DE1418708A1 - Neue Naphthalinverbindungen - Google Patents
Neue NaphthalinverbindungenInfo
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Classifications
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Description
DiPL-ING. υ. SPIAMLMANR
DIFL - IMG. J. SICHTER D L-.NG. R. SrUANEMANM
DIFL. - IMG. J. SICHTER J °i » ύ ' υ U
cCvu M(JNCHcN 2·.ι.ή(,Η-ρϊ.,Λ
Thc^iiin^rsircCo 33/34 <- '-^->
U^t^Hv.^vfl (Art. V ;j·( A:;j. 2 Nn 1 Su- λ <j»,- V_^
CIBA A KT 1 EN G S S E L L S C K L V
T3 S A S th
(.3 C K'v/ E :
Case i|407/1+2
Deutschland
Tür Off
(G 22 6bb IYb/12 o)
Neue Naph'chalinverbinaungen
s der Erfindung siriö 4-Οχο-1^2/3>
'!••-tetrahydro -naphthalin-l-carbonsäureämide der allgemeinen Formel
IJ J^
S S' i o / U ο
worin der aromatische Korn unniubstituiert oder durch Halo-'
genatome, wie-Ohlo.v oder }3ro:n,'niedere Alkoxy- oder- Alkyl- ·
mercaptogruppen, -/.,B. Methoxy», Aethoxy-,. Methylraoroapfco·-. '
gruppen j · Methylene! ioxygruppen, niedere Alkyl- a wie Methyl-,
Aobhyl-,, Propyl- oder Buty!gruppen, oder Trif !.uormethylgruppen
substituiert ist und der hydrierte Hing in 2- oder
3-Stollung unsubstitulert oder durch Alley !gruppen, v/ie .· '
niedere Älkylgruppen, a.B. clic genannten, substituiert
ist., R Wasserstoff oder einen Alkyl·· odor Alkylenreafc.,^ s.B.
einen niederen Alkyl- oder· Alkylenrsst, wie einen Methyl-/':
AofchyL-, AiJLyI-/ gerade Ofier vorzv/eigten Propyl-, Butyl*,
odor■ Pönt.yLreßfc bedöiiteb, Π, und R,", Tür V/äaaerstoff oder
AlkylröStG, z.B. die gemannten, stehen oder aiusaiiimcn einen.
Alkylenresb bilden^ der auch durch ein Sauerstoff-·,, Sticksfcoffimd/odsr
Soh^/ofölatom unterbrochen isoin kann, z,B. ,
einen Butyl0n"(l,'t)-, PentyJ.en-(.L,5)-, Hellen-(2,5)-, '
5-öxa- oder-A2a-penbylen-(l,5)-rssb*. und gegebenenfalls.
ihre Salze , - -
Die nsusii Ve-rbindungsn bositzon wortvollo pharmaö
Siganachaften. Vor allem zeigen.sie aentralhera--,
v/i© sedativ© unä antikonvulaive Eigsnsühaf ten und ..
können domentsprechend als Heilmittel in der Human- oder
Ve'cerlnärmcdisin Vervrendung finden. Sie aind bekannten · ·
Verbindungen gleicher Wirkungsrlchbung' überlegen. So zeigen
ais a.B. eins grosser© sedative und antiiconvulsive Wirk-
80 9ÖQ 1/04.32
BAiD
IiIv-- ■■■■■■"■■ · ■ : ":;
1 '.■■ φ,- ζ - ·
I
?,. I· 'samkeit und eine geringere Toxizität als das bekannte 2,6- I
Diöxo-3-phthalimidopiperidin, sowie bei einer Toxizität :
ähnlicher Grössenordnung eine wesentlich bessere anticonvül- x
K-.i-^Vj ,· ■ - -. - v. . ■_■..._"■
.
■ -,ι
|;'ί||ί,';' sive .Wirkung als das im U.S.Patent Nr. 2,724,720 beschriebe- ^
f';|-L ne 2-Methyl-2-(n-propyl)-l,3-propandiol-dieärbamat. ;
ei-I1,."-; Besonders wertvoll sind 1-unsubstituierte oder 1-
Niederalkyl-4-0X0-1,2,3»4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamide,
in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder
mono- oder di-niederalkyliert ist, vor allem diejenigen der
Formel ,
00NR,Rc ' ' 4 5
Ii ' , ■;■
[■' v1 worin R^., Rj^ und R1- Wasserstoff oder niedere Alkylreste be-
■■;.-■ .deuten, insbesondere das l-Methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-
'-'■■- naphthalin-1-carbonsäureamid und speziell das l-Aethyl-4-
> oxo-lia^^-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamid.
f: Die neuen Tetrahydro-naphthalinverbindungen wer-
V den erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
I f ■ : a) entsprechend substituierte 4-0xo-l,2,3»4-
;, i:'. tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäuren oder ihre eine Oxogruppe
=| enthaltenden reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit ei-
.I ,. ' ner Verbindung der Formel
. R.
■ HN '
2 · : "GOP*
C 0 C G 0 1 / 0 U ό 2 ORIGINAL INSPECTED
umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Arnmoniumsalz
dehydratisiert,
b) entsprechend substituierte 4-0xo«rl,2,3*4-tetrahydro-naphthaJ.in-1-nitrile
zum Amid hydrolysiert oder
c) entsprechend substituierte η- Phenyl-7-carb-
» amyl-buttersäuren oder ihre eine Oxogruppe aufweisenden
reaktionsfähigen Säurederivate durch Behandlung mit 100$
Schwefelsäure zu den entsprechenden l~Carbasiyi-4-oxo-X,2,3*4~-
tetrahydro-naphthaiinen ringschliesst und gegebenenfalls,
wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt.
Bei der Verfahrensweise a) kommen als reaktionsfähige
Derivate der Säure' vor allem aktivierte Ester, z.B. solche von Elektronen-anziehende Rest« enthaltenden Alkoholen,
wie Cyanmethylaikohol, oder Ester von' leicht flüchtigen
Alkoholen, wie Methanol oder Aethanoi, .Säurehalogenide,
wie Chloride, oder Säureanhydride in Frage.
Die Verfahrensweise a) wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser-, Alkohol- oder Säureabspaltenden
Kondensationsmitteln vorgenommen.
Die Durchführung der Hydrolyse bei der Verfahrensweise b}_ erfolgt z.B. mittels hydrolysierenden Säuren, wie
Schwefelsäure. .
8.0980-1/0482
Die Verfahrensweise b) kann aber auch so durchgeführtwerden,
a&ss man das als Ausgangsstoff verwendete
MitT'ii unter den F:eal:r.io:i;äbedingungen bildet» Hiezu geht
si?an ss.B. von eiiteprernend substituierten 7-Phenyi-7-cyan~buttersäuren
odsr ih^sn. eine Oxogruppe enthaltenden reaktionsfähigen
Säurederivate*!* vorab den Elstern oder Amiden aus
und schiiesst im::-er '*^rwendung von 100$ Schwafelsäure den
4-- (too-1,2,3,4 - ■■;© trahydro-naphthai inr ing, wobs i die Mi tr i 1-■j-riippe
in !»Stellung auf Amidgruppe verseift wird«,
Bei dar Verfahrensweise c) verwendet man als reaktionsfähige Säurederivate in erster Linie die Ester oder
das Amid. Die Realrtrloa wird in üblicher Weise, bei erhöhter
oder vorzugsweise tei gewöhnlicher Temperatur aber längerer
He&k'cionsssit vorgsiioiuHsria
Enthalten c le neuen Verbindungen, basische Aminogruppen,
so können si* in Worm der freien Basen oder ihrer / ·
Salze erhalten werden, die sieh in üblieher Weise ineinander
umwandeln lassen* Akb salsMldeMe Säuren kommen, vor allem
therapeutisch ver&ranafoape Salze bildende in Frage»
Die Au'igangaseoffe sind, bekannt oder lassen sich
iiaeh an sich bekannten Methoden gewinneno Yorzugsw@ise ver-•■/endet
man solche Ausgangsstoffe, dass die oben als besonders wertvoll geschilderten Sndstoffe erhalten werden.
Die neuen ¥erbincLiBgen, gegebenenfalls ihre Salze
oder entsprechende ßeinisehe können s»B. in Form phariaazeuti-
seller Präparate 'Vei^enduiig findene Diese enthalten die ge-
BAD ORIGINAL " 8098 0-1/0432
nannten Verbindungen in Miseäung oäxt einem füi1 di
oder parenteral© Applikation geeigneten ph
organischen oder anorgaiiisehsn Träg
Di© Ei*flnduag v/IM ia den ηε&hf
näher besehriebeii, Die Te.aperaturen sind im Celsius ϊι-ρΛ^
angegeben«
80 98 0 1/0482
Baispiel 1ϊ
20,3 g (0,1 Mol) Y-Phenyl-Y-eyan-valeriansäure
werden unter Umschütteln zu 30 cm lOO^iger Schwefelsäure gegeben
und anschllessend tanter Ausschluss von Feuchtigkeit
1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die klare fluoreszierende Lösung wird abgekühlt und auf 150 g Eis gegössen.
Beim Anreiben kristallisiert das l-Methyi-4-oxo-192,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-oarbonsäureamid
der Formel
GOBH2
aus. Man nut echt das -Produkt ab» wäscht es ausgiebig mit
. Wasser und kristallisiert es aus wässerigem Aethänol um:
Farblose Kristalle vom F, 192 - 193°. ·
Die als AusgangamaterAal verwendete Y-Phenyl-Y-oyan~
valeriansäure wird wie folgt hergestelltι
• 131 g (1 Mol) a-Phenyl-propioBitril vermischt man
mit 125 g '(I»25 Mol) Aerylsäureäthyleatsr und lässt vorsichtig
5 cm3 "Triton B" (40?Sige lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd
in tert .-Butand) eintropfen« Haoh dem Abklingen der
stark exothermen Reaktion fügt man nochmals 5 cm "Triton B"
hinzu und erwärmt 3 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Ab-
809801/048
3
kühlen nimmt man In 300 cm Chloroform auf, entfernt die Eatalysator-Base durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 cm3 Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels -verbleibende Rückstand wird im Hoohvakuun. destilliert und liefert den Y-Phenyl-Y-cyan-valerlansäureäthylester als farbloses QeI vom Kp. Q Q^i 113 - 115°.
kühlen nimmt man In 300 cm Chloroform auf, entfernt die Eatalysator-Base durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 cm3 Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels -verbleibende Rückstand wird im Hoohvakuun. destilliert und liefert den Y-Phenyl-Y-cyan-valerlansäureäthylester als farbloses QeI vom Kp. Q Q^i 113 - 115°.
115j5 g (0,5 Mol) dieses Esters löst man in 150 cm-Aethanol
und schüttelt die Lösung mit 275 cm3 2-n. Natronlauge (0,55 Hol) bis bei Zugabe von Wasser keine Trübung mehr
entsteht (oa. 1 Stunde). Hierauf lässt*man unter Kühlung
300 cm 2-n. Salzsäure aufHessen und extrahiert das ölig
ausfallende Produkt mit Chloroform. Man erhält so die γ-Phenyl-γ-oyan-valerianeäure
als farbloses hoohviskoses OeI, welches
beim Anreiben mit Benzol in groben Prismen vom ?.. 75 - 77° auskristallisiert.
21,7 g (0,1 Mol) Y-Phenyl-Y-cyan-oaproneäure werden
in 70 cm3 lOO^iger Schwefelsäure erhitzt und wie in Beispiel 1
beschrieben zum l~Aethyl-4-oxo-l,2,3,4~tetrahydro-naphthalin°»
2,-oarbonsäureamid der Formel
80 980 1/0 A3 2
H5O
i FarbJ-οβρ Kristalle aus liaaigeater vom P, 149 -
Die al8 Ai7.sgangsmaterlal voriretide te Säure wird
he vg j3ΐ θ lit ι
J.4*· g \.l iiol) a~l)heiiy.i-*-bi:.b,yfonitril läast man nach
dem in Beispiel 1 -iuigHßtjbenim Verfuhisn. mit 125 g (1,25 MoI)
Aeryl8äure'fit.hylesjti-i· in (iogenwar"c von 10 om "I'rlton B11
und erhält so don γ-Phenyl-,cyan-capronsäureäthyl
Cöter, aiiWi f'-arbloßi! FlUsaigkeit vom Kp., Q. 0<i ? 115 - 117°,
122,5 g (uf5 Mol) dieses Eatars geben beim Yerneifen mit
27f οία 2-·η. tjutrotilauge (0,55 Mol) die y-Phenyl-y-oyancapronßäure,
'Ί ie beim ümkriBtttllis»lerer, aus wässerigem
Aefchanol Jfarbloaa Sriatalle vom F. 90 - 91° bildet.
' BAD-ORIOiNAL
809801/0 A 3 2
* io -
Man trägt 10 g (0,05 Mol) l-Aethyl-l-oyan-4-oxo-Ii2t3,4-tetrahydro-naphthalin
portionenweise in 30 cm 94#ige Schwefelsäure ein und lässt 24 Stunden bei 25° stehen. Die
klare, dunkelgefärbte Lösung wird auf Bis gegossen und das
ausgefallene OeI mit Chloroform extrahiert. Naoh dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das l-Aethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonaäureamid
der Formel
COiIH2
welche» naoh zweimaligem.Umkristallisieren aus Essigester bei
149 - 150° schmilzt und in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist,
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Aethyl-l-eyah-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 80 g (0,5 Mol) wasserfreiem
Aluminiumchlorid in 300 cm trockenem Schwefelkohlenstoff wer
den unter Rühren bei 20° 94 g Y-Phenyl-y-cyan-capronsäureohlorid
(0,4 KoI), gelöst in 100 om3 Schwefelkohlenstoff, lang-
sam zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemische steigt
809801/0432
- li -
dabei auf 33° an» Nach einstündigem Rühren wird das Ganze in
Eiswasser eingetragen, die öligen Anteile mit Aether extrahiert, die Aetherlöaung dreimal mit Wasser, dann mit Sodalösung, hierauf wieder mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zuletzt der Aether abdestilliert.
Der kristalline Rückstand wird im Hochvakuum destilliert,
und man erhält das sofort kristallin erstarrende I-Aethyll-eyan-4-oxo-l,2f3,4-tetrahydrö-naphthalin der formel
vom Kp. Q Qgι 141 - 145°· Aus Aether-Petroläther umkrietallisiert, farblose Kristalle vom ?· 72°.
Bas hierfür als Ausgangematerial verwendete γ-Phenyl-γ-cyan-capronsäureehlorid wird durch Umsetsung der entsprechen*
den Säure mit Thionylchlorid gewonnen· .
Dae oben erwähnte l-Aethyl-4-oxo~l»2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-carboneäureamid kann auch durch Umsetzung von
1-Aethy1-4-oxo-1 9 2,3>4-tetrahydro-naphthalin-l-oarboneäur·-
methyleeter mit Ammoniak gewonnen werden· Dear dasu benötigte
Methylester wird wie folgt erhalten!
Zu einer Lösung von 249 < (0,97 Mol)-a-PLtnyl-«··
äthyl-glutarsäure-monomethylester-monochlorid in 500
8 0 98 0 1/0Λ8
ι - 12 -
trockenem Schwefelkohlenstoff werden bei 20° unter Rühren
290 g ginntetraohlorld (1,13 Mol) langsam sugetropft, wobei
die Temperatur des Reaktionsgemische auf 38° ansteigt· Nach
elnetündlgem Weiterrühren wird in Biewasser eingetragen und
wie oben angegeben aufgearbeitet·
Bei der Destillation wird eine Fraktion rom Kp. 0 03» 130 - 140° erhaltent die aus l-Aethyl-4~oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin^l-carbonsäuremetliylester der Formel
besteht·^
Werden 23,1 g (0,1 Mol) y-Phenyl-y-oyan-onantheaure
naoh dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren In 70 om*
lOOjdger Schwefelsäure erhltst und aufgearbeitet, so resultier
das 1-n-Propy 1-4-oxo-l #2,3» 4-tetrahydro-naphthalln-l-oarboneäureamid der formel
ORIGINAL
)2 COMH2
das nach Umlösen aus wässerigem Aethanol in farblosen
Kristallen vom P. 137 - 138° anfällt.
Die Herstellung der zum Ringschluss verwendeten Y-Phenyl-Y-oyan-önanthsäure ist die folgende:
159 g (1 Mol) a-Phenyl-valerianaäurenitril werden
nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in Gegenwart von 10 cm3 "Triton B" mit 125 g (1,25 Mol) Acrylsäureäthylester
zur Umsetzung gebracht und ergeben so den γ-ΡΙιβηνΙ-γ«
oyan-önanthsäureäthylester, ein farbloses OeI vom Ep. «% q2s
113 - 115°.
129,5 g (0,5 Mol) dieses Esters werden mit 275 cm
2-n. Natronlauge (0,55 Mol) verseift und liefern dabei die
Y-Phenyl-y-cyan-önanthsäure als viskoses OeI, welches direkt
der Cyclisation mit Schwefelsäure unterworfen wird.
80 9 80 1/0 482
Auf gleich· Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben,
erhält man aus 24,5 g (0,1 Mol) γ-Phenyl-Y-oyan-oaprylsäure
durch einstUndiges Brhitzen mit 70 cm3 10Obiger Schwefelsäure
auf dem Wasserbad das l-n-Butyl^4-oio-lf2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-oarbonsäureamid der Formel
Η30-(0Η2)3 .COM2
in Vorm farbloser Kristalle, die nach dem Umkristallisieren «us Essigeeter-Petroläther und anschliessender Sublimation
bei 170° / 0,05 mm Hg einen Schmelzpunkt von 118 - 119°
aufweisen·
Die Y-Phenyl-Y-oyan-capryleäure wird wie folgt
erhalten:
173 g (1 Mol)oc-Phenyl-oapronsäurenitril und 125 g
(1,25 Mol) Acrylsäureäthylester ergeben nach der in Beispiel 1
beschriebenen Methode den Y-Phenyl-Y-cyan-caprylsäure-i-äthyl
ester, eine farblose Flüssigkeit vom Kp. Q og: 125 - 132°.
3 Verseift man 136,5 g (0,5 Mol) dieses Esters mit 275 cm
2-n. Natronlauge (0,55 Mol), so erhält man. die Y-Phenyl-γ-oyan-caprylsäure als viskoses OeI, welohes direkt weiterverwendet werden kann.
0 9 8 0 1/0482
25;2 g (OfI M0I) Y-ip-GhlorpheftylJ-y-eyan-caproneäure
werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 70 om3
loo^Igex^ Schwefelsäure oyelisiert und liefern das 1-Aethyl-4-oxo~6-chlor-l
12,3,4-tet rahydro-naphthalin-l-carbonaäureaiiid
der Formel
H-C« 0ONH0
in farblosen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus
Aethanol bei 102 - 103° schmelzen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Säure kann
folgendermassen erhalten werden:
180 g (1 Mol) a~(p-Ghlorphenyl)-butyronitril werden
in Gegenwart von 10 cm3 "Triton B" mit 125 g (1,25 Mol) Acrylsäureäthylester
3 Stunden auf 100° erhitzt und darauf» wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält so den
Y-(p-Chlorphenyl)-Y-cyan-capronsäureäthy!ester als hellgelbes
OeI vom Kp. n Ί: 132 - 134° β
3 Verseift man 140 g (0,5 Mol) dieses Beters mit 275 C»
2-n. Natronlauge (0,55 Mol), so erhält man die y-(p-Ohlorpiitayl)-γ-cyan-caproiiBäure
in Form von farblosen Kristallen, die nach Umlösen aus wässerigem Aethanol bei 96 - 98° schmelzen.
BAD
- 16 Beispiel Ix
W9I g (O$O53 Mol) 4-Oxo-l,2g3,4-tetrahydro-naphtha~
lin-l-carbonsäure werden in 50 cnr wasserfreiem Aether aufgeschwemmt
und langsam mit 20 g (0,157 Mol) Oxalylchlorid versetzt
ο Man rührt das ^Gemisch, bis sich eine klare Lösung gebildet
hat und läset dann über HacJtit Stehens Aether und überschüssiges
Oxalylchlorid werden abgedampft9 der Rückstand in
50 cm absolutem Benzol gelöst und im Waaserstrahlvakuum eingedampfte
Diese Operation wird aar Entfernung der letzten
Reste von Oxalylchlorid ssweimal wiederholte Schliesslich
tropft man »um Rückstand, der aus i~0x.j~lf!2,3»4-tetrahydronaphthalin-1-carboiisäureehlorid
besteht, unter Eiskühlung eine Lösung von 15 g (O«33 Mol) Dims thy lamin in 50 cnr Benzole
Man erwärmt während 30 Minuten auf 50° und versetzt nach dem
Abkühlen mit verdünntem Ammoniak.» Aus der benzsolischen Lösung
wird beim Eindampfen das 4-0xo~l?2?3#4~tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure-dimethylamid
der Formel
erhalten« . ,
Das Produkt bildet nach Umkristallisieren aus Essigeater/Äather
und anschließen eier Sublimation im Roohvakuum
farblose Kristalle τοια .i?o Q5°<,
O 9 d O 1 /Ο/* 3 2
ORIGINAL
17 -
Söirjp.iol 8ί
( „ rf X
10j 1 ,g (0,053 Hol) ^Oso-i.fSpSj^^tc-tralx/üro^np.pM^a·=·
IU.n'-2.--carl3pn©äi7.x>o i/orcßßn aivf die :b.i Beaa'pi©!·- 7 ögj::ob.r:lnl)oji©
Ifeisö jKä/c ?.Q g (,0,5? KoI) C^alylebXor-iu voi-seteit ram Kim . er~;
haltenon^päurec}jflor;i.d in bonao.lißisb.e:'·:1 Lö«iiu§\.yqy!3^pht^L^;._24,4. g
hält KM}, _(|αι^ .4rQ?co-l,aP3^-/feoiira;
IXi ν ν ίΐ,ϊ.
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-ΛκΤ/ f | jHjjJg * | . .\L liEFS | |
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Subliiaatxo-a-im
VerMnöiang in.i'arbloaea JCubßn. -vpp F. '%
Sets'fc .man das aach BoJLcpicl; 7 yowo:oy.i3.no -'i-Oro™
"J.,X, 3, ^•-t-otrahydyo^nayivfchalila-X^ieiarlsonBäu.ri-jchlor?.*?· iriii; 19,6 g
.:,.33 I·(),!,) iGopropylaniin ip, so erhalt; aisn -ilr-o 4-0^0"^!^,^/^'
^fj^oiiij^f^ dar Γ·ο:· rol '
"■■. BAD ORlG1NAL
8 0 9 8 0 1/0,^82^ : r - '■ '
" iO,2'"g (0,0l· ιOiJ lλΓΓQt2^ylΛ-';..^:.?o-..^,2?3|l'r^·-·fce·{■.:?£!i^7ΐlr
n-i-ccixboi«·-är.v·© wordaii ki.t 20 3 (0,137 Ho!). Oxalaly
chioricl aiv5 Hoaistio»! goforeioh*,' mid das goMldete Sä^fociaorl
iiird' n'aoh dem in Beispiel 7 kagsgelxsnon 7örfehren ^lißeliiiöß'scÄ
rait 15 « (0,33 Mol) I)iiao;<;l)iyl£uäin tuasoscöst. MM ^ifeil'l; Ήείο"' "
ci.iK.f5·^? ....-.'>·.:*...ι dor Formel ~ ■ . ■
!lach Usnkvißtaliieitirt-ot:·."f.m« leijJxoi* und 3ubli:ii^.-!;^6ii :ΐ·:ί ' ··
vokunvfl prfdchti^e Priöic/m voh !·'. 9C>0..
carboaßäuro orhäli; man -ϋλο ίοΧ^-ΐι .
20»3.g (0,1 Mol) l-M«thyl«4
809801/04 SZ
■ ; ; iAP,.QRIÖiNAL
hajE>htho.lln-l~car'boö.oäiire{5S$.i.d, d.esBoa Korstellvjug· M Bolfr-'piföl 1
beschriebs» 5.stf werden":in 4BQ am- iä'iqossig ^slörrfc imd nach au*"
gäbe von 100 cm kirns* Salzsäure 16 Stradoa. imter Ittto!r.fXy.is go«
kocht.. Nach- dem Abliülilan lyird die Lösung; tf-it AktlTiüo'^lü cj.ri;i'äi'n-fe
imd im VIasseretrahlVBkuaua eiE.gedampfi·. De)I aPiotali
' - - 'λ
stand i5erk3.einert ssaia, fsohütöelt ika rait .1.50 cm Vf
h vnd nutecht ilm ab·. Die so erhalt'^nο Säure scb.mila'i; »ach
jioxepiciX 11: .
10,9· S (0,05 H-Jl). l-Aethyl-4
l-carboneawo wdrdc;?x in 40 om
mit. 10 g (0,078 Mol) Ojjalylehlorid -vorsetsst:. - Nach _B©chsBi;iijadi·-
gera Kochen unter- Hücki3.u;3-s läsrst. man/2 üJag^ bei- 25° SiteluiA tmd
arbeitet nach dem ia Beispiel ? geseilten Iss-jrpitpcui ώι±. In
analogöP Weiße wie in Beispiel 7 lass'; «yu;das orLaltenQ 3£^.γ·
Chlorid ijx -Bensol mit 12,6 g (0?15 KoI) PIpseriiliB. reasSvoros.
Die Bensollösims acMättelt nan sweinal aiii:^}a *>£). cm^ 'Ä-n.-
Salasäwrö, aweiraal mit ;j©."50 ofö 2-n. Hii.tx'ei
'lieh mit siii'Gi 50 cm^-Poyiiionon ¥ai?Bor'■ aw3>;.-:0'ix»s τύχΐ üiotyo V/öico
d dor sroTtuu. -f ·,. -.. ·
It J £ · BAD
'80 98O 1/043 2
bildet beim Umkristallisieren aus Aether-Petroläther fahlgelbe
Kuben vom P0 87°·
Die 1-Aethyl-4-oxo-l,2,3 P4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonaäure
wird folgendermaseen hergestellt!
21,7 δ (°A Mo1) 1-Aethy1-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-
naphthalin-1-oarbonsäureamid, dessen Herstellung in den
- 3
Beispielen 2 und 3 beschrieben ist, werden in 75 oar Eisessig
gelöst und nach. Zugabe von 150 csr konz· Salzsäure 16
Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und im Was aera trahlvakuum elngedampft·
Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht ihn mit faaaer aus, trooknet die Ohloroformlösung über Natriumsulfat
und destilliert das Lösungsmittel ab· Die so erhaltene Säure
eehmilst nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther
bei 102 -101°*
. Seispiel 12s
• '.'". 2Jf_i g (OjI Mol) y-
säurt werden ttnter Eiskühlung portionenweise in 70
lOOjiige SolififdXeäure eingetragen und bei 10° 12,0 Stunden
stehen gelassen» Dann giesst man die klare Lösung langsam
auf 200 g Si» und extrahiert das auegeeahiedene Produkt mit
Chloröfona» Man erhält so das l-Xsopropyl-4rOzo-lt29394<tetre&y&ro-napiäthalin-l-carbone&ureamid
der Form»! ·
SAD
weloh.es beim Umkristallisieren farblose Prismen vom
F, 156° bildet.
Die als Ausgangsiaaterial verwendete Säure kann
wie folgt erhalten werden*
159 β (1 Mol) a-Phenyl-ß-methyl-butyronitril
lässt man naoh dem in Beispiel 1 wiedergegebenen Verfahren
mit 125 g (1,25 Mol) Aorylsäureäthylester in Gegenwart von 10 cm
"Triton B" reagieren und erhält auf dioce Woiae den y-Phenyly-oyan~$-methyl~capronsäureäi;hylester, eine farblose Plüssigr
keit vom Kp. Q 02» 110-114°·. 129#5 g (0,5 Mol) dieses Esters
liefern beim Verselfen mit 275 om5 2-n» Natronlauge (0,55 Mol)
die y-Phenyl-Y-cyan-S-methyl-oapronaäure, welche aus Bensol«
Petroläther in farblosen Schuppen vom P. 33 - 84° kristallisiert» i
Beispiel 13*
t 24»7 g (O9I Mol) Y-(m-Metho:xyphenyl)-y-oyan<- ;.
oapronsäure werden auf die in Beispiel 1 besohrlebene Weise
mit 100 amr lOO^iger Schwefelsäure oycllslert und führen /
80 9 80 1/043 2
U18708
• . -* 22 -
nach analoger Aufarbeitung zum l-Aethyl-4-oxo-7-methoxyl,2,3,4-t9trahydro-naphthalin-l-oarboneäureamid der formel
Β,
00NH2
Daβ Amid kristallisiert aus Sssigester-Aether
in farblosen Kuben vom P. 160°»
Sie als Ausgangematerial verwendete Säure wird
folgendermacien hergestellt:
175g (1 Hol) o-(m-Hethoxyphenyl)-butyronitril
er hit st man in Gegenwart von 10 om''Triton B" mit 125 g
(1 Hol) Aoiyleäureäthylester 3 Stunden auf 100° und arbeitet
naoh deal in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren auf« Der aο
■ι * ■
erhaltene y-(m-Methoxyphenyl)-y-oyan-oaproneäureäthyleater
ist ein[farblose· 0«l vom Kp. Q QQt 130 - 132°. <
1 Bei der Verseifung von 110 g (0,4- Hol) dieses
Batera mit 225 om3 2-no Natronlauge (0,45 Hol) erhält man
die Y-(a-Hethoxyphenyl)-Y-oyan-oapronsäure in ?orm von
farbloaen Irietallen vom 1· 88°ο
Beispiel- 14»
Werden 23#1 g (0,1 Mol) a-Methyl-y-phenyl-yeyan-oapronsäure
auf die in Beispiel 1 beschriebene Art mit 70 cm5 100 #iger Schwefelsäure behandelt» so erhält man
nach analoger Aufarbeitung das l-Aethyl-3-methyl-4"-oxo··
1 ρ2 j,3 94-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamid der Formel
in farblosen Kristallen, die nach mehrmaligem ümkriatalli
@ie?en aus Aethanol bei 192° söhmelsen.
Die als Amsgangsmat@riai v©r»sndüte
\3$@ folgt hergestellt8 ".".'.. *
145 g Cl Moll s*»Bi®»yl«but3rr©sftit3f£l
t©g©nwart von 15 ea^ ®triton Mn mit 125 »5 (1»X Mol)
säiareäthylester 3 Stunden auf 100° erwärmt» Be? &abet
bildende a-Methyl-y-phenyl-y-cyan-caproneäuroäthylGstar
v/iyd naoh dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfatoan aufg»
arbeitet« Ea stellt eine farblose Flüssigkeit vom Ερ
>a - 103° dar. Versetat raaii 129,5 g (0r5 Mol) Äiasee
Mt 275 «m^ 2~η· Natronlauge (O9^S Mol), so erhält aiaa
a-iiiethyl-Y-phenyl-y-6yaa«oaproneäure, iielohe aaoh ümlösea
ausiether-Petroläther b©l 78 - 85* schmiltst«
|> ft rt β Α'ί i « ί Λ α ,■
Beispiel 15t
/
12f25 g (Ο»Ο5 Mol) y-Phenyl-y-eyan-oapronsäureäthylester, dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist,
wird tint er Eiskühlung in 40 cnr 100 #iger Schwefelsäure eingerührt und dann unter Watteverschluss 110 Stunden bei 25°C
stehengelassen· Hierauf giesst man die klare, hellbraune Lösung auf 150 g Eis und extrahiert mit Chloroform· Das anfallende Gel wird aus Iaopropanol umkristallisiert und
liefert das l-Aethyl-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahy.dro-naphthalin-ldarbonsäureamld der Formel
vom F, 149 - 150°, welches in jeder Hinsloht mit dem in den
f Trttgt man 11,75 g (0,05 Mol) γ-Pheny1-y-cartamyΙο apronsäurt unter Eislcühlung langsam in 40 cm5 lOO^ige
aohwtfelsäure ein und arbeitet die Lösung nach 110-stündigem
fitthett unter Wattevereohluss bei 23° auf gleiche Weieβ wie
in Beispiel 15 auf, βο erhält man das 1-Aethy1-4-0X0-1,2,3,4-tetrgnydro-naphthalin-l-carboneäureaBid der Formel
f ■■-....■■ ■ SAD ;
■ Il
CONH2
als farblose Kristalle aus Isopropanol vom F» 149 - 150°.
Das erhaltene Amid ist in jeder Hinsicht identisch mit dem
in den Beispielen 2,2 und 15 beschriebenen«.
Die als Ausgangastoff verwendete y-Phenyl-ycarbamyl-oapronsäure
wird durch Verseifen der entsprechenden Nitril-Säure mit verdünntem Alkali borge stellt} sie sohiailst
bei 153°0o
809801Ϊ/0Α32
Claims (1)
- Patentansprüche1, Verfahren zur Herstellung von. 4-0xo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel0
R G^^R
7 ί . 2worin der aromatische Kern unsubstituiert oder durch Halogenatome, niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, Methylendioxygruppen, niedere Alkylgruppen oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist und der hydrierte Ring in 2- oder 3-Stellung unsubstituiert oder durch Alkylgruppen substituiert ist, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, R, und R2 für Wasserstoff oder Alkylreste stehen oder zusammen einen Alkylenrest bilden, der auch durch ein Sauerstoff-,. Stickstoff- und/oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, und gegebenenfalls deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entwedera) entsprechend substituierte 4-0xo-l,2,3*4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäuren oder ihre eine Oxogruppeenthaltenden reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit einer■'...·,-, 8 0 9801/0482 ßAD or'G»NalUntertagen tAitrilAbfc2Nr.18elz3deg)tn<toninsP0M.v.4.9i1jip7JVerbindung der Formel■ R2umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Ammoniumsalz dehydratisiert,b) entsprechend substituierte 4-0xo-l,2,3,^-tetrahydro -naphthalin-1 -nitrile zum Amid hydrolysiert^ oderc) entsprechend substituierte 7-Phenyl-7-earbamyl-buttersäuren oder ihre eine Oxogruppe aufweisenden reaktionsfähigen Säurederivate durch Behandlung mit 100£> Schwefelsäure zu den entsprechenden l-Carbamyl-4-oxo-l,2,3*^-tetrahydro -naphthalinen ringschliesst und gegebenenfalls, wenn erwünscht,, erhaltene Salze in die freien Basen, oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt.2. 4-0xo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalln-l-earbonsäureamide der allgemeinen Formel .809801/0482worin der aromatische Kern unsubstituiert oder durch Halogenatome, niedere Alkoxy- oder Alky!mercaptogruppen, Methylendioxygruppen, niedere Alkylgruppen oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist und der hydrierte Ring in 2- oder 3-Stellung unsubstituiert oder durch. Alkylgruppen substituiert ist, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, R, Und Rp für Wasserstoff oder Alkylreste stehen oder zusammen einen Alkylenrest bilden, der auch, durch ein Sauerstoff-,Stickstoffτ und/oder Schwefelatom unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ihrer Salze.3. 1-unsubstituierte. oder l-Niederalkyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-earbonsäureamide, in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder dl-niederalkyliert ist. .worin R_, deuten.Verbindungen der Formelund R5 Wasserstoff oder niedere Alkylreste be5. l carbonsäureamid6. 1^Aethy1-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrο-naphthalin-1-carbonsäureaiTiid.7· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis genannten Verbindungen.80980 1/0432
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