CH642617A5 - METHOD FOR PRODUCING BROMHEXINE. - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING BROMHEXINE. Download PDFInfo
- Publication number
- CH642617A5 CH642617A5 CH423780A CH423780A CH642617A5 CH 642617 A5 CH642617 A5 CH 642617A5 CH 423780 A CH423780 A CH 423780A CH 423780 A CH423780 A CH 423780A CH 642617 A5 CH642617 A5 CH 642617A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- bromhexine
- benzoxazin
- dihydro
- yield
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Bromhexin, d. h. von N-(2-Ami-no-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin, welches eine bekannte Verbindung ist und einen mucolytischen und Husten lindernden Effekt aufweist. The present invention relates to a new process for the preparation of bromhexine, i. H. of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine, which is a known compound and has a mucolytic and cough-relieving effect.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Bromhexin sind bekannt und in den dänischen Patenten Nrn. 101 066, Various processes for the production of bromhexine are known and are described in Danish Patent Nos. 101 066,
H H
Das Ausgangsmaterial I ist eine bekannte Verbindung, die aus o-Aminobenzylalkohol durch Kondensation mit beispielsweise Phosgen hergestellt werden kann. The starting material I is a known compound which can be prepared from o-aminobenzyl alcohol by condensation with, for example, phosgene.
Das bislang unbekannte Zwischenprodukt II ist eine weisse kristalline Verbindung, welche schwach löslich in Wasser ist und einen Schmelzpunkt von 218-220 "C aufweist. The previously unknown intermediate II is a white crystalline compound which is slightly soluble in water and has a melting point of 218-220 "C.
In der bevorzugten Ausführungsart des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion mit N-Methyl-cyclohexylamin in Lösung in N-Monomethylformamid ausgeführt, weil dabei eine Ausbeute von bis zu 90% erhalten wird. In the preferred embodiment of the process of the present invention, the reaction with N-methyl-cyclohexylamine in solution in N-monomethylformamide is carried out because a yield of up to 90% is obtained.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht. The process of the present invention is illustrated by the following examples.
Beispiel 1 example 1
Zu einer Lösung von 9,0 g (0,0604 Mol) 1,4-Dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on in 40 ml Eisessig wurden 60,9 g (0,38 Mol) Brom hinzugefügt, wobei die Temperatur von 24 °C auf 74 °C stieg. Man Hess die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abkühlen und goss sie dann in 500 ml 60.9 g (0.38 mol) of bromine were added to a solution of 9.0 g (0.0604 mol) of 1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-one in 40 ml of glacial acetic acid, where the temperature rose from 24 ° C to 74 ° C. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then poured into 500 ml
101 301, 101 795 und 119 408. wie auch in den dänischen veröffentlichten Patentschriften Nrn. 135 499, 135 574 und 135 680, und DE-OS 2 273 193. 101 301, 101 795 and 119 408. as well as in Danish published patent specifications No. 135 499, 135 574 and 135 680, and DE-OS 2 273 193.
Diese bekannten Verfahren haben den Nachteil, dass sie s entweder intermediären Schutz für die an den Reaktionen nicht beteiligten Substituenten benötigen oder von schwer zugänglichen Ausgangsmaterialien ausgehen oder teure Reaktionsmittel benötigen. All diesen Verfahren ist gemeinsam, dass sich die Nachteile in einer geringen Ausbeute äussern, io Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Bromhexin zu liefern, bei dem die genannten Nachteile gemieden werden und bei dem Bromhexin in einer hohen Ausbeute und extrem rein gewonnen wird. These known processes have the disadvantage that they either require intermediate protection for the substituents which are not involved in the reactions or start from starting materials which are difficult to access or require expensive reactants. All of these processes have in common that the disadvantages manifest themselves in a low yield. The aim of the present invention is to provide a process for the production of bromhexine in which the disadvantages mentioned are avoided and in which bromhexine in a high yield and is obtained extremely pure.
15 Im erfindungsgemässen Verfahren wird 1,4-Dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on mit Brom zu 6,8-Dibrom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on umgesetzt, welches nachfolgend mit N-Methyl-cyclohexylamin zu Bromhexin weiterreagiert, wobei das letztere als Säure-Additionssalz aus dem Reaktions-20 gemisch gewonnen wird. 15 In the process according to the invention, 1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-one is reacted with bromine to give 6,8-dibromo-l, 4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-one, which subsequently reacts further with N-methyl-cyclohexylamine to give bromhexine, the latter being obtained from the reaction mixture as an acid addition salt.
Die Reaktionsfolge wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht: The reaction sequence is illustrated by the following reaction scheme:
Br H Br H
Wasser, wobei ein Niederschlag aus bromiertem Benz-oxazinon entstand. Der Niederschlag wurde abfiltriert und so auf dem Filter zuerst mit Wasser, dann mit einer schwachen Lösung aus Natriumhydrogensulfit und schlussendlich mit Hexan gewaschen. Water, whereby a precipitate formed from brominated benz-oxazinone. The precipitate was filtered off and washed on the filter first with water, then with a weak solution of sodium bisulfite and finally with hexane.
Das überschüssige Brom konnte aus der Mutterlauge und den Waschwassern durch Destillation zurückgewonnen 55 werden. The excess bromine could be recovered from the mother liquor and the wash water 55 by distillation.
Die Ausbeute an bromiertem Benzoxazinon betrug 16,5 g (0,0537 Mol), was einer Ausbeute von 89% bezüglich der Theorie entspricht. Der Schmelzpunkt betrug 218-220 °C und mittels Dünnschichtchromatographie konn-60 ten keine Verunreinigungen festgestellt werden. The yield of brominated benzoxazinone was 16.5 g (0.0537 mol), which corresponds to a yield of 89% in theory. The melting point was 218-220 ° C and no contamination could be found by thin layer chromatography.
Eine Mischung aus 3,07 g (0,010 Mol) hergestellten 6,8-Dibrom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on und 4,52 g (0,040 Mol) N-Methyl-cyclohexylamin in 10 ml N-Monome-thylformamid wurde unter Rühren erwärmt und während 2 65 Stunden auf einem 210 C warmen Ölbad rückflussiert. A mixture of 3.07 g (0.010 mol) of 6,8-dibromo-l, 4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-one and 4.52 g (0.040 mol) of N-methyl-cyclohexylamine in 10 ml of N-monomethylformamide was heated with stirring and refluxed on a 210 ° C. oil bath for 2 65 hours.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 70 ml Wasser geleert und konzentrierte Salzsäure wurde bis zur sauren Reaktion hinzugefügt. After cooling, the mixture was poured into 70 ml of water and concentrated hydrochloric acid was added until the acid reaction.
Br2 Br2
CH3COOH CH3COOH
3 3rd
642 617 642 617
Durch Abkühlen in Eiswasser und Rühren kristallisierte N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methyl-cyclohexyl-ammoniumchlorid (Bromhexin-hydrochlorid) aus, welches nach einer Stunde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 3,7 g (8,97 Millimol), was einer Ausbeute von 89,7% bezüglich der Theorie entspricht. Der Schmelzpunkt betrug 232-233,5 °C und die Verbindung war analytisch rein. By cooling in ice water and stirring, N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylammonium chloride (bromhexine hydrochloride) crystallized, which was filtered off after one hour, washed with water and dried. The yield was 3.7 g (8.97 millimoles), which corresponds to a yield of 89.7% in theory. The melting point was 232-233.5 ° C and the compound was analytically pure.
Beispiel 2 Example 2
Eine Mischung aus 1,65 g (5,4 Millimol) 6,8-Dibrom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on aus Beispiel 1 und 2,4 g (21 Millimol) N-Methyl-cyclohexylamin in 10 ml Diethylen- A mixture of 1.65 g (5.4 millimoles) of 6,8-dibromo-l, 4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-one from Example 1 and 2.4 g (21 millimoles) of N- Methyl cyclohexylamine in 10 ml diethylene
glycol wurde während 20 Stunden unter Rühren auf einem 210 C heissen Ölbad rückflussiert. Nach dem Abkühlen wurden 150 ml Wasser hinzugefügt und darauf wurde Salzsäure bis zur sauren Reaktion hinzugefügt. glycol was refluxed on a 210 ° C oil bath with stirring for 20 hours. After cooling, 150 ml of water was added and then hydrochloric acid was added until an acid reaction.
5 Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur erwärmt. Zum kochenden Gemisch wurden 10 ml Ethanol und Aktivkohle gegeben und nach dem Abfiltrieren des heissen Reaktionsgutes erhielt man ein klares Filtrat. 5 The reaction mixture was then heated to reflux temperature. 10 ml of ethanol and activated carbon were added to the boiling mixture and after filtering off the hot reaction product, a clear filtrate was obtained.
Das Filtrat wurde im Eiswasser abgekühlt, wobei N-(2-io Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methyl-cyclohexyl- The filtrate was cooled in ice water, whereby N- (2-io amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methyl-cyclohexyl-
ammoniumchlorid auskristallisierte. Die Verbindung wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute der analytisch reinen Verbindung betrug 1,1g (2,67 Millimol), was einer Ausbeute von 49,4% bezüglich der Theorie entspricht. ammonium chloride crystallized. The compound was filtered off and washed with water. The yield of the analytically pure compound was 1.1 g (2.67 millimoles), which corresponds to a yield of 49.4% in theory.
s s
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK230179A DK145718C (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | DIBROME COMPOUND USE AS INTERMEDIATE IN THE PREPARATION OF N- (2-AMINO-3,5-DIBROMBENZYL) -N-METYLCYCLOHEXYLAMINE |
| DK230079A DK145714C (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | METHOD FOR PREPARING N- (2-AMINO-3,5-DIBROMBENZYL) -N-METYLYCYLOHEXYLAMINE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH642617A5 true CH642617A5 (en) | 1984-04-30 |
Family
ID=26066477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH423780A CH642617A5 (en) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | METHOD FOR PRODUCING BROMHEXINE. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371800B (en) |
| CH (1) | CH642617A5 (en) |
| DE (1) | DE3020604A1 (en) |
| ES (1) | ES8104185A1 (en) |
| FI (1) | FI68808C (en) |
| GB (1) | GB2053900B (en) |
| IE (1) | IE49820B1 (en) |
| KE (1) | KE3302A (en) |
| NL (1) | NL8003153A (en) |
| NO (2) | NO148372C (en) |
| SE (1) | SE433847B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2881955B1 (en) | 2005-02-11 | 2007-05-11 | Oreal | COSMETIC NANOEMULSION CONTAINING HYDROXYL UREA COMPOUND |
| CN102775316B (en) * | 2012-08-17 | 2013-06-12 | 夏智红 | Bromhexine hydrochloride compound and medicine composition thereof |
| CN102924295B (en) * | 2012-10-09 | 2014-10-29 | 石家庄东方药业有限公司 | Bromhexine hydrochloride crystal as well as preparation method and application of crystal |
| CN103145564B (en) * | 2013-03-15 | 2014-06-18 | 湖北美林药业有限公司 | Bromhexine hydrochloride compound and pharmaceutical composition thereof |
-
1980
- 1980-05-23 SE SE8003874A patent/SE433847B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 IE IE1081/80A patent/IE49820B1/en unknown
- 1980-05-27 FI FI801705A patent/FI68808C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 GB GB8017619A patent/GB2053900B/en not_active Expired
- 1980-05-30 ES ES492005A patent/ES8104185A1/en not_active Expired
- 1980-05-30 AT AT0288580A patent/AT371800B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 CH CH423780A patent/CH642617A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 NO NO801617A patent/NO148372C/en unknown
- 1980-05-30 NL NL8003153A patent/NL8003153A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-05-30 DE DE19803020604 patent/DE3020604A1/en not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-26 NO NO823977A patent/NO148415C/en unknown
-
1983
- 1983-07-11 KE KE3302A patent/KE3302A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO148415C (en) | 1983-10-12 |
| NO801617L (en) | 1980-12-02 |
| NO148372C (en) | 1983-09-28 |
| GB2053900B (en) | 1983-04-20 |
| IE49820B1 (en) | 1985-12-25 |
| NO823977L (en) | 1980-12-02 |
| IE801081L (en) | 1980-12-01 |
| SE8003874L (en) | 1980-12-02 |
| DE3020604A1 (en) | 1980-12-11 |
| FI68808C (en) | 1985-11-11 |
| NL8003153A (en) | 1980-12-03 |
| AT371800B (en) | 1983-07-25 |
| FI68808B (en) | 1985-07-31 |
| NO148372B (en) | 1983-06-20 |
| FI801705A (en) | 1980-12-02 |
| KE3302A (en) | 1983-08-19 |
| GB2053900A (en) | 1981-02-11 |
| SE433847B (en) | 1984-06-18 |
| ES492005A0 (en) | 1981-04-01 |
| NO148415B (en) | 1983-06-27 |
| ES8104185A1 (en) | 1981-04-01 |
| ATA288580A (en) | 1982-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2850680C2 (en) | ||
| CH409980A (en) | Process for the preparation of substituted 2-arylamino-1,3-diazacycloalkenes | |
| CH642617A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING BROMHEXINE. | |
| DE2050927C2 (en) | Process for the purification of p-aminophenol | |
| DE2337126C3 (en) | Iminodibenzyl derivatives and processes for their preparation | |
| DE1176660B (en) | Process for the preparation of triaryl-substituted imidazolinones-4 (5) | |
| DE2402231C3 (en) | Process for the preparation of 4-acetamidophenyl-2-acetoxybenzoate | |
| CH407096A (en) | Process for the preparation of aromatic diisothiocyanates | |
| DE1593967C2 (en) | Process for the preparation of substituted 2-amino-benzophenones | |
| DE2429781C2 (en) | Process for the preparation of N, N-bis- (2-cyanoethyl) -amino-phenols | |
| CH390935A (en) | Process for the preparation of benzene disulfonamides | |
| AT219585B (en) | Process for the preparation of benzene disulfonamides | |
| DE917424C (en) | Process for the preparation of N-acetyl-propargyl-arylamines and their p-position substitution products | |
| DE1770874B2 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2- (2,6-DICHLOROPHENYLAMINO) -IMIDAZOLINE-2 | |
| AT204554B (en) | Process for the preparation of N-alkyl-α-piperidinecarboxylic acid anilides | |
| CH641174A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-(4'-CHLORO-3'-SULFAMOYL-BENZENESULFONYL)-N-METHYL-2-AMINOMETHYL-2-METHYL-TETRAHYDROFURAN. | |
| AT266075B (en) | Process for the preparation of new sulfonanilides and their acid addition and metal salts | |
| DE2042320C3 (en) | Process for the preparation of N, N'-bis- (3-hydroxypropyl) -athylendiaimn- (U) | |
| AT256823B (en) | Process for the preparation of new heterocyclic benzamido compounds and their salts | |
| DE923192C (en) | Process for the preparation of N-aryl-pseudothiohydantoins | |
| DE1768787C3 (en) | (o-Carboxy-phenyl) -acetamidine, process for their preparation and (o-CarboxyphenyO-acetamidine-containing preparations | |
| DE2458191B2 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF S-TRIAL COXYBENZENE | |
| CH562814A5 (en) | ||
| DE2355917A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF HIGHLY PURE 1.3-BIS- (BETA-AETHYLHEXYL) -5-AMINO- 5-METHYL-HEXAHYDROPYRIMIDINE | |
| DE1294970B (en) | Process for the preparation of substituted 6, 11-dihydrodibenzo [b, e] -oxepin- or -thiepin-11-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |