride was then added dropwise with stirring, whereupon the reaction mixture was refluxed for one hour, then cooled to room temperature and filtered. The collected precipitate was suspended in water and the suspension acidified with 2η HCl After filtration and recrystallization from ethanol, 60 g of 2-benzoyl-3-hydroxybenzofuran (melting point 81 ° C.) were obtained.
In analoger Weise wurden die folgenden 2-Aroyloxy-3-hyäroxybenzofurane hergestellteThe following 2-aroyloxy-3-hydroxybenzofurans were produced in an analogous manner manufactured
20981 7/H8520981 7 / H85
.- 16 -.- 16 -
,0, 0
,0, 0
R1 R 1
H.H.
3'-Cl3'-Cl
5-Cl5-Cl
5-Br5-Br
5-Cl5-Cl
Durch die folgenden. Beispiele wird die Erfindung näher erläutert, jedoch nicht beschränkteThrough the following. Examples illustrate the invention explained but not limited
20 g 2-(p-Methoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-methylbenzofuran wurden in 200 ml Aceton gelöst. Dann setzte man zu der Lösung zuerst 29 g K2CO3 und dann 15 g N-2-Chloräthylpyrrolidin-hydrochlorid zu. Das Gemisch wurde unter Rühren Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Fach Filtration und Waschen mit Aceton wurde das vereinigte Lösungsmittel sowie die Waschflüssigkeit auf einem Wasserbad bei vermindertem Druck eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, der in Äther gelöst wurde. Nach Filtrieren setzte man eine Ätherlösung von Chlorwasserstoff zu, wobei Kristalle des Hydro chlorid s von 2-(p-Me thoxybenz oy1)-3-(ß-pyrrolid inoäthoxy)-5-methylbenzofuran erhalten wurden. Nach UmkrlstaZ-20 g of 2- (p-methoxybenzoyl) -3-hydroxy-5-methylbenzofuran were dissolved in 200 ml of acetone. First 29 g of K 2 CO 3 and then 15 g of N-2-chloroethylpyrrolidine hydrochloride were then added to the solution. The mixture was refluxed with stirring for hours. After filtration and washing with acetone, the combined solvent and wash were evaporated on a water bath at reduced pressure to give an oily residue which was dissolved in ether. After filtration, an ether solution of hydrogen chloride was added, crystals of the hydrochloride of 2- (p-methoxybenz oy1) -3- (ß-pyrrolid inoethoxy) -5-methylbenzofuran being obtained. According to UmkrlstaZ-
2ÖS817/T48 52ÖS817 / T48 5
lisation aus Äthanol gewann man 21 g reines Hydrochloride Fp. 184-187° 0, Iquivalentgewieht* gef. 419, ber. 416.lization from ethanol, 21 g of pure hydrochloride were obtained Mp. 184-187 ° 0, equivalent weight * found. 419, ber. 416.
Beispiel 2 ' . . .■ Example 2 '. . . ■
11»9 g 2-Benzoyl-3-hydroxybenzofuran wurden in 100 ml Aceton gelöst, worauf man 20,7 K2C03 ZViBe^z^e · Nachdem sich das Kaliumsalz gebildet hatte, wurden 9,2 g des Hydrochloride von F-(ß-Chloräthyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Fach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand in Äther gelöst, die Lösung filtriert und eine Ätherlösung von Chlorwasserstoff zugesetzt, wobei sich das Hydrochlorid von 2-Benzoyl-3-(ß-1,2!>5, 6-tetrahydropyridoäthoxy)-benzofuran in kristalliner Form abschied. Nach tfmkristallisation aus Äthanol erhielt man 8 g reines Hydrochlorid. Fp. 163-166° 0, Äquivalentgewicht; gef. 381, ber. 384. 11.9 g of 2-benzoyl-3-hydroxybenzofuran were dissolved in 100 ml of acetone, whereupon 20.7 K 2 C0 3 ZViBe ^ z ^ e · After the potassium salt had formed, 9.2 g of the hydrochloride of F- (β-chloroethyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. Filtration and evaporation of the filtrate, the residue was dissolved in ether, the solution was filtered and an ethereal solution of hydrogen chloride was added, the hydrochloride of 2-benzoyl-3- (ß-1,2 !> 5, 6-tetrahydropyridoethoxy) benzofuran farewell in crystalline form. After crystallization from ethanol, 8 g of pure hydrochloride were obtained. Mp 163-166 ° 0, equivalent weight; found 381, ber. 384.
25 g 2-Isobutyryl-3~hydroxy-6-methoxybenzofuran wurden in 300 ml Dioxan gelöst. Nun setzte man 46 g K2OO3 und sodann25 g of 2-isobutyryl-3-hydroxy-6-methoxybenzofuran were dissolved in 300 ml of dioxane. Now you put 46 g of K 2 OO 3 and then
26 g H-2-Chl;öräthylmorpholin-hydrochlorid zu. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 2 η HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit NaOH alkalisch4emacht und mit Äther extrahiert. Nach trocknen des Äthers wurde dieser eingedampft und der ölige Rückstand in Aceton gelöst. Durch Zusatz einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhielt man das Hydrochlorid von 2-Isobutyryl-3-(2-morpholinoäthoxy)-6-methoxybenzofuran. TJmkristallisation aus Äthanol ergab26 g of H-2-Chl ; öräthylmorpholine hydrochloride to. The resulting mixture was refluxed for 15 hours, filtered and evaporated. The residue was taken up in ether and the ether solution was extracted with 2η HCl. The aqueous phase was then made alkaline with NaOH and extracted with ether. After the ether had dried, it was evaporated and the oily residue was dissolved in acetone. The hydrochloride of 2-isobutyryl-3- (2-morpholinoethoxy) -6-methoxybenzofuran was obtained by adding an ethereal solution of hydrogen chloride. TJ recrystallization from ethanol resulted
209817/U85209817 / U85
20 g reines Hydrochloric!. Fp. 176-178° 0, Äquivalentgewichti gef. 386, ber. 384.20 g of pure hydrochloric !. Mp. 176-178 ° 0, equivalent weight i found 386, ber. 384.
In einem 500 ml Kolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden 8,4 g p-Ioluolsulfonylehlorid, 200 ml Aceton und 5f1 g ß-Pyrrolidinoäthanol vermischt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gekocht und dann gekühlt, worauf 11,9 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3~hydroxy-5-methylTaenzofuran und 16,6 g KpCO, zugesetzt wurden. Fach Kochen über Facht wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Die Acetonlösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Äther gekocht und filtriert. Der liederschlag wurde mit trockenem Äther gewaschen. Die so erhaltene Ätherlösung wurde eingedampft, der Rückstand in 200 ml· Aceton aufgenommen und mit HCl (in Aceton) auf pH 3-4 angesäuert. Nach Filtration der Mutterlauge wurde diese eingedampft und der Rückstand in 10 ml absolutem Äthanol . aufgenommen, worauf mit 50 ml Aceton ausgefällt wurde. Fach Abkühlen erhielt man 0,6 g 2~(p-Äthoxybenzoyl)~3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-methylbenzofuran. Fp*. 190° C.In a 500 ml flask with stirrer and reflux condenser 8.4, 200 ml of acetone and 5 f 1 g .beta.-Pyrrolidinoäthanol were Ioluolsulfonylehlorid g p-mixed. The mixture was boiled for 10 minutes and then cooled, after which 11.9 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3 ~ hydroxy-5-methyl-taenzofuran and 16.6 g of KpCO were added. Fan boil, the mixture was cooled and filtered. The acetone solution was evaporated and the residue boiled with ether and filtered. The precipitate was washed with dry ether. The ether solution thus obtained was evaporated, the residue taken up in 200 ml · acetone and acidified to pH 3-4 with HCl (in acetone). After filtration of the mother liquor, this was evaporated and the residue in 10 ml of absolute ethanol. added, whereupon it was precipitated with 50 ml of acetone. After cooling, 0.6 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (.beta.-pyrrolidinoethoxy) -5-methylbenzofuran was obtained. Fp *. 190 ° C.
In einem 500 ml Kolben jnit Rückflusskühler wurden 8,5 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydr<5xy-5-methylbenzofuran, 200 ml Aceton und 10,8 g 2-Pyrrolidinoäthylchlorid vermischt. Fach 17 stündigem Kochen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit 10 ml 2 η FaOH alkalisch gemachte Fach Zusatz von 200 ml Äther wurde das Gemisch filtriert und die Ätherschicht abgetrennt, mit liasser gewaschen, ■ die Wassersehichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde eingedampft, am Ende*''auf 'einem" sieden-In a 500 ml flask with a reflux condenser, 8.5 g 2- (p-Ethoxybenzoyl) -3-hydr <5xy-5-methylbenzofuran, 200 ml Acetone and 10.8 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride are mixed. subject Boiling for 17 hours, the reaction mixture was evaporated and the residue is made alkaline with 10 ml of 2η FaOH Addition of 200 ml of ether, the mixture was filtered and the Separated ether layer, washed with liasser, ■ the water layers were dried with sodium sulfate, and the ether was evaporated, at the end * '' on 'a "boiling
209817/14 85209817/14 85
den Wasserbad unter geringem Valcuum. Der Rückstand (2,6 g) wurde in 30 ml Aceton gelöst und mit in Aceton gelöstem HGl etwa auf pH 4 angesäuert. Fach. Abkühlen wurde, der Niederschlag gesammelt und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Bas Rohprodukt (1,2 g) wurde in 6 ml heissem, absolutem Alkohol aufgenommen, wonach man 30 ml heisses Aceton zugab.the water bath under low vacuum. The residue (2.6 g) was dissolved in 30 ml of acetone and acidified to approximately pH 4 with HGl dissolved in acetone. Subject. cooling down the precipitate was collected and washed with ice-cold acetone. The crude product (1.2 g) was in 6 ml of hot, absorbed absolute alcohol, after which 30 ml of hot acetone were added.
Nach Abkühlen erhielt man 0,2 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinqäthoxy)-5-methylbenzofuran. Fp. 193-196° C.After cooling, 0.2 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinquethoxy) -5-methylbenzofuran was obtained. Mp. 193-196 ° C.
In einem 500 ml Kolben mit Rührer und Rückflusskondensator wurden 11,9 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydroxy~5-methylbenzofuran, 150 ml Triäthylamin und 7,5 g 2-Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht gekocht und dann gekühlt, wonach man 100 mlIn a 500 ml flask with stirrer and reflux condenser, 11.9 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy ~ 5-methylbenzofuran, 150 ml of triethylamine and 7.5 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride hydrochloride mixed. The mixture was boiled overnight and then cooled, after which 100 ml
2 η NaOH und 200 ml Äther zusetzte. Das Gemisch wurde filtriert und getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther gewaschen, und die vereinigten Äthers chi cht en wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (6,5 g) wurde in trockenem Äther aufgenommen und nach Filtrieren eingedampft. Der Rückstand (3,1 g) wurde in 150 ml Aceton gelöst und mit in Aceton gelöstem HCl auf pH 3-4 angesäuert. Nach Abkühlen erhielt man 0,6 g Rohprodukt. Nach Ausfällen aus2 η NaOH and 200 ml of ether were added. The mixture was filtered and separated. The aqueous layer was with Ether washed, and the combined ether chi cht en washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue (6.5 g) was in dry Ether absorbed and evaporated after filtration. The residue (3.1 g) was dissolved in 150 ml of acetone and acidified to pH 3-4 with HCl dissolved in acetone. After cooling down 0.6 g of crude product was obtained. After failures
3 ml heissom absolutem Alkohol durch Sugabe von 15 ml Aceton und Kühlen gewann man 0,5 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-methy!benzofurans Fp. 190-192°3 ml of hot absolute alcohol by adding 15 ml of acetone and cooling, 0.5 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -5-methy! benzofurans were obtained 190-192 °
In einem 500 ml Kolben mit Rührer und RückflusskondensatorIn a 500 ml flask with a stirrer and reflux condenser
2 0 9 817/14852 0 9 817/1485
wurde 1,0 g 50 folgea Natriumhydrid in 150 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. 11,9 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-methylbenzofuran wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 15 Minuten lang gerührt, worauf man 6,7 g 2-Pyrrolidinoäthylchlorid zugab. Nach dreistündigem Erhitzen auf dem Wasserbad wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft« Der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit in Aceton gelöstem HCl auf pH 3-4 angesäuert. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag gesammelt und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das Rohprodukt (9,5 g) wurde in 5,0 ml heissem absolutem Äthanol gelöst, wonach man 240-ml Aceton zusetzte. Nach Kühlen erhielt man 5,1 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrroliäinoäthoxy)-5-methylbenzofuran0 Pp. 168 -188° C0 1.0 g of 50 subsequent sodium hydride was dissolved in 150 ml of dimethyl sulfoxide. 11.9 grams of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy-5-methylbenzofuran was then added and the mixture was stirred for about 15 minutes , followed by the addition of 6.7 grams of 2-pyrrolidinoethyl chloride. After heating for three hours on the water bath, the reaction mixture was filtered and evaporated. The residue was taken up in acetone and filtered. The filtrate was acidified to pH 3-4 with HCl dissolved in acetone. After cooling, the precipitate was collected and washed with ice-cold acetone. The crude product (9.5 g) was dissolved in 5.0 ml of hot absolute ethanol, after which 240 ml of acetone were added. After cooling, 5.1 g was obtained 2- (p-Äthoxybenzoyl) -3- (ß-pyrroliäinoäthoxy) -5-methylbenzofuran 0 Pp. 168 -188 ° C 0
in.einem 250 ml Kolben mit Rührer und Rückflusskondensator wurden 5,9 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-methylbenzofuran, 100 ml Aceton und 13,9 g Rubidiumcarbonat vermischt. Das Gemisch wurde gerührt und eine Stunde lang gekocht 7 wonach man 3,6 g 2-Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid zusetzte. Dann kochte man das Gemisch über Nacht, filtrierte sodann und wusch mit Aceton. Das Aceton wurde eingedampft und der Rückstand in trockenem Äther gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (8,3 g) wurde in 100 ml Aceton aufgenommen und mit in Aceton gelöstem HCl auf pH 3-4 angesäuert* Der Niederschlag wurde nach dem Abkühlen gesammelt und mit eiskaltem Aceton gewaschen» Ausbeute an ROhprodukt 7>4 g. Dieses wurde aus 35 ml heissenij absolutem Äthanol durch Zugabe von 180 ml heissem Aceton umgefällt ο Nach Kühlen und Filtrieren erhielt man 6.6 gIn a 250 ml flask with stirrer and reflux condenser, 5.9 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy-5-methylbenzofuran, 100 ml of acetone and 13.9 g of rubidium carbonate were mixed. The mixture was stirred and boiled for one hour 7, after which 3.6 g of 2-pyrrolidinoethyl chloride hydrochloride were added. The mixture was then boiled overnight, then filtered and washed with acetone. The acetone was evaporated and the residue dissolved in dry ether, filtered and evaporated. The residue (8.3 g) was taken up in 100 ml of acetone and acidified to pH 3-4 with HCl dissolved in acetone * The precipitate was collected after cooling and washed with ice-cold acetone »Yield of crude product 7> 4 g. This was reprecipitated from 35 ml of hot absolute ethanol by adding 180 ml of hot acetone. After cooling and filtering, 6.6 g were obtained
2M817/U05 :: ^ ^ ^2M817 / U05 :: ^ ^ ^
2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinOäthoxy)-5-methyrbenzofuran. Pp. 188 - 190° C.2- (p-Ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinOethoxy) -5-methyrbenzofuran. Pp. 188-190 ° C.
In einem 500 ml Kolben mit führer und Rückflusskühler wurden 11,9 g 2~(p-A^?hoxybenzoyl)-3-hydroxy-5-methylbenzo-. furan, 200 ml Aceton und 16,6 g K2CO^ eine Stunde lang gekocht, wonach 11,5 g ß-Diäthylamintiäthylbromid~hydrobromid zugesetzt wurden. Nach Kochen über Nacht wurde das Gemisch filtriert, mit Aceton gewaschen und eingedampft. Der Rückstand (16,4 g) wurde in trockenem Äther aufgenommen, filtriert und eingedampft· Der Rückstand (16,0 g) wurde in 300 ml Aceton gelöst und mit in Aceton gelöstem HCl auf pH 3-4 angesäuert. Nach Umkristallisation aus 200 ml Aceton erhielt man 13*1 g 2-(p-Athoxybenzoyl)-3-(ß-diäthylaminoäthoxy)*5-methylbenzofuran. Pp. 164° C.In a 500 ml flask with a guide and reflux condenser, 11.9 g of 2 ~ (pA ^? Hoxybenzoyl) -3-hydroxy-5-methylbenzo-. furan, 200 ml of acetone and 16.6 g of K 2 CO ^ were boiled for one hour, after which 11.5 g of ß-diethylamine diethyl bromide hydrobromide were added. After boiling overnight, the mixture was filtered, washed with acetone and evaporated. The residue (16.4 g) was taken up in dry ether, filtered and evaporated. The residue (16.0 g) was dissolved in 300 ml of acetone and acidified to pH 3-4 with HCl dissolved in acetone. After recrystallization from 200 ml of acetone, 13 * 1 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-diethylaminoethoxy) * 5-methylbenzofuran were obtained. Pp. 164 ° C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, Jedoch unter Verwendung von 200 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel und 16,6 g KgCO* erhielt man 7,8 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-methy!benzofurane Pp. 190° G.In the same way as described in Example 8, but below Use of 200 ml of dimethylformamide as a solvent and 16.6 g of KgCO *, 7.8 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -5-methy! benzofurane were obtained Pp. 190 ° G.
Beispiel 11 - Example 11 -
29,6 g 2-(p-A*thoxybenzoyl)-3-hydroxy~5-methylbenzofuran, 500 ml Aceton, 41,4 g K2CO3 und 24,2 g N-Methyl-ß-benzylamino äthylchlorid-hydrochlorid wurdei^ermischt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss und Rühren 24 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wurde KCl abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Äther gelöst. Die Lösung wurde mit in Äther gelöstem HCl auf pH 5 angesäuert. Nach Umkristall^sfkLQii ξψ^Äthylacetat erhielt29.6 g of 2- (pA * thoxybenzoyl) -3-hydroxy-5-methylbenzofuran, 500 ml of acetone, 41.4 g of K 2 CO 3 and 24.2 g of N-methyl-β-benzylaminoethyl chloride hydrochloride were mixed and the mixture was refluxed with stirring for 24 hours. After cooling, KCl was filtered off and washed with acetone. The acetone was evaporated in vacuo and the residue dissolved in ether. The solution was acidified to pH 5 with HCl dissolved in ether. After recrystallization ^ sfkLQii ξψ ^ ethyl acetate was obtained
man 25,3 g Hydro chi or id von 2-(p-Äthoxyl3enzoyl)-3-(ß-N-me-fchyllDen2iylaminoäthoxy)-5-methyliDenz;ofuran. Fp.. 140 150° C, Äquivalentgewicht: ber. 480, gef. 486.25.3 g of hydrochloride of 2- (p-ethoxyl3enzoyl) -3- (ß-N-me-fchyllDen2iylaminoethoxy) -5-methylidenz; ofuran. Mp. 140 150 ° C, equivalent weight: calc. 480, found. 486.
Beispiel 12 " * Example 12 "*
4,0 g 2-(p-Äthoxybenzeyl)-3-(ß-N-methyl-benzylaminoäthoxy)-5-methylbenzofuran-hydrochlorid wurden in 70 ml 95 $igem Äthanol gelöst. Eine Suspension von 0,5 g Pd/C in 10 ml 95 $igem Alkohol wurde 'zugesetzt, und das Gemisch wurde hydriert, bis 220 ml Wasserstoff aufgenommen waren. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat. eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g Hydrochlorid von 2o(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-methylaminoäthoxy)-5-methyrbenzofuran erhielt» Fp. 183 - 190° C, Äquivalentgewichts ber. 390, gef. 388.4.0 g of 2- (p-ethoxybenzeyl) -3- (β-N-methyl-benzylaminoethoxy) -5-methylbenzofuran hydrochloride were in 70 ml of 95% Dissolved ethanol. A suspension of 0.5 g of Pd / C in 10 ml of 95% alcohol was added and the mixture was hydrogenated until 220 ml of hydrogen were absorbed. The reaction mixture was filtered, the filtrate. evaporated and the residue is recrystallized from ethanol, 1.8 g of hydrochloride of 2o (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-methylaminoethoxy) -5-methyrbenzofuran obtained »mp. 183-190 ° C, equivalent weight calc. 390, found. 388.
5,0 g 2~(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid wurden in 100 ml 80 $igem Äthanol gelöst und unter Verwendung von Pd/O als Katalysator hydriert, Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt so 3,2 g des Hydro Chlorids von 2-(p-Ä'thoxy"benzöyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-aminobenzofurano Fp. 165 - 185° 0, Äquivalentgewichts ber. 431, gef. 435·5.0 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -5-nitrobenzofuran hydrochloride were dissolved in 100 ml of 80% ethanol and hydrogenated using Pd / O as a catalyst, The reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from acetone. Man thus obtained 3.2 g of the hydrochloride of 2- (p-ethoxy "benzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -5-aminobenzofurano Mp. 165-185 ° 0, Equivalent weight calc. 431, found. 435
1,8 g 2~(p-Äthoxybenzoyl)~3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-aminobenzofuran-hydrochlorid wurden in 50 ml Wasser gelöst, mit" Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. ■ Nach Trocknen mit Natriumsulf at wurde der Äther abgedampft»1.8 g of 2 ~ (p-ethoxybenzoyl) ~ 3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -5-aminobenzofuran hydrochloride were dissolved in 50 ml of water, made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether After drying with sodium sulfate, the ether was evaporated »
208817/14208817/14
Man setzte 20 ml Acetanhydrid zu dem Rückstand zu und erhitzte das Gemisch auf dem Wasserbad 30 Minuten lang. Das Acetanhydrid wurde dann abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Natriumhydroxyd , alkalisch gemacht sowie mit Äther extrahiert» Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Hydrochlorid von 2-(p-Äth.oxylDenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-5-acetamidobenzofuran durch Zugabe von trockenem, in Äther gelöstem HGl ausgefällt. Ausbeute nach Umkristallisation aus Aceton 1,5g. ^P. 185 - 200° C, Äquivalentgewichts ber. 473, gef. 475.20 ml of acetic anhydride was added to the residue and the mixture was heated on the water bath for 30 minutes. The acetic anhydride was then evaporated, the residue taken up in water and the solution made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. After drying with sodium sulfate, the hydrochloride of 2- (p-Äth.oxylDenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -5-acetamidobenzofuran was precipitated by adding dry HGl dissolved in ether. Yield after recrystallization from acetone 1.5g. ^ P. 185 - 200 ° C, equivalent weight calc. 473, found 475.
22,3 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-6-(p-äthoxybenzoyloxy)-benzofuran wurden in 250 ml Aceton gelöst, worauf man 20,7 g Kaliumcarbonat zusetzte. Zu dem Gemisch wurden dann 9»0 g Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 24 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Acetonlösungen wurden im Vakuum eingedampft, und der feste Rückstand wurde in Aceton gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe einer Lösung von trockenem HOl in Äther auf pH 4 - 5 angesäuert. Man erhielt das Hydrochlorid von 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-6-(p-äthoxybenzoyloxy)-benzofuran. Ausbeute nach Umkristallisation aus Isopropanol 10,9 g. I1P. 160-166° C, Äquivalentgewicht; ber. 580, gef. 590.22.3 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy-6- (p-ethoxybenzoyloxy) benzofuran were dissolved in 250 ml of acetone, whereupon 20.7 g of potassium carbonate were added. 9 »0 g of pyrrolidinoethyl chloride hydrochloride were then added to the mixture, and the reaction mixture was heated under reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the precipitate was washed with acetone. The combined acetone solutions were evaporated in vacuo and the solid residue was dissolved in acetone. The solution was acidified to pH 4-5 by adding a solution of dry HCl in ether. The hydrochloride of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -6- (p-ethoxybenzoyloxy) benzofuran was obtained. Yield after recrystallization from isopropanol 10.9 g. I 1 P. 160-166 ° C, equivalent weight; ber. 580, found. 590.
Das Ausgangsmaterial wurde in der folgenden Weise erhalten; Zu einer Lösung von 42,0 g 2,4-Dihydroxy-; .--chloraceto-The starting material was obtained in the following manner; To a solution of 42.0 g of 2,4-dihydroxy-; - chloraceto-
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phenon in 1500 mlAceton wurden 91 ,Og p-Äthöxybenzoylchlo·- rid und 250 g Kaliumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch unter Rückfluss 2,5 Stunden lang gekocht wurde. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag gesammelt, mit Aceton gewaschen, in Wasser suspendiert und die Suspension mit HCl angesäuert» Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhielt man 71,6 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-hyäroxy-6-p-äthoxybenzoyloxybenzofuran. Fp. 174° Cphenone in 1500 ml of acetone were 91, Og p-Äthöxybenzoylchlo - rid and 250 g of potassium carbonate added, whereupon the mixture was refluxed for 2.5 hours. After cooling the precipitate was collected at room temperature, washed with acetone, suspended in water and the suspension acidified with HCl »after filtration and recrystallization from methyl ethyl ketone, 71.6 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy-6-p-ethoxybenzoyloxybenzofuran were obtained. Mp 174 ° C
Beispiel 16 . Example 16 .
8,3 g des Hydrochloride von 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)~6-(p-äthoxybenzoyloxy)-benzofuran wurden in 50 ml 95 tigern Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 4,0 g Kaliumhydroxyd in 30 ml 95 $igem Äthanol zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter Rückfluss eine Stunde lang gekocht und das Äthanol nach Verdünnen mit Wasser abgedampft. Der Rückstand wurde mit HCl angesäuert und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Man erhielt Kristalle von 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-6~hydroxybenzofuran> die gesammelt wurden» Die Base wurde in das Hydrochlorid überführt, das aus Äthanol umkristallisiert wurde.. Ausbeute 3,5 g, Fp. 200 --214° C, Äquivalentgewichts ber. 432, gef„ 439.8.3 g of the hydrochloride of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) ~ 6- (p-ethoxybenzoyloxy) benzofuran were dissolved in 50 ml of 95 tiger ethanol, whereupon a solution of 4.0 g of potassium hydroxide in 30 ml of 95% ethanol was added. The mixture was refluxed for one hour and the ethanol evaporated after dilution with water. The residue was acidified with HCl and then made alkaline with sodium carbonate. Crystals of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -6-hydroxybenzofuran were obtained, which were collected. The base was converted into the hydrochloride, which was recrystallized from ethanol. Yield 3.5 g, melting point 200 --214 ° C, equivalent weight calc. 432, found "439.
1,5g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-pyrrolidinoäthoxy)-6-hydroxybenzofuran-hydrochlorid wurden in 25 ml Wasser gelöst, und die lösung wurde mit Natriumcarbonat alkaliseh gemachtV Die so erhaltene kristalline Base wurde gesammelt und in 25 ml Aceton gelöst. Nun setzte man 0,28 g Acetylchlorid in 10 ml Aceton zu der Acetonlösung zu und kochte das Gemisch unter1.5g 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-pyrrolidinoethoxy) -6-hydroxybenzofuran hydrochloride were dissolved in 25 ml of water and the solution was made alkaline with sodium carbonate crystalline base thus obtained was collected and poured into 25 ml Dissolved acetone. 0.28 g of acetyl chloride were then placed in 10 ml Acetone to the acetone solution and the mixture boiled under
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Rückfluss.eine Stunde, worauf gekühlt wurde. Man erhielt Kristalle des Hydrochloride von 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3~ (i3-pyrrolidinoäthoxy)-6-acetoxybenzofuran, die aus Isopropanol umkristallisiert wurden. Ausbeute 1,4 g, Pp. 116 - 124° C, Äquivalentgewichtϊ ber. 474, gef. 480,Reflux for one hour, followed by cooling. One received Crystals of the hydrochloride of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3 ~ (i3-pyrrolidinoethoxy) -6-acetoxybenzofuran, obtained from isopropanol were recrystallized. Yield 1.4 g, pp. 116-124 ° C, equivalent weight calc. 474, found. 480,
10,0 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-iT -benzyl-piperazinoäthoxy)-5-methylben2ofuran-hydrochlorid wurden in 100 ml 95 $igem Äthanol gelöst. Die lösung wurde mit 420 ml Yfasserstoff unter Verwendung von 0,5 g Pd/C als Katalysator hydriert. Nach Filtration wurde das Äthanol abgedampft. Das Dihydrochlorid von 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-(ß-piperazinoäthoxy)-5'-methylbenzofuran, das so erhalten wurde, wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,7 g, Fp. 160 ~ 170° G. Äquivalentgewichts ber. 241, gef» 245.10.0 g of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (β-iT -benzyl-piperazinoethoxy) -5-methylben2ofuran hydrochloride were dissolved in 100 ml of 95% ethanol. The solution was hydrogenated with 420 ml of pulp using 0.5 g of Pd / C as a catalyst. After filtration, the ethanol was evaporated. The dihydrochloride of 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (ß-piperazinoethoxy) -5'-methylbenzofuran thus obtained was recrystallized from ethanol. Yield 6.7 g, melting point 160-170 ° G. Equivalent weight calculated. 241, found 245.
Die folgenden Substanzen erhielt man in entsprechender Weise. A, R, R1, R2, R- und R^ haben die angegebene Bedeutung. Die Äquivalentgewichte und Schmelzpunkte beziehen sich auf die Hydrochloride der Verbindungen.The following substances were obtained in a similar manner. A, R, R 1 , R 2 , R- and R ^ have the meaning given. The equivalent weights and melting points relate to the hydrochlorides of the compounds.
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Zur Herstellung veai Dosiereinheiten für perorale Verab- * reichung mit einem Gehalt einer Verbindung der Formel I oder einee pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon als aktive Substanz wird letzteres z. B. mit festen pulverisierten Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin vereinigt. Auch können Braunalgenpulver, Citruafruchtöchnitaelpulver, Cellulosederivate oder Gelatine, Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykole von wacheartiger KonBistenz (Carbo- λ wachse) zugesetzt werden, um Tabletten- oder Drageekerne zu bilden. Letztere werden z. B. mit konzentrierten Zuckerlösungen beschichtet, die etwa Gummi arabicum, Talcum und/ oder Titandioxid enthalten können, oder sie werden mit einem in einem leicht flüchtigen organischen LÖsungemittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen. Auch kann man Farbstoffe zu diesen Beschichtungen zusetzen, z. B., um zwischen verschiedenen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden. Weiche Gelatinekapseln (perlenförmige geschlossene Kapseln) und andere ge- f schlossene Kapseln bestehen z. B. aus einem Gemisch von Gelatine und Glyzerin und enthalten beispielsweise Gemische der Aktivsubstan« mit Carbowachs. Harte Gelatinekapseln entnalten z. B. Granulate der Aktivsubstanz mit festen pul versierten Trägersubstanzen, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit oder Stärke, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Suppositorien werden als Dosiereinheiten für rektale Verabreichung verwandt. Diese bestehen aus einer Kombination der Aktiv-To produce veai dosage units for oral administration * containing a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof as the active substance, the latter is z. B. combined with solid powdered carrier substances such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch such as potato starch, corn starch or amylopectin. Brown algae powder, Citruafruchtöchnitaelpulver, cellulose derivatives or gelatin, lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of waxy consistency (Carbo- λ waxes) can be added to form tablet or dragee cores. The latter are z. B. coated with concentrated sugar solutions, which may contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or they are coated with a paint dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of organic solvents. You can also add dyes to these coatings, e.g. B. to distinguish between different levels of active substance. Soft gelatin capsules (pearl-shaped closed capsules) and other closed capsules consist e.g. B. from a mixture of gelatin and glycerine and contain, for example, mixtures of the active ingredient «with Carbowax. Hard gelatine capsules remove z. B. granules of the active ingredient with solid powder versed carrier substances such. B. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol or starch, such as. B. potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin and magnesium stearate or stearic acid. Suppositories are used as dosage units for rectal administration. These consist of a combination of active
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substanz mit einer neutralen lettbas'e. Auch können für die rektale Verabreichung Gelatinekapseln benutzt werden, die aus einer Kombination der Aktivsubstanz mit Polyäthylenglykölen von wachsartiger Konelstenz (Garbowachsen) bestehen. substance with a neutral bed base. Also can for the rectal administration gelatin capsules are used that from a combination of the active ingredient with polyethylene glycols consist of waxy Konelstenz (Garbowaxe).
Sirupe oder Suspensionen für perorale Verabreichung bestehen z. B. aus einer lösung mit einem Gehalt von wenigstens etwa 2 i» und höchstens etwa 20 Gew.-$> Aktivsubstanz, Sucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser und Glyzerin sowie Propylenglykol und z. B. Aroma, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose (für Suspensionen).Syrups or suspensions for oral administration exist e.g. B. from a solution with a content of at least about 2 i "and not more than about 20 wt -. $> Active substance Sucker and a mixture of ethanol, water and glycerol and propylene glycol and z. B. flavor, saccharin and / or carboxymethyl cellulose (for suspensions).
Ampullen für parenterale Verabreichung durch Injektion ent halten zweckmäßigerweise ein wasserlösliches, pharmazeutisch verträgliches Salz der Aktivsubstanz nach der Erfindung in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 10 $, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmittel» und/oder Pulversubstanzen in wässriger lösung.Ampoules for parenteral administration by injection ent suitably hold a water-soluble, pharmaceutically acceptable salt of the active substance according to the invention in a concentration of preferably 0.5 to 10 $, optionally together with suitable stabilizing agents and / or powder substances in aqueous solution.
Die folgenden, nicht der Beschränkung dienenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer Arzneiformen zur Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung.The following non-limiting examples illustrate the preparation of typical dosage forms for administration of the compounds according to the invention.
Rezeptur für die Herstellung eines Sirups mit 2 $ (Gewicht pro Volumen) aktiver Substanz nach Formel I.Recipe for making a $ 2 (weight per volume) of active substance according to formula I.
Aktivsubstanz 2,0 gActive ingredient 2.0 g
Saccharin 0,6 gSaccharin 0.6 g
Zucker 3,0 gSugar 3.0 g
Glyzerin 5,0 gGlycerin 5.0 g
Destilliertes Wasser 10,0 gDistilled water 10.0 g
Aroma 0,1 g Äthanol 96 $ig auf 100,0 mlFlavor 0.1 g ethanol 96% per 100.0 ml
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Zucker und Saccharin werden in heissem destilliertem Wasser gelöst. Nach Abkühlen wird die Löaung mit Wasser auf dae Gewioht gebracht, dann wird Glyzerin zugegeben. Die wässrig· Lösung wird in die Lösung von Aktivsubstanz und Aroma in etwa 65 ml Äthanol eingegossen und dann mit Äthanol auf 100 al aufgefüllt.Sugar and saccharin are dissolved in hot distilled water. After cooling, the solution is diluted with water Bred it by hand, then add glycerine. the aqueous solution is poured into the solution of active substance and aroma in about 65 ml of ethanol and then made up to 100 μl with ethanol.
Auf dies· Weise kann ein Hustensirup unter Verwendung (furan 2-öp-itboxybenieyl) -3-( A-pyrräidinoatl* ,oxy )-5,6-dimethyl»enieder Aktivsubatanr oder eines pharmazeutisch verträglichenIn this way a cough syrup can be made using (furan 2-öp-itboxybenieyl) -3- (A-pyrräidinoatl *, oxy) -5,6-dimethyl »enieder Aktivsubatanr or a pharmaceutically acceptable one
Beispit} 20 " Beispit} 20 "
250 g Aktivsubstan* werden nit 175*80 g Lactose und 169,70 Kartoffelatmrke vermischt. Da· Gemisch wird mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen werden 160 β Kartoffelstärke, 200 g Talcum, 250 g Magnesiumatearat und 32 g kolloidales Silioiumdioxyd eingemischt, und das Oemlach wird in 10 000 Tabletten verprasst, von denen jede 100 mg wiegt und und 25 ag Aktiveubetanz enthält· Die Tabletten können mit Bruchkerben versehen werden, wenn dies erwünscht , ' ist, um eine genauere Dosierung zu ermöglichen« Als Aktivsubstana kann 2-(p-Xthaxybenzoyl)-3-(ö-pyrrolidinQäthoxy)-5-methylbeneofuran verwandt werden. Dieses ergibt anaige- j250 g of active substance * are nit 175 * 80 g of lactose and 169.70 Potato breath mixed. The mixture is moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, 160 β Potato starch, 200 g talc, 250 g magnesium atearate and 32 g colloidal silicon dioxide mixed in, and the Oemlach is compressed in 10,000 tablets, each 100 mg weighs and contains 25 ag Aktiveubetanz · The tablets can be provided with break notches if so desired, ' in order to enable a more precise dosage «2- (p-Xthaxybenzoyl) -3- (ö-pyrrolidinQäthoxy) -5-methylbeneofuran can be used as active substance. This gives anaige- j tische Tabletten,table tablets,
auq Beispiel 19auq example 19
Unter Verwendung de· Wirkstoffes können av.eJh. Hustentabletten erhalten werden«Using the active ingredient, av.eJh. Cough tablets are received "
Bin Granulat wird aus 250 g Aktivsubstanz, 175,90 Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure gewonnen.A granulate is obtained from 250 g of active substance, 175.90 lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid.
Vaoh dem Trocknen wird das Granulat mit 56,60 g kolloidalemAfter drying, the granules contain 56.60 g of colloidal
20081 ?mel BAD ORIG.NAU20081? Mel BAD ORIG.NAU
Silioiumdioxyd, 165 g Salcian, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magneaiumatearat vermischt sowie zu 10 000 Drageekeynen verpreBt» Biese werden suerst iait 6 g Schellack, dann mit eine® konzentrierten Sirup von 502,28 g kristall!- sierter Saccharose, 10 g Graami arabicini, 0,22 g Farlsstoff W&Ü 1,5 g !Eitaadioxyd "beschichtet und dann getrocknet. Di© erhaltenen Dragees, von denen J©i@s 120 mg wiegt und 25 mg Äktiveubstanz entMltj enthieltst ss. Be 2°(p-ltho3cyl)enzoyl)-3~(ß»inorpholinoätho3Ey)-5"-iaethyl^@nsotiirasi. Diese Drageff können als Analgetioa dienen, .In ümXlcl^r Weise können mit einer anderen ^fetivaubstana nach des- Erfindusig Eustendragees werden (2.B. mit 2~ip»Ätlios^iiasi30yl)-3—^pyrrolidino-5»6»diiasthyl"beiizofu2*aa5, Silicon dioxide, 165 g Salcian, 20 g potato starch and 2.50 g Magneaium atearate are mixed and pressed into 10,000 tablet keys Graami arabicini, 0.22 g of colorant W & Ü 1.5 g of "egg dioxide" coated and then dried. The dragees obtained, of which J © i @ s weighs 120 mg and contained 25 mg active substance, ss. B e 2 ° (p -ltho3cyl) enzoyl) -3 ~ (ß »inorpholinoätho3Ey) -5" -iaethyl ^ @ nsotiirasi. These drageff can serve as analgesia,. In a general way, with another ^ fetivaubstana according to the invention, Eustendragees (e.g. with 2 ~ ip »Ätlios ^ iiasi30yl) -3- ^ pyrrolidino-5» 6 »diiasthyl "beiizofu2 * aa5,
1,0 g 2-(p-Ätli0^rbenzoyl)-3=-(ß«'PyEs^oliäiaoätliosy}»'5~aethylbsasofiiran U3aä O910 g Ascorbinsäure w@räen in bis su 100 ml destilliertem Wasser gelöat. Bissa fiHsisag wird in Ämpillen gefüllt, von denen jede %. B8 1 al ©ntlillt, was einem Äktivsubstanzgehalt von 10 mg entspricht * Di© Ampullen werden in üblicher Weias diarch Erhitzen sterilisiert.1.0 g of 2- (p-Ätli0 ^ rbenzoyl) -3 = - (ß «'PyE s ^ oliäiaoätliosy}»' 5 ~ aethylbsasofiiran U3aä O 9 10 g of ascorbic acid were dissolved in up to 100 ml of distilled water. Bissa FiHsisag is filled into ampoules, each of which contains% B 8 1 al, which corresponds to an active substance content of 10 mg.
Claims (3)
. . H1 R are identical or different and are hydrogen, low molecular weight alkyl, low molecular weight alkoxy, fluorine, chlorine or bromine or, in the case that R 1 is hydrogen, R 2 is nitrogen, amino, hydroxy, low molecular weight acyloxy, low molecular weight bialkylamino or low molecular weight acylamino, A is a Alkylene group with not more than 4 carbon atoms, Ir hydrogen or low molecular weight alkyl, R * * low molecular weight alkyl or HBrR * pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimines, morpholino, low molecular weight dialkylmorpholino, piperazino, low molecular weight saline, pharmaceutically compatible, characterized by which means alkylpiperazino or tetrahydropyridino. that you have a benzofuran of the general formula
. . H 1
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