DE1294955B

DE1294955B - 1-(o-Allylphenoxy)- und 1-(p-Allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1294955B
Application number: DEA51453A
Authority: DE
Inventors: Braendstroem Arne Elof; Ablad Bengt Arne Hjalmar; Corrodi Hans Rudolf
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1965-04-30
Filing date: 1966-01-29
Publication date: 1969-05-14
Also published as: NL6605692A; FI42955B; JPS4929182B1; NO115797B; JPS4930819B1; NL143550B; FI44392B; JPS50653B1; US3466325A; US3466376A; FR5745M; CH484053A; US3631108A; BR6678981D0; GB1140508A; GB1140860A; BE678208A

Description

Aufgabe der Erfindung war es, neue Verbindungen zu erhalten, die insbesondere für die Behandlung von Herz- und Gefäßerkrankungen, wie Hypertonie, geeignet sind, das Herz gegen übermäßige sympathetische Reizung und gesteigerte Epinephrin- und Norepinephrinspiegel im Blut schützen und zudem einen diuretischen und lokalanästhetischen Effekt aufweisen und speziell zur Behandlung von Angina pectoris, Palpitationsbeschwerden und schnellen Arrhytmien geeignet sind.

Diese neuen Verbindungen nach der Erfindung sind l-(o-Allylphenoxy)- und l-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane der allgemeinen Formel

OH '5

O — CH₂ — CH — CH₂ — NH — CH(CH₃J₂

CH₂-CH = CH₂ (ortho, para)

20

und deren pharmakologisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen gewinnt man erfindungsgemäß in der Weise, daß man ein Epoxyd der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH CH₂

CH₂-CH = CH₂ (ortho, para)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX, wobei X die Isopropylaminogruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und, wenn X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, die Isopropylaminogruppe bzw. Isopropylgruppe in an sich bekannter Weise einführt und die pharmakologisch verträglichen Salze herstellt.

Die Isopropylgruppe kann beispielsweise durch reduktive Isopropylierung mit Aceton und einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, eingeführt werden.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen sie in optisch aktiven Formen vor, die in bekannter Weise durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, in ihre optischen Antipoden zerlegt werden können.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Epoxyde der allgemeinen Formel 2 kann man durch Umsetzung eines geeigneten Alkenylphenole mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlorhydrin, gewinnen. Die 1 - Allylphenoxy^-hydroxy-S-isopropylaminopropane und deren pharmakologisch verträgliche Salze nach der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Bei relativ geringer Dosierung zeigt sich eine Blockierung des Effektes von intravenös verabreichten Herzstimulantien, wie Isoprenalin, und ein sympathikomimetischer Effekt durch Reizwirkung auf die ^-Rezeptoren des Herzens ohne merkliche Beeinflussung der /i-Rezeptoren der Blutgefäße. Die akute und chronische Giftigkeit dieser Verbindungen ist sehr gering. Versuche am Menschen zeigten, daß sie von dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden und daß ihr Effekt lang anhaltend ist. Die Verbindungen können daher klinisch besonders für die Behandlung von Herz- und Gefäßerkrankungen unter solchen Bedingungen verwendet werden, wo das Herz gegen übermäßige sympathetische Reizung geschützt werden soll, z. B. während geistiger Anstrengungen oder Muskelarbeit, wobei bekanntlich der Epinephrin- und Norepinephrinspiegel im Blut gesteigert wird.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Vereinigung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine aufzehrbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent des Präparates, insbesondere zwischen 0,5 und 2O°/o bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichtsprozent bei Präparaten für orale Verabreichung, ausmachen.

Für orale Verabreichung kann die gewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver oder Citruspulpepulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Applikation können in Form von Suppositorien, welche die aktive Substanz im Gemisch mit neutraler Fettgrundlage enthalten, oder auch als Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten, zubereitet werden.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup oder Suspensionen, z. B. Lösungen mit etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichtsprozent aktiver Substanz der hier beschriebenen Art, vorliegen, während der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht.

Für parenterale Verabreichungen durch Injektion können wäßrige Lösungen eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, zubereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Die folgenden Beispiele und pharmakologischen Versuche dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

3 4

B e i s ρ i e 1 1 150 ml Wasser zur Lösung zugesetzt wurden. Dann

,,„„., . , . , , . . wurde die Lösung mit drei Anteilen von 100 ml

l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- _{Äther extrahiert)} ⁶ _{die Extrakte wurden vereinigt},

ammopropan _über Kaliumcarbonat getrocknet und abgedampft.

l-(o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan wurde her- 5 Darauf wurde die freie Base aus Petroläther vom

gestellt, indem man 727 g o-Allylphenol und 55Og Siedebereich 40 bis 60⁰C umkristallisiert; man erhielt

Epichlorhydrin in einer Lösung von 428 g Kalium- 2,7 g 1 -(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-

hydroxyd in 3500 ml Wasser in einem 5-1-Kolben aminopropan mit einem Schmelzpunkt von 57⁰C. auflöste. Die Lösung wurde über Nacht gerührt,
dann wurde das erhaltene Produkt mit Äther extra- io

hiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und ein- Beispiel 3

gedampft. Das zurückbleibende gelbe öl wurde l-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-

unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 106 aminopropan
bis 109⁰C unter einem Druck von 0,6 bis 0,8 mm

Quecksilber destilliert und ergab 698,5 g l-(o-Allyl- 15 4 g p-Allylphenol wurden in einer Lösung von

phenoxy)-2,3-epoxypropan. 698 g (3,67 Mol) des- 2 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser aufgelöst.

selben und 3000 ml Isopropanol sowie 266 g (4,5 Mol) 5,5 g Epichlorhydrin wurden zugesetzt, und die

Isopropylamin wurden in einem 5-1-Kolben mit einem Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde

Kühler miteinander vermischt. Die Lösung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und die

4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Iso- 20 Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und

propylamin und der Alkohol abdestilliert wurden. eingedampft. Der Rückstand wurde zur weiteren

Das so erhaltene l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- Synthese ohne Reinigung verwendet. Ausbeute: 6,5 g.

propylaminppropan wurde aus Petroläther vom In einem Reaktionskolben von 50 ml wurden

Siedebereich 40 bis 6O⁰C umkristallisiert. Die Aus- 6,5 g Isopropylamin und 6,5 g Isopropanol ver-

beute betrug 643 g eines Produktes mit einem 25 mischt, worauf die 6,5 g des oben erhaltenen l-(p-All-

Schmelzpunkt von 58⁰C. ylphenoxy)-2,3-epoxypropans in Teilmengen unter

Dann wurde das Produkt in Äther aufgelöst, äthe- Rühren zugesetzt wurden. Unter weiterem Rühren

rische Salzsäure zugegeben und das Hydrochlorid wurde die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß

ausgefällt. Das erhaltene Produkt wurde in einem erhitzt, worauf das Isopropanol und der Isopropyl-

Methanol-Äthylacetat-Gemisch aufgelöst und durch 30 aminüberschutz durch Destillation entfernt wurden.

Zugabe von Äther ausgefällt. Die Ausbeute betrug Der gebildete Rückstand wurde in 2 ml Salzsäure

624 g eines Materials vom Schmelzpunkt 107⁰C. aufgelöst und die Lösung dann mit Äther gewaschen.

Ein Sirup mit 2 g Aktivsubstanz auf 100 cm³ Die saure Phase wurde alkalisch gemacht und das

wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: so freigesetzte Amin mit Äther extrahiert. Nach

,,.,,,. χ-,, j -> ■ 35 Trocknung der ätherischen Lösung über Kalium-

l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- carbonat wurde das Lösungsmittel abgedampft.

propylaminopropanhydrochlond 2,0 g _{Nach zweimaliger Umkrist}allisation aus Petroläther

saccharin υ,ο g _{(40 bis 6()}o_{C) betfUg der Schme}i_{zpunkt 55}°_{c Aus}.

z-ucKer ju,u g beute: 2,9 g.

2^lyCtⁿⁿ i" ',Υ i η? ⁸ 40 Zur Herstellung des Hydrochlorids wurden 2 g

Vf₁!⁰ !οίο, in η ^g 1 ^{der so} erhaltenen Base in 20 ml Aceton aufgelöst,

Af-H-Y ir, 'ρ inn η 1 worauf eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Aceton-

Destilliertes Wasser auf 100,0 ml ,_{ösung zugesetzt} ^^ _{bjs pH} 3 ^. £ _{waf Das}

Zucker, Saccharin und Äthersalz wurden in 60 g ausgefällte Hydrochlorid wurde aus Aceton umheißem Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlen 45 kristallisiert. F. = 107 bis 109⁰C; Ausbeute: 1,5 g. wurde das Glycerin zugegeben, und es wurde eine Die hier beschriebenen Verbindungen einschließ-Lösung des Geschmacksmittels in Äthanol zugefügt. lieh ihrer optischen Isomeren und razemischen Dann wurde die Mischung mit Wasser auf 100 ml Gemische haben wertvolle pharmakologische Eigenaufgefüllt, schäften. In kleinen Dosen blockieren sie den Effekt Beispiel'' ⁵° ^von '^ntraven°s verabreichtem Isoprenalin und haben

eine Reizwirkung auf die /i-Rezeptoren des Herzens,

Eine Lösung von 24,6 g des wie oben bereiteten während die ß-Rezeptoren der Blutgefäße nicht l-(o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropans in 250 ml ab- merklich beeinflußt werden. Verschiedene pharmasolutem Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt kologische Vergleichsversuche sind nachfolgend auf- und in einem Autoklav 2 Stunden auf einem Dampf- 55 geführt,
bad erhitzt. Dann wurde der Alkohol durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Mischung Versuch 1
von Methanol und Äthylacetat nochmals aufgelöst.

Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeleitet, Zur Ermittlung der ungefähren Giftigkeit an

dann wurde das Hydrochlorid durch Zugabe von <>o Mäusen wurden je 10 männliche Mäuse im Gewicht

Äther ausgefällt, wobei man 11,4g Produkt erhielt. von 25 bis 30 g verwendet, die Injektionen fünf

5 g desselben wurden in 50 ml Methanol und 9 ml verschiedener Dosen mit einer Geschwindigkeit

Aceton aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf von 0,1ml in 10 Sekunden erhielten. Die Tiere

etwa OC abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden wurden 72 Stunden lang beobachtet. Vergleiche

5 g Natriumborhydrid im Verlauf einer Stunde zu- f>s wurden mit l-(<i-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-

gegeben. Weitere 2,2 ml Aceton und 0,8 g Natrium- aminopropan und l-(/i-Naphthyl)-2-isopropylamino-

borhydrid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde äthan-1-ol durchgeführt, wie in der Tabelle an-

1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten, worauf gegeben.

Tabelle I zeigt die relative Aktivität der o-Allylverbindung der Erfindung, verglichen mit l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (=1) und l-(/9-Naphthyl)-2-isopropylaminoäthan-l-ol an der mit Hexamethonium ganglionblockierten Katze. Die Tabelle zeigt auch die Toxizität (LD50) an weißen Mäusen.

Bei dieser Untersuchung an einer mit Hexamethonium behandelten Katze wurde die Katze mit Nembutalnatrium (30 mg je Kilogramm Körpergewicht) intraperitoneal anästhesiert. Der intraarterielle mittlere Blutdruck, die Herzgeschwindigkeit und die Herzkontraktionskraft wurden registriert. Letztere wurde mit einem Spannungsmeßbogen gemessen, der an die rechte Ventrikel angelegt war. Beide Vagusnerven wurden am Hals geteilt. Es wurde künstliche Atmung gegeben. Hexamethoniumchlorid wurde intravenös in einer Dosierung von 4 mg je Kilogramm Körpergewicht im Abstand von 25 Minuten gegeben. Vorbereitende Versuche zeigten, daß diese Dosis sympathikomimetische . Vorganglienreizung des Herzens blockierte, ohne den Effekt der Nachganglienreizung zu stören. Nach der ersten Dosis von Hexamethoniumchlorid wurden etwa 5 mg Blutersatzmittel je Kilogramm Körpergewicht verabreicht, um den hypotensiven Effekt des Hexamethoniumchlorids zu kompensieren.

Nach der vorstehend beschriebenen Vorbereitung der Katze wurde eine Isoprenalindosis intravenös verabreicht, die einen ausgesprochenen, aber unter dem Maximum liegenden positiven chromotropischen und inotropischen Herzeffekt ergab. Dann wurden in Abständen von 25 Minuten intravenöse Injektionen der zu prüfenden Verbindung in gesteigerten Dosen je 2 Minuten gegeben. 10 Minuten später wurde Isoprenalin in. derselben Dosis gegeben, wie sie zu Anfang geprüft worden war. Zum Vergleich wurden auch 1 - (α - Napbthoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan und 1 - (ß - Naphthyl) - 2 - isopropylaminoäthan-1-ol geprüft.

Tabelle I

Verbindung

Mit Hexamethonium behandelte Katze

Blockierung des positiv inotropen und chronotropen Effektes von Isoprenalin [l-(o-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-1]

Unspezifische Herzdepression (negativer
inotroper Effekt in
höheren Dosen)
[l-(a-Naphthoxy)-2-hydroJcy-3-isopropylaminopropan-1]

Sympathiko-

mimetischer

Eigeneffekt auf das

Herz

Weiße Mäuse

Intraperitoneale
Giftigkeit (LD_S0)
in mg/kg Körpergewicht (S Dosen
mit 10 Mäusen in

jeder Gruppe)

l-(o-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan

l-(j3-Naphthoxy)-2-isopropylaminoäthan-1-ol " 0,1 bis 0,2

l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Razemat...

l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Laevo

Versuch 2

Die ß-rezeptorblockierende Aktivität wurde mit Hilfe des jö-rezeptorstimulierenden Stoffes Isoprenalin geprüft. Die Dosis, die nötig ist, um den positiven und inotropen Effekt sowie den blutdrucksenkenden Effekt von Isoprenalin zu 50% zu blockieren, ist in Tabelle II als ED50 bezeichnet. Der sympathikomimetische Eigeneffekt auf das Herz äußerte sich hauptsächlich in einem positiven inotropen Effekt. 1 bis 2

schwach

sehr schwach

schwach

120
110
100
110

Für die Untersuchungen wurden mit Hexamethonium vorbehandelte Katzen mit Nembutalnatrium (30 mg je Kilogramm Körpergewicht) intraperitoneal anästhesiert. Der intraarterielle mittlere Blutdruck, die Herzfrequenz und die Herzkonträktionskraft wurden registriert. Im übrigen wurden die Tiere so behandelt wie vorher beschrieben. Zum Vergleich wurde l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-isopropylaminopropan geprüft.

Tabelle II

Verbindung

Blockade der Isoprenalinwirkung

nach i.v. Verabreichung ED₅₀*)

in mg/kg

Blutdruck

inotroper und
chronotroper Effekt

Sympathikomimetischer Eigeneffekt kleiner Dosen

Toxizität in der Maus

LD₅₀ mg/kg i.p.

(5 Dosen mit

10 Mäusen

in jeder Gruppe)

1 - (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropan

1 - (p - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropan

l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan

0,01

0,1

0,5

schwach

0,1

100

150

100

*) ED,„ = Dosis in mg ks i.v.. weiche den Isoprenalineffekt zu 50",, blockier!.

Die erhaltenen Resultate zeigen, daß die untersuchten Allylisomere den in der Klinik äußerst wichtigen schwachen sympathikomimetischen Eigeneffekt auf das Herz haben, während das bekannte l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ihn nicht hat. Dieses führt daher bei Patienten zu einer Verringerung des Herzminutenvolumens, während Substanzen mit schwachem sympathikomimetischem Eigeneffekt, wie das o-Allylderivat, keine Verringerung des Herzminutenvolumens zur Folge haben.

Das 1 - (p - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan weicht insofern ab, als es die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin nur in hohen Dosen blockieren kann, es scheint also ein recht selektiver Blocker der /3-Rezeptoren im Herzen zu sein, während die übrigen untersuchten Substanzen stärker auf die Blutgefäßrezeptoren wirken.

Versuch 3

l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid wurde oral 21 Patienten in einer einzigen oder in mehreren Tagesdosen während eines Zeitraums von bis zu zehn aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Dabei wurde beobachtet, daß die Verbindung die haemodynamischen Werte in Ruhe nur schwach veränderte. Während Tätigkeit war der Cardialausgang unverändert und das Schlagvolumen des Herzens gesteigert. Der Blutdruck wurde erniedrigt, und die Herzgeschwindigkeit war merklich gesenkt.

Bei Patienten mit Arrhythmie (meistens Außensystole) oder geringen Cardiovascularstörungen wurde die Prüfsubstanz zehn aufeinanderfolgende Tage in vier täglichen Dosen von 40 mg oral verabreicht. Vor, während und nach der Einnahme wurden häufig Aufzeichnungen von Blutdruck, Herzgeschwindigkeit und Elektrokardiogramm gemacht. Ferner wurde eine nähere Untersuchung möglicher Einflüsse auf die Leber- und Nierendunktionen und des Blutbildes mittels chemischer klinischer Routineprüfungen durchgeführt, die beinahe täglich vorgenommen wurden. Bei einigen Patienten mit Arrhythmie, die vorher mit Chinidin oder l-(a-Naphthoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan ohne Erfolg behandelt worden waren, war die Prüfsubstanz gleichfalls wirkungslos. Es wurde jedoch gefunden, daß keine schädlichen Einflüsse auf die physiologischen und chemischen Prüfungen hervorgerufen wurden, die an jedem Patienten durchgeführt wurden. Bei zwei Patienten wurde eine Gesamtdosis von 360 mg Prüfverbindung in drei gleichen Dosen während eines Tages verabreicht. Es wurden keine ungünstigen Symptome bemerkt, und die klinischen biochemischen Teste waren unverändert. Fünf Patienten mit geringfügigen Cardiovascularstörungen wurden nach einer einzigen oralen Dosis von 40 mg der Prüfsubstanz untersucht. Bei allen Personen zeigte sich ein rasch auftretender Anstieg in der Wassersekretion, aber es wurden keine übereinstimmenden haemodynamischen Veränderungen beobachtet. Die beobachtete elektrolytische Sekretion, deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt wurde, kann von therapeutischem Wert sein. Bei fünf Patienten mit verschiedenen Arten von Arrhythmie wurde 1 -(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid oral (10 bis 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen) mit einzelnen guten Ergebnissen gegeben. Es wurden keine Nebeneffekte beobachtet.

Diese klinischen Prüfungen zeigen, daß in Ubereinstimmung mit den pharmakologischen Versuchen die Verbindungen klinisch gebraucht werden können, besonders für die Behandlung von Herzleiden bei Vascularerkrankungen, wenn das Herz gegen übermäßige sympathetische Reizung, z. B. während geistiger Beanspruchung oder Muskelarbeit, geschützt werden soll; hierbei steigt bekanntlich der Blutspiegel der sympathikomimetischen Amine Epinephrin und Norepinephrin.

'5 Versuch 4

In zwei Versuchen an einer männlichen Prüfperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem l-(o-Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid untersucht. Bei dem einen Experiment wurde der Einfluß der Verbindung auf die Effekte von Isoprenalin und Epinephrin auf den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit studiert; bei dem anderen Experiment wurden die Effekte auf den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit in der Ruhe und während der Arbeit an einem Ergometer-Fahrrad mit Stethoskop am Oberarm registriert.

Beim ersten Experiment wurde der Mann, der vorher 15 Stunden gefastet hatte, in zurückgelehnte Lage versetzt. Zunächst wurden die Effekte von intravenöser Infusion von Isoprenalin (0,04 μg 1-Isoprenalinsulfat je Kilogramm Körpergewicht in der Minute, 5 Minuten lang) und dann die Effekte von Epinephrin (0,2 μg 1-Epinephrinhydrochlorid je KiIo-

gramm Körpergewicht in der Minute, 5 Minuten lang) registriert. Dann wurde die Testverbindung oral in einer Dosis von 0,5 mg je Kilogramm Körpergewicht (Gesamtdosis 40 mg), aufgelöst in 100 ml Wasser, verabreicht. 38 Minuten darauf wurde wiederum Isoprenalin und 55 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung noch einmal Epinephrin verabreicht.

Das 1 - (o -Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid erzeugte keine subjektiven

Symptome und veränderte nicht merklich den Grundblutdruck und die Herzgeschwindigkeit. Der Effekt des Isoprenalins auf die Herzgeschwindigkeit und den Blutdruck wurde deutlich geschwächt durch die vorherige Verabreichung der Testverbindung, und zwar sowohl 30 als auch 80 Minuten nach Behandlung mit Isoprenalin. Das Epinephrin erzeugte einen reinen Pressoreffekt und Herzverlangsamung, während der systolische Blutdruck zu geringerem Grade anstieg, als vor der Verabreichung der Testverbindung festgestellt worden war. Diese Ergebnisse zeigen, daß die beherrschende Funktion der Testverbindung in einer cardiovascularen /S-Rezeptoraktivierung von Epinephrin bestand, aber nicht die Aktivierung von vascularen α-Rezeptoren war.

Bei einem anderen Experiment wurde die Testperson auf einen Fahrradergometer gesetzt. Nachdem gleichbleibende Registrierungen von Ruhewerten für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit erreicht worden · waren, übernahm die Prüfperson Arbeitslasten von 600 - 900 - 1200 kpm/Min. Die Dauer jeder Arbeitslast betrug 6 Minuten. Es wurden gleichbleibende Werte für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit wäh-

909520/574

rend mindestens 2 Minuten jeder Arbeitslastperiode beobachtet.

Dieselben Arbeitslastreihenversuchewurden 1 Stunde nach oraler Verabreichung von 0,75 mg je Kilogramm Körpergewicht an l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid, aufgelöst in Wasser (Gesamtdosis 60 mg), wiederholt. 2V2 und 4 Stunden nach der Verabreichung wurden Untersuchungen angestellt, während die Person sich

10

Versuch 6

keit wurde ständig durch Elektrokardiogramm aufgezeichnet.

Nach einer Ruhepause von etwa 30 Minuten 20 wurden die Experimente begonnen, indem der Blutdruck während 20 Minuten im Abstand von 2 bis 5 Minuten aufgezeichnet wurde. Dann wurde 1-Isoprenalin intravenös 5 Minuten lang von einer motorisch betriebenen Spritze verabreicht (0,02 [ig 1-Iso-

An vier Personen wurde ein doppelter Blindversuch von oral verabreichtem l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid und einem Placebo durchgeführt. An jeder Person wurden zwei Experimente vorgenommen. Im einen Fall wurden zwei Tabletten mit 20 mg der Testsubstanz verabreicht, im anderen Fall wurden zwei identische

in Ruhe und unter einer Arbeitslast von 600 kpm/Min. _Io Placebotabletten verwendet. Die Personen, die eine befand. leichte Mahlzeit 1,5 bis 12 Stunden vor Beginn des

Die Ruhewerte für Herzgeschwindigkeit und Blut- Experimentes gegessen hatten, befanden sich in druck veränderten sich nicht nach Verabreichung zurückgelehnter Stellung mit einer in eine Unterarmder Testverbindung. Während der Arbeit war jedoch vene eingeführten Kunststoffnadel. Systolischer und die Herzgeschwindigkeit beträchtlich niedriger. Der i₅ diastolischer Blutdruck wurden in üblicher Weise Einfluß der Testverbindung war am stärksten mit Stethoskop aufgezeichnet. Die Herzgeschwindig-, 1 Stunde nach der Verabreichung und hatte nach
4 Stunden noch nicht aufgehört. Die Testverbindung
hatte auch die Neigung, den systolischen Blutdruck
während der Arbeit herabzusetzen.

Sie erzeugte keine subjektiven Symptome während der Ruhe und während der Arbeit.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Testverbindung den sympathetischen Tonus des Herzens während

der Arbeit reduzierte, ohne merklich die physische 25 prenalinsulfat je Kilogramm Körpergewicht in der Fähigkeit zur Arbeitsleistung zu behindern. Minute, aufgelöst in physiologischer Kochsalz

lösung, mit 0,1 % Ascorbinsäure bei einer Geschwin-

Versuch 5 digkeit von 1 ml je Minute), Blutdruck und Herz

geschwindigkeit wurden jede Minute während der

An einer männlichen Versuchsperson wurden die ₃₀ Infusion und bis zu 5 Minuten nach Beendigung Einflüsse von oral verabreichtem l-(o-Allylphenoxy)- der Infusion und darauf alle 5 Minuten aufgezeich-2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid net. 25 Minuten nach Beendigung der Isoprenalin- und l-(a-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- infusion wurden zwei Tabletten der Testverbindung propan studiert. Die Untersuchungen wurden an und zwei Placebos oral zusammen mit 100 ml einer Person in liegendem Zustand durchgeführt, 35 Wasser gegeben. 45 Minuten später wurde zunächst nachdem sie vor dem Experiment 15 Stunden Isoprenalin verabreicht, und dies wurde alle 45 Minugefastet hatte. Der systolische und diastolische ten wiederholt. Die letzte Infusion wurde 3 Stunden Blutdruck wurden mit Stethoskop mit einer Man- nach Einnahme der Tabletten gegeben, schette am Oberarm aufgezeichnet, und die Herz- Bei dieser Untersuchung waren die Ruhewerte für

geschwindigkeit wurde auf Grund einer Elektro- 40 Blutdruck und Herzgeschwindigkeit vor Einnahme kardiogrammaufzeichnung beobachtet. der Testverbindung bei allen vier Personen etwas

Zunächst wurden die Effekte einer intravenösen höher im ersten Experiment als im zweiten. Diese Infusion von Isoprenalin (0,04 μg 1-Isoprenalin- Differenz konnte auf der Nervenanspannung besulfat je Kilogramm Körpergewicht in der Minute) ruhen, die durch den Erfahrungsmangel des Testes und von Epinephrin (0,2 ag 1-Epinephrinchlorid je 45 hervorgerufen war.

Kilogramm Körpergewicht in der Minute), die . Die Herzgeschwindigkeit in Ruhe zeigte eine während der ersten 5 Minuten des Experimentes Tendenz zur Abnahme nach Verabreichung der gegeben waren, aufgezeichnet. Dann wurden die Testverbindung, aber derselbe Effekt wurde bei den Testverbindungen (0,5 mg/kg, aufgelöst in 100 ml Placeboexperimenten beobachtet. Die Ergebnisse Wasser) gegeben. Die Isoprenalininfusion und die 50 zeigen, daß die Testverbindung die Ruhewerte für Epinephrininfusion wurden 30 und 80 Minuten bzw. den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit nicht 55 bis 60 Minuten nach der Verabreichung der Test- merklich verändert.

verbindung wiederholt. Drei Personen hatten normale Elektrokardio-

Wederdas l-(«-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- gramme sowohl vor als auch nach Einnahme der aminopropan noch das l-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 55 Testsubstanz. Eine Person hatte früher häufig Extra-3-isopropylaminopropanhydrochlorid erzeugten ir- systolen in Spannungsperioden. Sie hatte häufig gendwelche subjektiven Symptome. Es wurden keine einzelne monovokale Ventrikularextrasystolen wäh-Veränderungen in der Grundherzgeschwindigkeit und rend des ganzen ersten Experimentes sowohl vor im Blutdruck nach Verabreichung von l-(o-Allyl- als auch nach Verabreichung der Testverbindung. phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydro- 60 Während der ersten Isoprenalininfusion verschwanchlorid beobachtet, aber der Einfluß von Isoprenalin den diese nahezu vollständig, erschienen aber unauf die Herzgeschwindigkeit und den Blutdruck war
reduziert, wenn die Verabreichung sowohl 30als auch
80 Minuten nach der Verabreichung von l-(o-AIlylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydro-65
chlorid erfolgte. Die Epinephrinwirkung war in einen
reinen Pressoreffekt, begleitet von Herzverlangsamung, umgewandelt.

mittelbar danach wieder. Nach der Verabreichung der Testverbindung war ihre Frequenz eindeutig geringer.

Die intravenöse Infusion von Isoprenalin steigerte den systolischen Blutdruck, verminderte den djastolischen Blutdruck und erhöhte die Herzgeschwindigkeit. Während der Isoprenalininfusion hatten alle

Personen ein unangenehmes Herzpochen und klopfenden Kopfschmerz synchron mit starkem Puls während der letzten Minuten der Infusion. Nach Verabreichung der Testverbindung waren die Isoprenalineffekte auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit merklich vermindert. Die durch Isoprenalin erzeugten subjektiven Eindrücke wurden durch die Testverbindung nahezu oder vollständig beseitigt. Soweit Placebos gegeben waren, veränderte sich das objektive und subjektive Ansprechen auf die wiederholte Isoprenalininfusion nicht merklich während der ganzen Untersuchung. Es wurden keine unerwünschten Nebeneffekte beobachtet. Zwei Personen berichteten über dringendes Urinierbedürfnis 1 Stunde nach Verabreichung der Testverbindung, und die beiden anderen entleerten unmittelbar, nachdem die Testverbindung gegeben war, ein großes Urinvolumen. Bei den Versuchen, in denen Placebos verwendet waren, wurde kein solcher Effekt beobachtet.

Versuch 7

Der Lokalanästhesieeffekt von l°/oiger Lösung von 1 - (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid in Form des razemischen Gemisches und der Isomeren wurde an zwei gesunden Patienten untersucht. «-Diäthylaminoaceto^o-xylidid als Hydrochlorid in derselben Konzentration wurde in diesem Versuch als Vergleichssubstanz verwendet. Die vier Lösungen wurden aus gekennzeichneten Flaschen verabreicht, indem 0,1 ml intradermal an der Handflächenseite des Vorderarmes verabreicht wurden. Die getarnte Kennzeichnung wurde erst geöffnet, nachdem die Untersuchung beendet worden war.

Die Dauer der Lokalanästhesie wurde aufgezeichnet, und die Ausdehnung der maximalen anästhetischen Bezirke wurde für jede intradermale Verabreichung gemessen. Die Lokalanästhesie wurde durch Stechen der Haut mit einer scharfen Nadel untersucht. Die Dauer der Lokalanästhesie wurde registriert. Die Mittelwertergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle:

OH

Tabelle III

Verbindung

- (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid,
Razemat

- (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid,
Dextro

- (o - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid,
Laevo '.

a-Diäthylaminoaceto-2,6 - xylididhydrochlorid

Ausdehnung

der maximalen

Anästhesie

14X14

12,5x12,5

7x7 7x7

Dauer der

Lokalanästhesie in Minuten

63

30 63

Die Ergebnisse zeigen, daß das razemische Gemisch und die Isomeren von l-(o-Allylphenoxy)- - hydroxy - 3 - isopropylaminopropanhydrochlorid beim Menschen lokalanästhetische Eigenschaften haben, die denen der Vergleichssubstanz ähnlich oder überlegen sind.

Claims

Patentansprüche:

1. l-(o-Allylphenoxy)- und 1 - (p - Allylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan der allgemeinen Formel

OH

O — CH₂ — CH — CH₂ — NH — CH(CH₃J₂

CH₂-CH = CH₂ (ortho, para)

und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von l-(o-Allyl-

phenoxy)- und l-(p-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropalaminopropan der allgemeinen Formel

O — CH₂ — CH — CH₂ — NH — CH(CH₃)₂

CH₂ — CH = CH₂ (ortho, para)

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxyd der allgemeinen Formel

/Ox

CH,

CH = CH₂ (ortho, para)

60 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HX, wobei X die Isopropylaminogruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und, wenn X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, die Isopropylaminogruppe bzw. Isopropylgruppe in an sich bekannter Weise ein führt und die pharmakologisch verträglichen Salze herstellt.