DE1294955B - 1-(o-Allylphenoxy)- und 1-(p-Allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1-(o-Allylphenoxy)- und 1-(p-Allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1294955B DE1294955B DEA51453A DEA0051453A DE1294955B DE 1294955 B DE1294955 B DE 1294955B DE A51453 A DEA51453 A DE A51453A DE A0051453 A DEA0051453 A DE A0051453A DE 1294955 B DE1294955 B DE 1294955B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- allylphenoxy
- isopropylaminopropane
- isoprenaline
- blood pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Aufgabe der Erfindung war es, neue Verbindungen zu erhalten, die insbesondere für die Behandlung
von Herz- und Gefäßerkrankungen, wie Hypertonie, geeignet sind, das Herz gegen übermäßige sympathetische
Reizung und gesteigerte Epinephrin- und Norepinephrinspiegel im Blut schützen und zudem
einen diuretischen und lokalanästhetischen Effekt aufweisen und speziell zur Behandlung von Angina
pectoris, Palpitationsbeschwerden und schnellen Arrhytmien geeignet sind.
Diese neuen Verbindungen nach der Erfindung sind l-(o-Allylphenoxy)- und l-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane
der allgemeinen Formel
OH '5
O — CH2 — CH — CH2 — NH — CH(CH3J2
CH2-CH = CH2 (ortho, para)
20
und deren pharmakologisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen gewinnt man erfindungsgemäß in der
Weise, daß man ein Epoxyd der allgemeinen Formel
0-CH2-CH CH2
CH2-CH = CH2 (ortho, para)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX, wobei X die Isopropylaminogruppe, ein Halogenatom
oder eine Aminogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und, wenn X ein Halogenatom
oder eine Aminogruppe bedeutet, die Isopropylaminogruppe bzw. Isopropylgruppe in an sich
bekannter Weise einführt und die pharmakologisch verträglichen Salze herstellt.
Die Isopropylgruppe kann beispielsweise durch reduktive Isopropylierung mit Aceton und einem
Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, eingeführt
werden.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen
sie in optisch aktiven Formen vor, die in bekannter Weise durch Verwendung optisch aktiver Säuren,
wie Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, in ihre optischen Antipoden zerlegt werden können.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Epoxyde der allgemeinen Formel 2 kann man durch Umsetzung
eines geeigneten Alkenylphenole mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlorhydrin, gewinnen.
Die 1 - Allylphenoxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane
und deren pharmakologisch verträgliche Salze nach der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Bei relativ geringer Dosierung zeigt sich eine Blockierung des Effektes von
intravenös verabreichten Herzstimulantien, wie Isoprenalin, und ein sympathikomimetischer Effekt durch
Reizwirkung auf die ^-Rezeptoren des Herzens ohne merkliche Beeinflussung der /i-Rezeptoren der Blutgefäße.
Die akute und chronische Giftigkeit dieser Verbindungen ist sehr gering. Versuche am Menschen
zeigten, daß sie von dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden und daß ihr Effekt lang anhaltend
ist. Die Verbindungen können daher klinisch besonders für die Behandlung von Herz- und Gefäßerkrankungen
unter solchen Bedingungen verwendet werden, wo das Herz gegen übermäßige sympathetische
Reizung geschützt werden soll, z. B. während geistiger Anstrengungen oder Muskelarbeit, wobei
bekanntlich der Epinephrin- und Norepinephrinspiegel im Blut gesteigert wird.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder
durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil
entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, z. B.
als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Vereinigung mit einem pharmazeutisch verträglichen
Trägermaterial enthalten. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel
oder eine aufzehrbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent
des Präparates, insbesondere zwischen 0,5 und 2O°/o bei Präparaten für Injektion und
zwischen 2 und 50 Gewichtsprozent bei Präparaten für orale Verabreichung, ausmachen.
Für orale Verabreichung kann die gewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger,
z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver
oder Citruspulpepulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie
Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, vermischt und dann zu Tabletten
verpreßt werden.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive
Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der
aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder
Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Applikation können in Form von Suppositorien, welche die aktive
Substanz im Gemisch mit neutraler Fettgrundlage enthalten, oder auch als Gelatinerektalkapseln,
welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten, zubereitet werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup oder Suspensionen, z. B.
Lösungen mit etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichtsprozent aktiver Substanz der hier beschriebenen Art, vorliegen,
während der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol
besteht.
Für parenterale Verabreichungen durch Injektion können wäßrige Lösungen eines wasserlöslichen
pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von
etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, zubereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel
und/oder Puffermittel enthalten.
Die folgenden Beispiele und pharmakologischen Versuche dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
3 4
B e i s ρ i e 1 1 150 ml Wasser zur Lösung zugesetzt wurden. Dann
,,„„., . , . , , . . wurde die Lösung mit drei Anteilen von 100 ml
l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- Äther extrahiert) 6 die Extrakte wurden vereinigt,
ammopropan über Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft.
l-(o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan wurde her- 5 Darauf wurde die freie Base aus Petroläther vom
gestellt, indem man 727 g o-Allylphenol und 55Og Siedebereich 40 bis 600C umkristallisiert; man erhielt
Epichlorhydrin in einer Lösung von 428 g Kalium- 2,7 g 1 -(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-
hydroxyd in 3500 ml Wasser in einem 5-1-Kolben aminopropan mit einem Schmelzpunkt von 570C.
auflöste. Die Lösung wurde über Nacht gerührt,
dann wurde das erhaltene Produkt mit Äther extra- io
dann wurde das erhaltene Produkt mit Äther extra- io
hiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und ein- Beispiel 3
gedampft. Das zurückbleibende gelbe öl wurde l-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-
unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 106 aminopropan
bis 1090C unter einem Druck von 0,6 bis 0,8 mm
bis 1090C unter einem Druck von 0,6 bis 0,8 mm
Quecksilber destilliert und ergab 698,5 g l-(o-Allyl- 15 4 g p-Allylphenol wurden in einer Lösung von
phenoxy)-2,3-epoxypropan. 698 g (3,67 Mol) des- 2 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser aufgelöst.
selben und 3000 ml Isopropanol sowie 266 g (4,5 Mol) 5,5 g Epichlorhydrin wurden zugesetzt, und die
Isopropylamin wurden in einem 5-1-Kolben mit einem Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde
Kühler miteinander vermischt. Die Lösung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und die
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Iso- 20 Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und
propylamin und der Alkohol abdestilliert wurden. eingedampft. Der Rückstand wurde zur weiteren
Das so erhaltene l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- Synthese ohne Reinigung verwendet. Ausbeute: 6,5 g.
propylaminppropan wurde aus Petroläther vom In einem Reaktionskolben von 50 ml wurden
Siedebereich 40 bis 6O0C umkristallisiert. Die Aus- 6,5 g Isopropylamin und 6,5 g Isopropanol ver-
beute betrug 643 g eines Produktes mit einem 25 mischt, worauf die 6,5 g des oben erhaltenen l-(p-All-
Schmelzpunkt von 580C. ylphenoxy)-2,3-epoxypropans in Teilmengen unter
Dann wurde das Produkt in Äther aufgelöst, äthe- Rühren zugesetzt wurden. Unter weiterem Rühren
rische Salzsäure zugegeben und das Hydrochlorid wurde die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß
ausgefällt. Das erhaltene Produkt wurde in einem erhitzt, worauf das Isopropanol und der Isopropyl-
Methanol-Äthylacetat-Gemisch aufgelöst und durch 30 aminüberschutz durch Destillation entfernt wurden.
Zugabe von Äther ausgefällt. Die Ausbeute betrug Der gebildete Rückstand wurde in 2 ml Salzsäure
624 g eines Materials vom Schmelzpunkt 1070C. aufgelöst und die Lösung dann mit Äther gewaschen.
Ein Sirup mit 2 g Aktivsubstanz auf 100 cm3 Die saure Phase wurde alkalisch gemacht und das
wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: so freigesetzte Amin mit Äther extrahiert. Nach
,,.,,,. χ-,, j ->
■ 35 Trocknung der ätherischen Lösung über Kalium-
l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- carbonat wurde das Lösungsmittel abgedampft.
propylaminopropanhydrochlond 2,0 g Nach zweimaliger Umkristallisation aus Petroläther
saccharin υ,ο g (40 bis 6()oC) betfUg der Schmeizpunkt 55°c Aus.
z-ucKer ju,u g beute: 2,9 g.
2lyCtnn i" ',Υ i
η? 8 40 Zur Herstellung des Hydrochlorids wurden 2 g
Vf1!0 !οίο, in η g 1 der so erhaltenen Base in 20 ml Aceton aufgelöst,
Af-H-Y ir, 'ρ inn η 1 worauf eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Aceton-
Destilliertes Wasser auf 100,0 ml ,ösung zugesetzt ^^ bjs pH 3 ^. £ waf Das
Zucker, Saccharin und Äthersalz wurden in 60 g ausgefällte Hydrochlorid wurde aus Aceton umheißem
Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlen 45 kristallisiert. F. = 107 bis 1090C; Ausbeute: 1,5 g.
wurde das Glycerin zugegeben, und es wurde eine Die hier beschriebenen Verbindungen einschließ-Lösung
des Geschmacksmittels in Äthanol zugefügt. lieh ihrer optischen Isomeren und razemischen
Dann wurde die Mischung mit Wasser auf 100 ml Gemische haben wertvolle pharmakologische Eigenaufgefüllt,
schäften. In kleinen Dosen blockieren sie den Effekt Beispiel'' 5° von 'ntraven°s verabreichtem Isoprenalin und haben
eine Reizwirkung auf die /i-Rezeptoren des Herzens,
Eine Lösung von 24,6 g des wie oben bereiteten während die ß-Rezeptoren der Blutgefäße nicht
l-(o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropans in 250 ml ab- merklich beeinflußt werden. Verschiedene pharmasolutem
Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt kologische Vergleichsversuche sind nachfolgend auf-
und in einem Autoklav 2 Stunden auf einem Dampf- 55 geführt,
bad erhitzt. Dann wurde der Alkohol durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Mischung Versuch 1
von Methanol und Äthylacetat nochmals aufgelöst.
bad erhitzt. Dann wurde der Alkohol durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Mischung Versuch 1
von Methanol und Äthylacetat nochmals aufgelöst.
Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeleitet, Zur Ermittlung der ungefähren Giftigkeit an
dann wurde das Hydrochlorid durch Zugabe von <>o Mäusen wurden je 10 männliche Mäuse im Gewicht
Äther ausgefällt, wobei man 11,4g Produkt erhielt. von 25 bis 30 g verwendet, die Injektionen fünf
5 g desselben wurden in 50 ml Methanol und 9 ml verschiedener Dosen mit einer Geschwindigkeit
Aceton aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf von 0,1ml in 10 Sekunden erhielten. Die Tiere
etwa OC abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden wurden 72 Stunden lang beobachtet. Vergleiche
5 g Natriumborhydrid im Verlauf einer Stunde zu- f>s wurden mit l-(<i-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-
gegeben. Weitere 2,2 ml Aceton und 0,8 g Natrium- aminopropan und l-(/i-Naphthyl)-2-isopropylamino-
borhydrid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde äthan-1-ol durchgeführt, wie in der Tabelle an-
1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten, worauf gegeben.
Tabelle I zeigt die relative Aktivität der o-Allylverbindung
der Erfindung, verglichen mit l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (=1) und
l-(/9-Naphthyl)-2-isopropylaminoäthan-l-ol an der mit Hexamethonium ganglionblockierten Katze. Die
Tabelle zeigt auch die Toxizität (LD50) an weißen Mäusen.
Bei dieser Untersuchung an einer mit Hexamethonium behandelten Katze wurde die Katze
mit Nembutalnatrium (30 mg je Kilogramm Körpergewicht) intraperitoneal anästhesiert. Der intraarterielle
mittlere Blutdruck, die Herzgeschwindigkeit und die Herzkontraktionskraft wurden registriert.
Letztere wurde mit einem Spannungsmeßbogen gemessen, der an die rechte Ventrikel angelegt war.
Beide Vagusnerven wurden am Hals geteilt. Es wurde künstliche Atmung gegeben. Hexamethoniumchlorid
wurde intravenös in einer Dosierung von 4 mg je Kilogramm Körpergewicht im Abstand
von 25 Minuten gegeben. Vorbereitende Versuche zeigten, daß diese Dosis sympathikomimetische
. Vorganglienreizung des Herzens blockierte, ohne den Effekt der Nachganglienreizung zu stören. Nach
der ersten Dosis von Hexamethoniumchlorid wurden etwa 5 mg Blutersatzmittel je Kilogramm Körpergewicht
verabreicht, um den hypotensiven Effekt des Hexamethoniumchlorids zu kompensieren.
Nach der vorstehend beschriebenen Vorbereitung der Katze wurde eine Isoprenalindosis intravenös
verabreicht, die einen ausgesprochenen, aber unter dem Maximum liegenden positiven chromotropischen
und inotropischen Herzeffekt ergab. Dann wurden in Abständen von 25 Minuten intravenöse Injektionen
der zu prüfenden Verbindung in gesteigerten Dosen je 2 Minuten gegeben. 10 Minuten später wurde
Isoprenalin in. derselben Dosis gegeben, wie sie zu Anfang geprüft worden war. Zum Vergleich wurden
auch 1 - (α - Napbthoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan
und 1 - (ß - Naphthyl) - 2 - isopropylaminoäthan-1-ol
geprüft.
Verbindung
Mit Hexamethonium behandelte Katze
Blockierung des positiv inotropen und chronotropen Effektes von Isoprenalin
[l-(o-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-1]
Unspezifische Herzdepression (negativer
inotroper Effekt in
höheren Dosen)
[l-(a-Naphthoxy)-2-hydroJcy-3-isopropylaminopropan-1]
inotroper Effekt in
höheren Dosen)
[l-(a-Naphthoxy)-2-hydroJcy-3-isopropylaminopropan-1]
Sympathiko-
mimetischer
Eigeneffekt auf das
Herz
Weiße Mäuse
Intraperitoneale
Giftigkeit (LDS0)
in mg/kg Körpergewicht (S Dosen
mit 10 Mäusen in
Giftigkeit (LDS0)
in mg/kg Körpergewicht (S Dosen
mit 10 Mäusen in
jeder Gruppe)
l-(o-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
l-(j3-Naphthoxy)-2-isopropylaminoäthan-1-ol
" 0,1 bis 0,2
l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
Razemat...
l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
Laevo
Versuch 2
Die ß-rezeptorblockierende Aktivität wurde mit
Hilfe des jö-rezeptorstimulierenden Stoffes Isoprenalin
geprüft. Die Dosis, die nötig ist, um den positiven und inotropen Effekt sowie den blutdrucksenkenden
Effekt von Isoprenalin zu 50% zu blockieren, ist in Tabelle II als ED50 bezeichnet. Der sympathikomimetische
Eigeneffekt auf das Herz äußerte sich hauptsächlich in einem positiven inotropen Effekt.
1 bis 2
schwach
sehr schwach
schwach
120
110
100
110
110
100
110
Für die Untersuchungen wurden mit Hexamethonium vorbehandelte Katzen mit Nembutalnatrium
(30 mg je Kilogramm Körpergewicht) intraperitoneal anästhesiert. Der intraarterielle mittlere Blutdruck,
die Herzfrequenz und die Herzkonträktionskraft wurden registriert. Im übrigen wurden die Tiere so
behandelt wie vorher beschrieben. Zum Vergleich wurde l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-isopropylaminopropan
geprüft.
Verbindung
Blockade der Isoprenalinwirkung
nach i.v. Verabreichung ED50*)
in mg/kg
Blutdruck
inotroper und
chronotroper Effekt
chronotroper Effekt
Sympathikomimetischer Eigeneffekt kleiner Dosen
Toxizität in der Maus
LD50 mg/kg i.p.
(5 Dosen mit
10 Mäusen
in jeder Gruppe)
1 - (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropan
1 - (p - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropan
l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
0,01
0,01
0,1
0,5
schwach
schwach
0,1
100
150
100
*) ED,„ = Dosis in mg ks i.v.. weiche den Isoprenalineffekt zu 50",, blockier!.
Die erhaltenen Resultate zeigen, daß die untersuchten Allylisomere den in der Klinik äußerst
wichtigen schwachen sympathikomimetischen Eigeneffekt auf das Herz haben, während das bekannte
l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ihn nicht hat. Dieses führt daher bei Patienten zu
einer Verringerung des Herzminutenvolumens, während Substanzen mit schwachem sympathikomimetischem
Eigeneffekt, wie das o-Allylderivat, keine Verringerung des Herzminutenvolumens zur Folge
haben.
Das 1 - (p - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan
weicht insofern ab, als es die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin nur in hohen Dosen blockieren kann, es scheint also ein
recht selektiver Blocker der /3-Rezeptoren im Herzen zu sein, während die übrigen untersuchten Substanzen
stärker auf die Blutgefäßrezeptoren wirken.
Versuch 3
l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid wurde oral 21 Patienten in einer
einzigen oder in mehreren Tagesdosen während eines Zeitraums von bis zu zehn aufeinanderfolgenden
Tagen verabreicht. Dabei wurde beobachtet, daß die Verbindung die haemodynamischen Werte in
Ruhe nur schwach veränderte. Während Tätigkeit war der Cardialausgang unverändert und das Schlagvolumen
des Herzens gesteigert. Der Blutdruck wurde erniedrigt, und die Herzgeschwindigkeit war merklich
gesenkt.
Bei Patienten mit Arrhythmie (meistens Außensystole) oder geringen Cardiovascularstörungen wurde
die Prüfsubstanz zehn aufeinanderfolgende Tage in vier täglichen Dosen von 40 mg oral verabreicht.
Vor, während und nach der Einnahme wurden häufig Aufzeichnungen von Blutdruck, Herzgeschwindigkeit
und Elektrokardiogramm gemacht. Ferner wurde eine nähere Untersuchung möglicher Einflüsse
auf die Leber- und Nierendunktionen und des Blutbildes mittels chemischer klinischer Routineprüfungen
durchgeführt, die beinahe täglich vorgenommen wurden. Bei einigen Patienten mit Arrhythmie, die vorher mit Chinidin oder l-(a-Naphthoxy)
- 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan ohne Erfolg behandelt worden waren, war die Prüfsubstanz
gleichfalls wirkungslos. Es wurde jedoch gefunden, daß keine schädlichen Einflüsse auf die physiologischen
und chemischen Prüfungen hervorgerufen wurden, die an jedem Patienten durchgeführt wurden.
Bei zwei Patienten wurde eine Gesamtdosis von 360 mg Prüfverbindung in drei gleichen Dosen während
eines Tages verabreicht. Es wurden keine ungünstigen Symptome bemerkt, und die klinischen
biochemischen Teste waren unverändert. Fünf Patienten mit geringfügigen Cardiovascularstörungen
wurden nach einer einzigen oralen Dosis von 40 mg der Prüfsubstanz untersucht. Bei allen Personen
zeigte sich ein rasch auftretender Anstieg in der Wassersekretion, aber es wurden keine übereinstimmenden
haemodynamischen Veränderungen beobachtet. Die beobachtete elektrolytische Sekretion,
deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt wurde, kann von therapeutischem Wert sein. Bei fünf
Patienten mit verschiedenen Arten von Arrhythmie wurde 1 -(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid
oral (10 bis 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen) mit einzelnen guten Ergebnissen
gegeben. Es wurden keine Nebeneffekte beobachtet.
Diese klinischen Prüfungen zeigen, daß in Ubereinstimmung mit den pharmakologischen Versuchen
die Verbindungen klinisch gebraucht werden können, besonders für die Behandlung von Herzleiden
bei Vascularerkrankungen, wenn das Herz gegen übermäßige sympathetische Reizung, z. B. während
geistiger Beanspruchung oder Muskelarbeit, geschützt werden soll; hierbei steigt bekanntlich der
Blutspiegel der sympathikomimetischen Amine Epinephrin und Norepinephrin.
'5 Versuch 4
In zwei Versuchen an einer männlichen Prüfperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem l-(o-Allylphenoxy)
- 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid untersucht. Bei dem einen Experiment
wurde der Einfluß der Verbindung auf die Effekte von Isoprenalin und Epinephrin auf den Blutdruck
und die Herzgeschwindigkeit studiert; bei dem anderen Experiment wurden die Effekte auf den
Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit in der Ruhe und während der Arbeit an einem Ergometer-Fahrrad
mit Stethoskop am Oberarm registriert.
Beim ersten Experiment wurde der Mann, der vorher 15 Stunden gefastet hatte, in zurückgelehnte
Lage versetzt. Zunächst wurden die Effekte von intravenöser Infusion von Isoprenalin (0,04 μg 1-Isoprenalinsulfat
je Kilogramm Körpergewicht in der Minute, 5 Minuten lang) und dann die Effekte von
Epinephrin (0,2 μg 1-Epinephrinhydrochlorid je KiIo-
gramm Körpergewicht in der Minute, 5 Minuten lang) registriert. Dann wurde die Testverbindung
oral in einer Dosis von 0,5 mg je Kilogramm Körpergewicht (Gesamtdosis 40 mg), aufgelöst in 100 ml
Wasser, verabreicht. 38 Minuten darauf wurde wiederum Isoprenalin und 55 Minuten nach der Verabreichung
der Testverbindung noch einmal Epinephrin verabreicht.
Das 1 - (o -Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid
erzeugte keine subjektiven
Symptome und veränderte nicht merklich den Grundblutdruck und die Herzgeschwindigkeit. Der
Effekt des Isoprenalins auf die Herzgeschwindigkeit und den Blutdruck wurde deutlich geschwächt
durch die vorherige Verabreichung der Testverbindung, und zwar sowohl 30 als auch 80 Minuten
nach Behandlung mit Isoprenalin. Das Epinephrin erzeugte einen reinen Pressoreffekt und Herzverlangsamung,
während der systolische Blutdruck zu geringerem Grade anstieg, als vor der Verabreichung
der Testverbindung festgestellt worden war. Diese Ergebnisse zeigen, daß die beherrschende Funktion
der Testverbindung in einer cardiovascularen /S-Rezeptoraktivierung von Epinephrin bestand, aber
nicht die Aktivierung von vascularen α-Rezeptoren war.
Bei einem anderen Experiment wurde die Testperson auf einen Fahrradergometer gesetzt. Nachdem
gleichbleibende Registrierungen von Ruhewerten für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit erreicht worden ·
waren, übernahm die Prüfperson Arbeitslasten von 600 - 900 - 1200 kpm/Min. Die Dauer jeder Arbeitslast
betrug 6 Minuten. Es wurden gleichbleibende Werte für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit wäh-
909520/574
rend mindestens 2 Minuten jeder Arbeitslastperiode beobachtet.
Dieselben Arbeitslastreihenversuchewurden 1 Stunde nach oraler Verabreichung von 0,75 mg je Kilogramm
Körpergewicht an l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid, aufgelöst
in Wasser (Gesamtdosis 60 mg), wiederholt. 2V2 und 4 Stunden nach der Verabreichung wurden
Untersuchungen angestellt, während die Person sich
10
Versuch 6
keit wurde ständig durch Elektrokardiogramm aufgezeichnet.
Nach einer Ruhepause von etwa 30 Minuten 20 wurden die Experimente begonnen, indem der Blutdruck
während 20 Minuten im Abstand von 2 bis 5 Minuten aufgezeichnet wurde. Dann wurde 1-Isoprenalin
intravenös 5 Minuten lang von einer motorisch betriebenen Spritze verabreicht (0,02 [ig 1-Iso-
An vier Personen wurde ein doppelter Blindversuch von oral verabreichtem l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy
- 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid und einem Placebo durchgeführt. An jeder Person wurden
zwei Experimente vorgenommen. Im einen Fall wurden zwei Tabletten mit 20 mg der Testsubstanz
verabreicht, im anderen Fall wurden zwei identische
in Ruhe und unter einer Arbeitslast von 600 kpm/Min. Io Placebotabletten verwendet. Die Personen, die eine
befand. leichte Mahlzeit 1,5 bis 12 Stunden vor Beginn des
Die Ruhewerte für Herzgeschwindigkeit und Blut- Experimentes gegessen hatten, befanden sich in
druck veränderten sich nicht nach Verabreichung zurückgelehnter Stellung mit einer in eine Unterarmder
Testverbindung. Während der Arbeit war jedoch vene eingeführten Kunststoffnadel. Systolischer und
die Herzgeschwindigkeit beträchtlich niedriger. Der i5 diastolischer Blutdruck wurden in üblicher Weise
Einfluß der Testverbindung war am stärksten mit Stethoskop aufgezeichnet. Die Herzgeschwindig-,
1 Stunde nach der Verabreichung und hatte nach
4 Stunden noch nicht aufgehört. Die Testverbindung
hatte auch die Neigung, den systolischen Blutdruck
während der Arbeit herabzusetzen.
4 Stunden noch nicht aufgehört. Die Testverbindung
hatte auch die Neigung, den systolischen Blutdruck
während der Arbeit herabzusetzen.
Sie erzeugte keine subjektiven Symptome während der Ruhe und während der Arbeit.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Testverbindung den sympathetischen Tonus des Herzens während
der Arbeit reduzierte, ohne merklich die physische 25 prenalinsulfat je Kilogramm Körpergewicht in der
Fähigkeit zur Arbeitsleistung zu behindern. Minute, aufgelöst in physiologischer Kochsalz
lösung, mit 0,1 % Ascorbinsäure bei einer Geschwin-
Versuch 5 digkeit von 1 ml je Minute), Blutdruck und Herz
geschwindigkeit wurden jede Minute während der
An einer männlichen Versuchsperson wurden die 30 Infusion und bis zu 5 Minuten nach Beendigung
Einflüsse von oral verabreichtem l-(o-Allylphenoxy)- der Infusion und darauf alle 5 Minuten aufgezeich-2
- hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid net. 25 Minuten nach Beendigung der Isoprenalin-
und l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- infusion wurden zwei Tabletten der Testverbindung
propan studiert. Die Untersuchungen wurden an und zwei Placebos oral zusammen mit 100 ml
einer Person in liegendem Zustand durchgeführt, 35 Wasser gegeben. 45 Minuten später wurde zunächst
nachdem sie vor dem Experiment 15 Stunden Isoprenalin verabreicht, und dies wurde alle 45 Minugefastet
hatte. Der systolische und diastolische ten wiederholt. Die letzte Infusion wurde 3 Stunden
Blutdruck wurden mit Stethoskop mit einer Man- nach Einnahme der Tabletten gegeben,
schette am Oberarm aufgezeichnet, und die Herz- Bei dieser Untersuchung waren die Ruhewerte für
geschwindigkeit wurde auf Grund einer Elektro- 40 Blutdruck und Herzgeschwindigkeit vor Einnahme
kardiogrammaufzeichnung beobachtet. der Testverbindung bei allen vier Personen etwas
Zunächst wurden die Effekte einer intravenösen höher im ersten Experiment als im zweiten. Diese
Infusion von Isoprenalin (0,04 μg 1-Isoprenalin- Differenz konnte auf der Nervenanspannung besulfat
je Kilogramm Körpergewicht in der Minute) ruhen, die durch den Erfahrungsmangel des Testes
und von Epinephrin (0,2 ag 1-Epinephrinchlorid je 45 hervorgerufen war.
Kilogramm Körpergewicht in der Minute), die . Die Herzgeschwindigkeit in Ruhe zeigte eine
während der ersten 5 Minuten des Experimentes Tendenz zur Abnahme nach Verabreichung der
gegeben waren, aufgezeichnet. Dann wurden die Testverbindung, aber derselbe Effekt wurde bei den
Testverbindungen (0,5 mg/kg, aufgelöst in 100 ml Placeboexperimenten beobachtet. Die Ergebnisse
Wasser) gegeben. Die Isoprenalininfusion und die 50 zeigen, daß die Testverbindung die Ruhewerte für
Epinephrininfusion wurden 30 und 80 Minuten bzw. den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit nicht
55 bis 60 Minuten nach der Verabreichung der Test- merklich verändert.
verbindung wiederholt. Drei Personen hatten normale Elektrokardio-
Wederdas l-(«-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- gramme sowohl vor als auch nach Einnahme der
aminopropan noch das l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 55 Testsubstanz. Eine Person hatte früher häufig Extra-3-isopropylaminopropanhydrochlorid
erzeugten ir- systolen in Spannungsperioden. Sie hatte häufig gendwelche subjektiven Symptome. Es wurden keine einzelne monovokale Ventrikularextrasystolen wäh-Veränderungen
in der Grundherzgeschwindigkeit und rend des ganzen ersten Experimentes sowohl vor
im Blutdruck nach Verabreichung von l-(o-Allyl- als auch nach Verabreichung der Testverbindung.
phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydro- 60 Während der ersten Isoprenalininfusion verschwanchlorid
beobachtet, aber der Einfluß von Isoprenalin den diese nahezu vollständig, erschienen aber unauf
die Herzgeschwindigkeit und den Blutdruck war
reduziert, wenn die Verabreichung sowohl 30als auch
80 Minuten nach der Verabreichung von l-(o-AIlylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydro-65
chlorid erfolgte. Die Epinephrinwirkung war in einen
reinen Pressoreffekt, begleitet von Herzverlangsamung, umgewandelt.
reduziert, wenn die Verabreichung sowohl 30als auch
80 Minuten nach der Verabreichung von l-(o-AIlylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydro-65
chlorid erfolgte. Die Epinephrinwirkung war in einen
reinen Pressoreffekt, begleitet von Herzverlangsamung, umgewandelt.
mittelbar danach wieder. Nach der Verabreichung der Testverbindung war ihre Frequenz eindeutig
geringer.
Die intravenöse Infusion von Isoprenalin steigerte den systolischen Blutdruck, verminderte den djastolischen
Blutdruck und erhöhte die Herzgeschwindigkeit. Während der Isoprenalininfusion hatten alle
Personen ein unangenehmes Herzpochen und klopfenden Kopfschmerz synchron mit starkem Puls
während der letzten Minuten der Infusion. Nach Verabreichung der Testverbindung waren die Isoprenalineffekte
auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit merklich vermindert. Die durch Isoprenalin
erzeugten subjektiven Eindrücke wurden durch die Testverbindung nahezu oder vollständig beseitigt.
Soweit Placebos gegeben waren, veränderte sich das objektive und subjektive Ansprechen auf die wiederholte
Isoprenalininfusion nicht merklich während der ganzen Untersuchung. Es wurden keine unerwünschten
Nebeneffekte beobachtet. Zwei Personen berichteten über dringendes Urinierbedürfnis 1 Stunde
nach Verabreichung der Testverbindung, und die beiden anderen entleerten unmittelbar, nachdem
die Testverbindung gegeben war, ein großes Urinvolumen. Bei den Versuchen, in denen Placebos
verwendet waren, wurde kein solcher Effekt beobachtet.
Versuch 7
Der Lokalanästhesieeffekt von l°/oiger Lösung von 1 - (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid
in Form des razemischen Gemisches und der Isomeren wurde an zwei gesunden Patienten untersucht. «-Diäthylaminoaceto^o-xylidid
als Hydrochlorid in derselben Konzentration wurde in diesem Versuch als Vergleichssubstanz
verwendet. Die vier Lösungen wurden aus gekennzeichneten Flaschen verabreicht, indem 0,1 ml intradermal
an der Handflächenseite des Vorderarmes verabreicht wurden. Die getarnte Kennzeichnung
wurde erst geöffnet, nachdem die Untersuchung beendet worden war.
Die Dauer der Lokalanästhesie wurde aufgezeichnet, und die Ausdehnung der maximalen anästhetischen
Bezirke wurde für jede intradermale Verabreichung gemessen. Die Lokalanästhesie wurde durch
Stechen der Haut mit einer scharfen Nadel untersucht. Die Dauer der Lokalanästhesie wurde registriert.
Die Mittelwertergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle:
OH
Verbindung
- (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid,
Razemat
Razemat
- (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid,
Dextro
Dextro
- (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid,
Laevo '.
Laevo '.
a-Diäthylaminoaceto-2,6 - xylididhydrochlorid
Ausdehnung
der maximalen
Anästhesie
14X14
12,5x12,5
7x7 7x7
Dauer der
Lokalanästhesie in Minuten
63
63
30 63
Die Ergebnisse zeigen, daß das razemische Gemisch und die Isomeren von l-(o-Allylphenoxy)-
- hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid beim Menschen lokalanästhetische Eigenschaften
haben, die denen der Vergleichssubstanz ähnlich oder überlegen sind.
Claims (2)
1. l-(o-Allylphenoxy)- und 1 - (p - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan der
allgemeinen Formel
OH
O — CH2 — CH — CH2 — NH — CH(CH3J2
CH2-CH = CH2 (ortho, para)
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von l-(o-Allyl-
phenoxy)- und l-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropalaminopropan
der allgemeinen Formel
O — CH2 — CH — CH2 — NH — CH(CH3)2
CH2 — CH = CH2 (ortho, para)
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxyd der allgemeinen Formel
/Ox
CH,
CH = CH2 (ortho, para)
60 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX, wobei X die Isopropylaminogruppe, ein
Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und, wenn
X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, die Isopropylaminogruppe bzw. Isopropylgruppe
in an sich bekannter Weise ein führt und die pharmakologisch verträglichen
Salze herstellt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE571165 | 1965-04-30 | ||
US55822666A | 1966-06-17 | 1966-06-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1294955B true DE1294955B (de) | 1969-05-14 |
Family
ID=26654650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEA51453A Pending DE1294955B (de) | 1965-04-30 | 1966-01-29 | 1-(o-Allylphenoxy)- und 1-(p-Allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US3466325A (de) |
JP (3) | JPS50653B1 (de) |
BE (1) | BE678208A (de) |
BR (1) | BR6678981D0 (de) |
CH (1) | CH484053A (de) |
DE (1) | DE1294955B (de) |
FI (2) | FI42955B (de) |
FR (1) | FR5745M (de) |
GB (2) | GB1140508A (de) |
NL (1) | NL143550B (de) |
NO (1) | NO115797B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3969512A (en) * | 1935-11-15 | 1976-07-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N,N'bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkylenediamines and salts thereof |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE354851B (de) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
US3959486A (en) * | 1970-05-27 | 1976-05-25 | Imperial Chemical Industries Limited | Method for producing β-adrenergic blockage with alkanolamine derivatives |
US4059622A (en) * | 1970-05-27 | 1977-11-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
SE386892B (sv) * | 1972-07-06 | 1976-08-23 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar |
US4018825A (en) * | 1972-07-27 | 1977-04-19 | Warner-Lambert Company | 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols |
US4119729A (en) * | 1975-12-19 | 1978-10-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process |
US4067904A (en) * | 1975-12-19 | 1978-01-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives |
US4243681A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-06 | Mead Johnson & Company | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof |
DE2963311D1 (en) * | 1978-12-29 | 1982-08-26 | Ciba Geigy Ag | Propenyl-substituted phenolglycidyl ethers, process for their preparation and their use |
US4945182A (en) * | 1985-12-24 | 1990-07-31 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers |
US5254595A (en) * | 1988-12-23 | 1993-10-19 | Elf Sanofi | Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP2780559B2 (ja) * | 1991-01-25 | 1998-07-30 | 信越化学工業株式会社 | アリル基又はプロペニル基を持つナフタレン誘導体 |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
EP0714663A3 (de) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potenzierung von Wirkstoffresponz durch Serotonin 1A Rezeptor Antagonisten |
EP0759299B1 (de) * | 1995-08-16 | 2000-04-26 | Eli Lilly And Company | Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz |
US7034059B2 (en) * | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
US20030087963A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
MXPA05001958A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas. |
US20060063803A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
EP2050441A1 (de) | 2007-10-19 | 2009-04-22 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Verwendung von Beta-Blockern für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hämangiomen |
US8987262B2 (en) | 2007-10-19 | 2015-03-24 | Universite de Bordeaux | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
EP2959904A1 (de) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Institut De Recerca Contra La Leucemia Josep Carreras | Verfahren zur Behandlung, Diagnose und Prognose einer hämatologischen Malignität |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
FR3030514A1 (fr) * | 2014-12-18 | 2016-06-24 | Centre De Coop Int En Rech Agronomique Pour Le Dev (Cirad) | Dimeres polyaromatiques |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2967201A (en) * | 1958-06-02 | 1961-01-03 | Lilly Co Eli | Alkylaminoalkyl ethers of phenols |
NL300886A (de) * | 1962-11-23 | |||
NL301580A (de) * | 1962-12-11 | |||
GB1069345A (en) * | 1963-07-19 | 1967-05-17 | Ici Ltd | New alkanolamine derivatives |
NL131194C (de) * | 1963-07-19 | |||
DE1493454C3 (de) * | 1963-08-26 | 1980-04-30 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 -Aryloxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane und deren Salze sowie deren Herstellung und darauf basierende Arzneimittel |
CH455834A (de) * | 1964-10-14 | 1968-05-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propans oder seinen Salzen |
-
1966
- 1966-01-18 US US521436A patent/US3466325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-01-26 GB GB3531/66A patent/GB1140508A/en not_active Expired
- 1966-01-26 GB GB40546/68A patent/GB1140860A/en not_active Expired
- 1966-01-28 JP JP41004651A patent/JPS50653B1/ja active Pending
- 1966-01-29 DE DEA51453A patent/DE1294955B/de active Pending
- 1966-03-22 BE BE678208D patent/BE678208A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-03-31 CH CH469666A patent/CH484053A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-04-05 NO NO162482A patent/NO115797B/no unknown
- 1966-04-26 BR BR178981/66A patent/BR6678981D0/pt unknown
- 1966-04-26 FI FI1089/66A patent/FI42955B/fi active
- 1966-04-27 FR FR59328A patent/FR5745M/fr not_active Expired
- 1966-04-28 NL NL666605692A patent/NL143550B/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-06-17 US US558226A patent/US3466376A/en not_active Expired - Lifetime
-
1969
- 1969-08-15 US US872789*A patent/US3631108A/en not_active Expired - Lifetime
-
1970
- 1970-04-03 FI FI0931/70A patent/FI44392B/fi active
- 1970-12-28 JP JP45120574A patent/JPS4929182B1/ja active Pending
-
1972
- 1972-12-14 JP JP47124826A patent/JPS4930819B1/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3969512A (en) * | 1935-11-15 | 1976-07-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N,N'bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkylenediamines and salts thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL6605692A (de) | 1966-10-31 |
FI42955B (de) | 1970-09-02 |
JPS4929182B1 (de) | 1974-08-01 |
NO115797B (de) | 1968-12-09 |
JPS4930819B1 (de) | 1974-08-16 |
NL143550B (nl) | 1974-10-15 |
FI44392B (de) | 1971-08-02 |
JPS50653B1 (de) | 1975-01-10 |
US3466325A (en) | 1969-09-09 |
US3466376A (en) | 1969-09-09 |
FR5745M (de) | 1968-01-29 |
CH484053A (de) | 1970-01-15 |
US3631108A (en) | 1971-12-28 |
BR6678981D0 (pt) | 1973-09-18 |
GB1140508A (en) | 1969-01-22 |
GB1140860A (en) | 1969-01-22 |
BE678208A (de) | 1966-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1294955B (de) | 1-(o-Allylphenoxy)- und 1-(p-Allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2106209C3 (de) | p-substituierte Phenoxypropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis AB Hässle, Mölndal (Schweden) | |
DE2522655A1 (de) | Benzo(b)thiophenverbindungen verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen | |
DE2317710C2 (de) | 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-&beta;-phenethylamin und dessen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2020864B2 (de) | p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
DE2635209C2 (de) | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-methylindol, dessen (S)-Enantiomeres, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Heilmittel | |
AT268247B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(alkenylphenoxy)-propanen und deren Salzen | |
CH624659A5 (de) | ||
DE2349841B2 (de) | 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-l>23,4-tetrahydronaphthal'ine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
CH623562A5 (de) | ||
DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
CH487839A (de) | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Isopropylaminderivaten | |
DE2163000C3 (de) | (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2942065A1 (de) | Neue 1,6-naphthyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie mittel gegen schwindel und zur verbesserung der zerebralen zirkulation, die diese derivate enthalten | |
Somani | Study on some selective β-adrenoreceptor blocking effects of 1-(4-nitrophenyl)-1-hydroxy-2-methyl isopropylaminoethane (α-methyl INPEA) | |
DE2132113C3 (de) | Derivate und Analoge des Naphthoxybutyramidins und deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1670648C3 (de) | Phenyläthylbarbiturat des 1lsopropylamino-3- (1 -naphtyloxy) propan-2-ols | |
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1518444C (de) | erythro alpha Phenyl beta amino propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arz neimittel | |
DE2346337C3 (de) | N-Alkylamino-Derivate des 2-Aminoindans, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2109657C3 (de) | DL-m-Tyrosinester und L-m-Tyrosinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2030693C3 (de) | Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N', N"-dimethylguanidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE2026402C3 (de) | Derivate der 5- (2- [(l-Methyl-3- phenylpropyl)amino] -äthyl} -salicylsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
EP0291663A2 (de) | Tert.-Butylamino-3-(phenyl-2'-phenoxy)-1-propanol-2 zur Bekämpfung von Herzarrhythmie | |
DE2400540A1 (de) | Primaeraminoacylanilide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |