DE1292660B - Process for the preparation of p- (bis-ª ‰ -chloraethyl-amino) -phenylalanine hydrochloride - Google Patents

Description

Unter den bekannten Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid (»Sarcolysin«, eingetragenes Warenzeichen) ist ein Verfahren am weitesten verbreitet, bei dem Acetylaminomalonäther, der teuer ist, und p-Nitrobenzylbromid, das hochtoxisch ist, als Ausgangsstoffe dienen und für die Synthese reines Natrium, das explosionsgefährlich ist, verwendet wird. Among the known processes for the preparation of p- (bis-p-chloroethyl-amino) -phenylalanine hydrochloride (»Sarcolysin«, registered trademark) is the most widespread process the acetylaminomalon ether, which is expensive, and p-nitrobenzyl bromide, which is highly toxic is to serve as starting materials and for the synthesis pure sodium, which is explosive is used.

Auch die anderen bekannten Verfahren sind an die Verwendung teurer, toxischer und explosionsgefährlicher Stoffe gebunden. Außerdem ist bei allen diesen Verfahren die katalytische Reduktion eines der Zwischenprodukte in Gegenwart von Palladium oder Nickel vorgesehen. The other known methods are also more expensive to use, of toxic and explosive substances bound. Besides, with all of these Process the catalytic reduction of one of the intermediates in the presence of Palladium or nickel provided.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-ß-chloräthylamino)-phenylalanin-hydrochlorid anzugeben, bei dem es nicht erforderlich ist, teure, toxische oder explosionsgefährliche Substanzen zu verwenden und das einfacher durchzuführen und somit wirtschaftlicher ist. The invention is based on the object of a method for production of p- (bis-ß-chloroethylamino) -phenylalanine hydrochloride, in which it is not is required to use expensive, toxic or explosive substances and that is easier to carry out and therefore more economical.

Das zur Lösung dieser Aufgabe vorgeschlagene Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man Anilin mit wäßrigem Athylenoxyd im Verlauf von 12 Stunden bei 15 bis 20"C umsetzt, das vorhandene Wasser vorzugsweise mit Hilfe von Benzol azeotrop abdestilliert, das erhaltene Produkt mit der etwa 2,3fachen Menge Phosphoroxychlorid, bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, umsetzt, dem erhaltenen Reaktionsgemisch die 1,76fache Menge an Dimethylformamid, ebenfalls bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, zusetzt, das erhaltene Produkt dann aus dem Gemisch vorzugsweise mit Benzol extrahiert und die Lösung mit Hippursäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 2-Phenyl-4-p-(bisß-chloräthyl-amino)-benzyliden-oxazolon-5-azlacton mit Zinkstaub in Salzsäure reduziert und das gebildete' p - p- (Bis-ß-chloräthyl-amino)-phenylalaninhydrochlorid in an sich bekannter Weise isoliert. The method proposed to solve this problem is according to the invention characterized in that aniline with aqueous ethylene oxide in the course of 12 Hours at 15 to 20 "C converts, the water present preferably with the help of Benzene distilled off azeotropically, the product obtained with about 2.3 times the amount Phosphorus oxychloride, based on the amount of aniline used, is converted to the one obtained Reaction mixture 1.76 times the amount of dimethylformamide, also based on the amount of aniline used, added, then the product obtained from the mixture preferably extracted with benzene and the solution with hippuric acid in the presence of Acetic anhydride converts the 2-phenyl-4-p- (bisß-chloroethyl-amino) -benzylidene-oxazolone-5-azlactone obtained reduced with zinc dust in hydrochloric acid and the 'p - p- (bis-ß-chloroethyl-amino) -phenylalanine hydrochloride formed isolated in a manner known per se.

Es sind zwar die einzelnen Stufen des Gesamtverfahrens bekannt bzw. analog schon angewendet worden, die Zusammenfassung dieser einzelnen Stufen bringt jedoch eine Reihe zum Teil nicht vorhersehbarer Vorteile mit sich. So ist es vorteilhaft und überraschend, daß durch die Zusammenfassung aller dieser Verfahrensstufen es nicht erforderlich ist, die Zwischenprodukte zu isolieren, nämlich Bis -8-oxyäthyl- anilin, Bis -B-chloräthylanilin und p-(Bis-ß-chloräthyl-amino)-benzaldehyd. The individual stages of the overall process are known or has already been applied analogously, which brings together these individual stages however, it entails a number of advantages, some of which cannot be foreseen. So it's beneficial and surprising that by combining all of these procedural steps it it is not necessary to isolate the intermediate products, namely bis -8-oxyäthyl- aniline, bis -B-chloroethylaniline and p- (bis-ß-chloroethyl-amino) -benzaldehyde.

Es bilden sich keine toxischen bzw. explosionsfähigen Zwischen- und Nebenprodukte, wie sie bei früheren Methoden zur Herstellung des gleichen Endproduktes auftreten. There are no toxic or explosive intermediate and By-products as in previous methods of producing the same end product appear.

Indem man statt der bisher angewandten Neutralisation der Essigsäure deren Abdampfen mit Benzol durchführt, wird eine wasserfreie Lösung von Bis-ß-hydroxyäthyl-anilin in Benzol gewonnen. By replacing the previously used neutralization of acetic acid whose evaporation is carried out with benzene, becomes an anhydrous solution of bis-ß-hydroxyethyl aniline obtained in benzene.

Durch die Anderung der bisherigen Reihenfolge des Einsatzes von Anilin und Äthylenoxyd kann deren Umsetzung bei gewöhnlichen Temperaturen und Drucken - im Gegensatz zum Gabelverfahren -durchgeführt werden. Die Oxyäthylierung des Anilins wird durch den gleichzeitigen Zusatz des Äthylenoxyds verkürzt. Außerdem fällt die Vakuumdestillation des Bis-ß-oxyäthylanilins fort. By changing the previous order in which aniline was used and ethylene oxide can convert them at ordinary temperatures and pressures - in contrast to the fork method. The oxyethylation of aniline is shortened by the simultaneous addition of ethylene oxide. In addition, the Vacuum distillation of bis-ß-oxyäthylanilins continued.

Die Abtrennung des 2-Phenyl-4-p-(bis-B-chloräthyl-amino)-benzyliden-oxazolon-5-azlactons ist im Vergleich zu den bekannten Verfahren vereinfacht. The separation of the 2-phenyl-4-p- (bis-B-chloroethyl-amino) -benzylidene-oxazolone-5-azlactone is in the Simplified compared to the known method.

Die molaren Verhältnisse der eingesetzten Ausgangsstoffe (Phosphoroxychlorid, Dimethylformamid, Zinkstaub usw.) sind verringert. The molar ratios of the starting materials used (phosphorus oxychloride, Dimethylformamide, zinc dust, etc.) are reduced.

Der Ablauf des Herstellungsganges kann wie folgt dargestellt werden: Die Synthese wird wie folgt durchgeführt: In ein Gemisch aus wäßriger Essigsäure- und Äthylenoxydlösung wird unter Umrühren Anilin zugegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 200 C stehengelassen. Danach wird Benzol zugesetzt und das Wasser azeotrop abdestilliert.The production process can be shown as follows: The synthesis is carried out as follows: Aniline is added to a mixture of aqueous acetic acid and ethylene oxide solution with stirring. The mixture is left to stand at a temperature of 15 to 200 ° C. for 12 hours. Benzene is then added and the water is distilled off azeotropically.

Die derart erhaltene Lösung des Bis-p-oxyäthylanilins in Benzol wird auf 40 bis 45"C unter allmählicher Zusetzung der etwa 2,3 fachen Menge Phosphoroxychlorid, bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, erwärmt. Das Gemisch soll sich vorsichtig erwärmen. Es wird anschließend 1 Stunde lang auf kochendem Wasserbad gehalten. The solution of bis-p-oxyäthylaniline in benzene thus obtained is to 40 to 45 "C with gradual addition of about 2.3 times the amount of phosphorus oxychloride, based on the amount of aniline used, heated. The mixture should be careful heat. It is then kept on a boiling water bath for 1 hour.

In das derart erhaltene Bis-p-chloräthyl-anilin läßt man tropfenweise die 1,76fache Menge Dimethylformamid, bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, einfließen, dann wird auf 35 bis 400 erwärmt, 4 Stunden stehengelassen, gekühlt, Wasser und danach Benzol hinzugefügt und 3 Stunden lang gerührt. Die Benzolschicht wird abgeschieden, ihr werden die Benzolextrakte aus der wäßrigen Schicht hinzugefügt, worauf mit Aktivkohle behandelt und ein Teil des Benzols abdestilliert wird. The bis-p-chloroethyl-aniline obtained in this way is added dropwise 1.76 times the amount of dimethylformamide, based on the amount of aniline used, flow in, then it is heated to 35 to 400, left to stand for 4 hours, cooled, water and then added benzene and stirred for 3 hours. The benzene layer is deposited the benzene extracts from the aqueous layer are added to it, followed by activated charcoal treated and part of the benzene is distilled off.

Zur verbliebenen Lösung des p-(Bis-p-chloräthylamino)-benzaldehyds in Benzol wird Hippursäure, gemahlenes und geglühtes Natriumacetat und Essigsäureanhydrid zugegeben, danach 3 Stunden lang auf einem Wasserbad gerührt, gekühlt und dann zwecks Auskristallisierung stehengelassen. To the remaining solution of p- (bis-p-chloroethylamino) benzaldehyde in benzene there is hippuric acid, ground and calcined sodium acetate and acetic anhydride added, then stirred for 3 hours on a water bath, cooled and then used for Allowed to crystallize out.

Das auskristallisierte 2-Phenyl-4-p-(bis-p-chloräthyl-amino)-benzylidenoxazolon-5-azlacton wird abfiltriert, mit Benzol und Wasser ausgewaschen, abgepreßt und getrocknet. Das gewonnene Azlacton wird mit konzentrierter Salzsäure vermischt und mit Zinkstaub reduziert. The crystallized 2-phenyl-4-p- (bis-p-chloroethyl-amino) -benzylidenoxazolone-5-azlactone is filtered off, washed with benzene and water, pressed and dried. The obtained azlactone is mixed with concentrated hydrochloric acid and with zinc dust reduced.

Dann wird die Reaktionsmasse während 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und die ausgeschiedene Benzoesäure abfiltriert. The reaction mass is then refluxed for 5 hours boiled, cooled and the benzoic acid which separated out was filtered off.

Aus dem Filtrat wird durch Behandlung mit Natriumacetat das p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin ausgeschieden, das durch Behandeln mit einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff in das salzsaure Salz (technisches »Sarkolisin«) übergeführt wird. Nach der Rekristallisation aus Äthylalkohol erhält man das pharmazeutische Präparat mit einer Ausbeute von rund 220/0 der theoretischen Menge, bezogen auf das Ausgangsanilin. The p- (bis-p-chloroethyl-amino) -phenylalanine is obtained from the filtrate by treatment with sodium acetate excreted by treatment with an alcoholic solution of hydrogen chloride is converted into the hydrochloric acid salt (technical "Sarkolisin"). After recrystallization the pharmaceutical preparation is obtained from ethyl alcohol with a yield of around 220/0 of the theoretical amount, based on the starting aniline.

Beispiel In einen Dreihalskolben von 500ml Inhalt, der mit Rührer und Thermometer versehen ist, werden 30 ml einer 250/oigen wäßrigen Essigsäurelösung gegeben, dann wird auf 5 bis 6"C abgekühlt und allmählich 100 ml auf 5"C gekühltes Äthylenoxyd zugesetzt. Hierauf werden innerhalb von 10 bis 15 Minuten unter Umrühren bei einer Temperatur von 10 bis 12"C 50 g technisches Anilin zugegeben, wobei die Reaktionsmasse 12 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 20"C stehengelassen wird. Example In a three-necked flask of 500ml content with a stirrer and thermometer is provided 30 ml of a 250% aqueous acetic acid solution added, then cooled to 5 to 6 "C and gradually 100 ml cooled to 5" C Ethylene oxide added. This is followed by stirring within 10 to 15 minutes at a temperature of 10 to 12 ° C. 50 g of technical aniline are added, the The reaction mass is left to stand for 12 hours at a temperature of 15 to 20 "C.

Hernach werden 200 ml Benzol zugegeben und das Wasser azeotrop abdestilliert. Die entwässerte Benzollösung des Bis-(p-oxyäthyl)-anilins wird durch einen Tropffilter langsam zu 230 g Phosphorchloroxyd zugegeben, das sich in einem Dreihalskoben, mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehen, befindet. Dann wird die Reaktionsmasse vorsichtig erwärmt und 3 Stunden lang auf kochendem Wasserbad gehalten. Hierbei entweicht Chlorwasserstoff, nach dessen Entweichen das Gemisch auf 20"C abgekühlt wird; in das gewonnene Bis-(P-chloräthyl)-anilin werden 88 g Dimethylformamid eingetropft. Die Reaktionsmasse wird langsam auf 35 bis 40"C erwärmt, 4 Stunden lang stehengelassen, auf 20"C abgekühlt und langsam mit 600 ml Wasser aufgefüllt, wobei eine Erhitzung über 400 nicht zugelassen werden darf. Dann werden 400 ml Benzol zugefügt und 3 Stunden lang umgerührt. Die obere Benzolschicht färbt sich dabei dunkelrot. Diese Schicht wird abgeschieden, und die Benzolextrakte aus der wäßrigen Schicht (viermal mit je 150ml Benzol extrahieren) werden dazugegeben. Der gewonnene Benzolextrakt wird mit 10 g Aktivkohle behandelt, abfiltriert, das Benzol zum Teil abdestilliert, bis sein Gehalt in der Reaktionsmasse 100 ml beträgt. Der Rückstand, der aus einer Lösung des p -(Bis-p-chloräthyl- amino) -benzaldehyds in Benzol besteht, wird in einen Rundkolben gegeben, der mit Rückflußkühler und Rührer versehen ist. Es werden 81 g Hippursäure, 33, 6 g zerkleinertes geglühtes Natriumacetat und 113 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt, das Gemisch wird 3 Stunden lang auf kochendem Wasserbad gerührt, auf 20"C abgekühlt und dann 12 Stunden (unter Umrühren) stehengelassen. Das auskristallisierte Azlacton wird zusammen mit dem Natriumacetat abfiltriert, mit einer kleinen Menge Benzol und dann mit Wasser zwecks Entfernung des Natriumacetats gewaschen, gut abgepreßt und bei 200 C getrocknet. Das Azlacton wird danach in einen 3-l-Rundkolben gegeben (Kolben mit Rührstab und Thermometer versehen), 790 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Dann werden bei intensiver Kühlung und Umrühren im Laufe einer Stunde in kleinen Mengen vorsichtig 105 g Zinkstaub hinzugefügt. Nach völliger Entfärbung wird die Reaktionsmasse auf Siedehitze gebracht, 30 Minuten stehengelassen, gekühlt dann wird auf vollständige Reduktion geprüft, 80 bis 100 ml Wasser zugegeben, so daß die Konzentration der Salzsäure 2O0/o beträgt. Das gewonnene Produkt wird am Rückflußkühler 5 Stunden lang gekocht, abgekühlt und die ausgeschiedene Benzolsäure ababfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, das Filtrat mit 20 g Aktivkohle 30 Minuten lang gekocht, abgekühlt, unter Umrühren werden 500g kristallines Natriumacetat und dann 500/obige wäßrige Natriumacetatlösung zugegeben. Dabei scheidet sich das p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin in öliger orm aus, das zum Kristallisieren stehengelassen wird. Die gewonnenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion (Methylorange) gewaschen und bei 30"C getrocknet. Die trockene Substanz wird in einen Rundkolben gegeben, der mit Rückflußkühler und Rührer versehen ist, dann werden gleiche Alkohol-Volumen und Chlorwasserstoff in alkoholischer Lösung hinzugefügt (die Menge des Chlorwasserstoffs soll 120/0 des Gewichts der trockenen Substanz betragen). Die Reaktionsmasse wird bis zur völligen Lösung der Substanz erwärmt, mit 3 g Aktivkohle versetzt, 10 bis 15 Minuten gekocht und filtriert.Then 200 ml of benzene are added and the water is distilled off azeotropically. The dehydrated benzene solution of bis (p-oxyethyl) aniline is filtered through a dropper slowly added to 230 g of phosphorus chloroxide, which is in a three-necked flask, with Stirrer, reflux condenser and thermometer are provided. Then the reaction mass warmed carefully and kept on a boiling water bath for 3 hours. Here if hydrogen chloride escapes, the mixture is cooled to 20 "C. after it has escaped will; 88 g of dimethylformamide are added dropwise to the bis (P-chloroethyl) aniline obtained. The reaction mass is slowly warmed to 35 to 40 "C, left to stand for 4 hours, cooled to 20 "C and slowly topped up with 600 ml of water, with heating over 400 may not be allowed. Then 400 ml of benzene are added and 3 Stirred for hours. The upper benzene layer turns dark red. These Layer is deposited, and the benzene extracts from the aqueous layer (four times extract with 150ml benzene each) are added. The obtained benzene extract is treated with 10 g of activated charcoal, filtered off, some of the benzene is distilled off, until its content in the reaction mass is 100 ml. The residue that comes from a Solution of the p - (bis-p-chloroethyl-amino) -benzaldehyde in benzene is in placed in a round bottom flask equipped with a reflux condenser and stirrer. It will 81 g of hippuric acid, 33.6 g of crushed calcined sodium acetate and 113 ml of acetic anhydride added, the mixture is stirred on a boiling water bath for 3 hours Cooled to 20 "C and then left to stand for 12 hours (with stirring). The crystallized Azlactone is filtered off along with the sodium acetate, with a small amount Benzene and then washed with water to remove the sodium acetate, squeezed well and dried at 200 ° C. The azlactone is then placed in a 3 liter round bottom flask (Equip the flask with a stirring rod and thermometer), 790 ml of concentrated hydrochloric acid were added. Then with intensive cooling and stirring over the course of an hour in small Carefully added 105 g of zinc dust. After complete discoloration, the Reaction mass brought to boiling heat, left to stand for 30 minutes, then cooled is checked for complete reduction, 80 to 100 ml of water are added so that the concentration of hydrochloric acid is 2O0 / o. The product obtained is refluxed Boiled for 5 hours, cooled and filtered off the precipitated benzene acid. The precipitate is washed with water and the filtrate with 20 g of activated charcoal for 30 minutes boiled for a long time, cooled, while stirring 500g of crystalline sodium acetate and then 500% of the above aqueous sodium acetate solution was added. The p- (bis-p-chloroethyl-amino) -phenylalanine separates in an oily orm which is left to crystallize. The obtained crystals will filtered off, washed with water until a neutral reaction (methyl orange) and dried at 30 "C. The dry substance is placed in a round-bottomed flask which has is provided with a reflux condenser and stirrer, then equal alcohol volumes and added hydrogen chloride in alcoholic solution (the amount of hydrogen chloride should be 120/0 of the weight of the dry substance). The reaction mass will heated until the substance is completely dissolved, mixed with 3 g of activated charcoal, 10 to Boiled for 15 minutes and filtered.

Das Filtrat wird unter Umrühren auf 0 bis 5"C abgekühlt und bei dieser Temperatur 12 Stunden lang stehengelassen. Das auskristallisierte technische Hydrochlorid wird abfiltriert, abgepreßt, zweimal mit je 12 ml auf 0 bis 5"C gekühltem Alkohol gewaschen und bei 50 bis 60"C getrocknet. Nach der Rekristallisation aus dem Alkohol erhält man 39,8 g pharmazeutisch reines p-(Bis-p-chloräthyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid (»Sarkolisin«), das sind 21,8ob der theoretisch nach dem Ausgangsanilin berechneten Menge.The filtrate is cooled to 0 to 5 ° C. while stirring and at this point Let stand temperature for 12 hours. The technical hydrochloride which crystallized out is filtered off, pressed off, twice with 12 ml each time of alcohol cooled to 0 to 5 ° C washed and dried at 50 to 60 ° C. After recrystallization from the alcohol 39.8 g of pharmaceutically pure p- (bis-p-chloroethyl-amino) -phenylalanine hydrochloride are obtained (»Sarkolisin«), that is 21.8ob the theoretically calculated according to the starting aniline Lot.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-ß-chloräthyl- amino)- phenylalanin- hydrochlorid, d a -durch gekennzeichnet, daß man Anilin mit wäßrigem Athylenoxyd im Verlauf von 12 Stunden bei 15 bis 20"C umsetzt, das vorhandene Wasser vorzugsweise mit Hilfe von Benzolazeotrop abdestilliert, das erhaltene Produkt mit der etwa 2;3fachen Menge Phosphoroxychlorid, bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, umsetzt, dem erhaltenen Reaktionsgemisch die 1,76fache Menge an Dimethylformamid, ebenfalls bezogen auf die eingesetzte Anilinmenge, zusetzt, das erhaltene Produkt dann aus dem Gemisch vorzugsweise mit Benzol extrahiert und die Lösung mit Hippursäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene 2-Phenyl-4-p-bis-(fl-chloräthyl)-amino benzyliden-oxazolon-5-azlacton mit Zinkstaub in Salzsäure reduziert und das gebildete p-(Bisß-chloräthyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid in an sich bekannter Weise isoliert. Claim: Process for the production of p- (bis-ß-chloroethyl- amino) - phenylalanine hydrochloride, d a - characterized in that one aniline with aqueous ethylene oxide in the course of 12 hours at 15 to 20 "C converts the existing Water is preferably distilled off with the aid of benzene azeotrope, the product obtained with about 2; 3 times the amount of phosphorus oxychloride, based on the amount of aniline used, converts the reaction mixture obtained 1.76 times the amount of dimethylformamide, likewise based on the amount of aniline used, the product obtained is added then extracted from the mixture, preferably with benzene, and the solution with hippuric acid reacts in the presence of acetic anhydride, the resulting 2-phenyl-4-p-bis- (fl-chloroethyl) -amino benzylidene-oxazolon-5-azlactone is reduced with zinc dust in hydrochloric acid and the formed p- (Bisß-chloroethyl-amino) -phenylalanine hydrochloride isolated in a manner known per se.