DE1291337B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-17ª‰-hydroxy-4, 9, 11-gonatrienderivaten und 17ª‰-Acylaten derselben - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-17ª‰-hydroxy-4, 9, 11-gonatrienderivaten und 17ª‰-Acylaten derselben

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DE1291337B
DE1291337B DER37266A DER0037266A DE1291337B DE 1291337 B DE1291337 B DE 1291337B DE R37266 A DER37266 A DE R37266A DE R0037266 A DER0037266 A DE R0037266A DE 1291337 B DE1291337 B DE 1291337B
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Bucourt
Dr-Ing Robert
Pierdet Andre
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Description

So ist beispielsweise die in der Steroidchemie übliche Blockierung der 3-Ketogruppe durch die Bildung von cyclischen Acetalen, Enoläthern oder worin R einen gesättigten oder nicht gesättigten Koh- Enaminen hier ausgeschlossen, und man wendet lenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen 15 erfindungsgemäß eine besondere Methode an, die bedeutet, der gegebenenfalls ein Halogenatom ent- ein ausreichend stabiles Produkt ergibt, um eine selekhält, und R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- tive Einführung der Substituenten in 17-Stellung und atomen darstellt, sowie von 17/3-Acylaten derselben. anschließend eine leichte Rückbildung des ursprüng-
Die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Ver- liehen 3-Ketons zu ermöglichen,
bindungen stellen auf Grund ihrer Struktur Analoge 20 Es wurde gefunden, daß der Schutz der Ketogruppe des in Patent 1 210 829 beschriebenen 3-Oxo-17ß-hy- in zufriedenstellender Weise durch die Bildung des droxy-J4'9lll-östratriens dar; sie weisen interessante Oxims oder eines niedrigalkylierten Oximinoderiphysiologische Eigenschaften auf. vates, beispielsweise des Methoxims oder Äthoxims,
So wird durch die 'erfindungsgemäß erhaltenen sichergestellt werden kann.
17« - substituierten 3 - Oxo - Πβ - hydroxy - gona- 25 Die Dehydrierung des Alkohols in 17-Stellung 4,9,11-triene nicht nur eine neue Klasse von Steroid- wird vorteilhafterweise durch doppelte Umsetzung Verbindungen erschlossen, die neuen Verbindungen
gehören darüber hinaus zu den aktivsten der gesamten Steroid-Pharmakologie. So ist die Aktivität
der Verfahrensprodukte in Abhängigkeit von der 30
Natur der Substituenten und von der Art ihrer spezifischen Wirkung 10- bis lOOmal größer als die der
bekannten 17 a-Alkyl-19-nor-testosterone.
mit einem anderen Keton in Gegenwart eines Aluminiumalkoholate nach der Oppenauer-Methode bewirkt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht somit darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Oxo- Πβ - hydroxy - J4·9·11 - 13/? - alkylgonatrien, worin der 13^-Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
gg gg g
hal*nden Koh en Wasserstoffs mit 1 bis 12 Kohlen-
Konlenwasserstotfrest
Unter den Verfahrensprodukten der allgemeinen mit Hydroxylamin oder einem niederen Alkylderivat Formel I seien als bevorzugte Verbindungen die 35 desselben reagieren läßt, das erhaltene 3-Oximinofolgenden genannt: 17/f-hydroxy-.:!4·9·11- 13/Ϊ-alkylgonatrien nach der
die 3-Oxo-17/9-hydroxy-17a-methyl-,l4-9-11-13/?- Oppenauer-Methode oxydiert, das erhaltene 3-Oxalkylgonatriene, die eine bemerkenswerte ana- immo-17-oxo-J4·9· -13/J-alkylgonatrien der Embolische und androgene Wirkung aufweisen. wirkung eines Metalldenvates eines gesattigten oder Eines der genannten Derivate, das 3-Oxo-n/i-hy- 4° ungesättigten gegebenenfalls ein Halogenatom entdrOxy-17amethyl-^-"-öStratrien, besitzt eine hal*nden Koh en Wasserstoffs mit 1 bis 12 KohlenhyPoPhySeninhibierende(anti-FSH)-Wirkungbei
so geringen Dosen, bei denen es keinerlei andro- H f
gene Wirkung zeigt· substituierte /yy/
die 3-Oxo-nVhvdroxy-l7^aUImVl-I4-941-13tf- 45 ky!g°natnen m 3-Stellung sauer hydrolysiert und gealkylgonatriene, die eine starke hypocholesterinä- f ^!^ anschließend mit Hilfe eines funktionelmische Wirkung zeigen; Ien Derivates einer niedngen organischen Carbon-
das 3-Oxo-17?-hydroxy-Ha-äthinyl-.!4·9·11- saure m 17-Stellung verestert. .
östratrien, das außer der hypocholesterinämi- m E^\^01^ gte ν^η™^6 lst durch tischen Wirkung auch eine ausgeprägte progesto- 5 ge"de Maßnahmen gekennzeichnet:
mimetische und hypophyseninhibierende Wir- /^1 ^Tf ?ng fnes 3-Oxim,no-17^-hydroxykunE aufweist· l4-9JI-13//-alkylgonatnens laßt man das 3-Oxo-
5T%49" "/^hydroxy-. .4^-13^-alkylgonatrienmit Hydroxyl-
die 3-Oxo-17/Miydroxy-17α-vinyl-. J4·9·11 -13/i-alkylgonatriene, die eine starke anabolische Wir-
aminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumacetat
kung und nur eine schwache androgene Wirkung reagieren, zeigen;
die 3-Oxo-17/?-hydroxy-17«-allyl-.]4-9J1-13/i-alkylgonatriene, die eine androgene und anabolische Wirkung haben;
die S-Oxo-n/f-hydroxy-na-chloräthinyl-. l4·9·11-13/i-alkylgonatriene, die eine hypophyseninhibierende Wirkung haben.
60
Das erfindungsgemäße Verfahren, das auf dem Reaktionsschema dargestellt ist, auf welchem R und R" die oben angegebene Bedeutung haben und R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt, umfaßt die folgenden Stufen:
die Oppenauer-Oxydation des erhaltenen 3-Oximino-17/i-.hydroxy-.i4>9-11-13//-alkylgonatriens wird mit Cyclohexanon in Gegenwart von AIuminiumisopropylat durchgeführt; als Metallderivat zur Umsetzung des erhaltenen 3-Oximino-17- oxo - A4·9·11 -13 β - alkylgonatriens verwendet man ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenid, beispielsweise Methylmagnesiumjodid oder -bromid, Äthinylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbroinid oder Allylmagnesiumbromid oder aber Chloräthinyllithium.
3 4
Die Hydrolyse des erhaltenen, in 17u-Stellung ent- des Lösungsmittels abdestilliert. Dann versetzt man sprechend substituierten 3-Oximino-17/i-hydroxy- das Reaktionsgemisch auf einmal mit 8 ecm Cyclo-. i4-9tll-13/i-alkylgonatriens bewirkt man mittels einer hexanon-und dann innerhalb etwa einer Stunde mit Säure, wie salpetrige Säure oder Brenztraubensäure. einer Lösung von 1 g Aluminiumisopropylat in Gemäß einer alternativen Verfahrensweise erhält 5 100 ecm Toluol, wobei man die Destillation aufman ein 3-Oxo-17/i-hydroxy-17a-vinyl-J4-9>n-13/i-al- rechterhält, um das Niveau des Lösungsmittels konkylgonatrien durch selektive Hydrierung eines ver- stant zu halten. Man kühlt ab, saugt ab, teigt mit· fahrensgemäß erhaltenen 3 - Oxo -Ylβ- hydroxy- heißem Methanol mehrmals an und unterwirft die 1 la - äthinyl - J4·9·11 -13β - alkylgonatriens in einer methanolische Lösung etwa 1V2 Stunden der Wasser-Mischung aus Tetrahydrofuran, Dimethylformamid io dampfdestillation. Beim Abkühlen bildet sich ein und Pyridin in Gegenwart von Palladium als Kata- Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt, ablysator. gesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kön- Man erhält 1,445 g der rohen Verbindung IV(R' = H, nen gegebenenfalls in 17-Stellung durch Einwirken R" = CH3), Ausbeute = 86%. Diese Verbindung wird eines funktioneilen Derivates einer niedrigorganischen 15 so wie sie ist für die folgende Stufe verwendet. Die Carbonsäure, beispielsweise eines Anhydrids, in Ge- Verbindung wurde in der Literatur noch nicht begenwart einer Spur einer starken Mineralsäure ver- schrieben.
estert werden. Sie stellt das Gemisch der zwei isomeren Formen A Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren und B der Verbindung IV (R' = H und R" = CH3) der Erfindung. Für die Herstellung der Verfahrens- 20 dar. Zur Reinigung dieses Gemisches löst man in gemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen wird im Methylenchlorid, chromatographiert an Magnesium-Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz silikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Mebegehrt. thanol enthält. Man gewinnt 1,155 g des reinen Ge-R . -Ii misches (Ausbeute = 72%).
aeisPiei l 15 An-;-ggewinnt man das 3-Oximino-17-oxo- l4·9·"-
Herstellung von S-Oxo-H/i-hydroxy-nct-methyl- 13/i-propylgonatrien, wenn man das 3-Oximino-
I4-911-Östratrien (I, R = R" = CH3) 17/>'-hydroxy- l4-9-u-13/i-propylgonatrien wie oben behandelt.
Stufe A StufeC
3-Oximino-17^hydro:iy-..l*-e-"-östratrien 3o ^Oximino-n/f-hydroxy-ne-inethyl-. l*-9-"-östra-
(III, R' = H; R" = CH3) trien (V, R = R" = CH3 und R' = H)
Man gibt 1,520 g 3-Oxo-17/i-hydroxy-.l4-9ai-östra- Eine Lösung von 0,300 g der oben erhaltenen
trien, das gemäß dem Verfahren des Patents 1 210 829 Verbindung IV (R' = H und R" = CH3) in 18 ecm erhalten w . ie, in 38 ecm Äthanol, bringt unter Ruh-35 Benzol gibt man bei Zimmertemperatur und unter
ren und in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und Rühren in 90 ecm l,64n-Methylmagnesiumbromid
rsetzt mit einer Lösung aus 4,350 g Natriumacetat, in ätherischer Lösung. Man bringt das Reaktions-
1,950 g Hydroxylaminhydrochlorid und 19,5 ecm de- gemisch unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre
stilliertem Wasser. während etwa 15 Stunden zum Rückfluß, kühlt dann
Man hält etwa 2 Stunden unter Rückfluß, Rühren 40 ab und versetzt mit einem Überschuß einer gesättig-
und Stickstoff, läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, ten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung, extrahiert
gießt auf ein Gemisch von Eis und Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit
den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat, wäscht Wasser und destilliert im Vakuum zur Trockne.
die vereinigten Extrakte mehrmals mit Wasser, de- Man erhält 0,330 g der rohen Verbindung V (mit
stilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 1,693 g 45 R = R" = CH3 und R' = H). Die Verbindung wurde
rohes 3-Oximino-17/i-hydroxy-. I4i911-östratrien, das in der Literatur noch nicht beschrieben,
man so wie es ist für die folgende Verfahrensstufe Das Produkt stellt das Gemisch der zwei isomeren
verwendet. Die Verbindung wurde in der Literatur Formen A und B der Verbindung V dar (R = R"
noch nicht beschrieben. = CH3 und R' = H).
Das Produkt ergibt sich als ein Gemisch der zwei 50 Zur Reinigung löst man das Produkt in 20 ecm
isomeren Formen des Oxims, die man als Formen A Methylenchlorid, chromatographiert an Magnesium-
und B bezeichnet. silikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Me-
Analog verläuft die Reaktion und führt zum 3-Ox- thanol enthält. Man gewinnt 0,272 g der gereinigten
imino-17/i-hydroxy- I4·1'·11-13/i-propylgonatrien, wenn Verbindung V (R = R" = CH3 und R' = H). Aus-
man das 3-Oxo-17fi-hydroxy-.l4iyil-13//-propylgona- 55beute = 86%)·
trien, dessen Herstellung am Ende von Beispiel 1 Setzt man Methylmagnesiumbroinid mit 3-Ox-
beschrieben wird, als Ausgangsverbindung wählt und imino-17-oxo- I !!in-13/i-propylgonatrien um, so er-
wie oben behandelt. hält man in analogem Reaktionsverlauf das 3-Ox-
Stufe B imino-17/i-hydroxy-17u-methyl-.l4/M1-13/i-propyl-
3-Oximino-l7-oxo- 14-911-Östratrien 6° g°natrien-
(IV, R' = H und R" = CH3) Stufe ß
Man gibt 1,693 g des in der vorhergehenden Stufe , _ ,.., , ,_ , , ,,,,,..
erhaltenen Produktes in 270 ecm Toluol und 39 ecm a-Oxo-n/i-hydroxy-n^inethyl- 1*· »-ostratnen
Cyclohexanon und bringt unter Rühren und Stick- 65 ''■ R — R — *- «3)
stoff zum Rückfluß. Dann versetzt man langsam mit Man bringt unter Rühren und in Stickstoffatmo-
einer Lösung von 2 g Aluminiumisopropylat in Sphäre während etwa einer Stunde folgende Mischung
140 ecm Toluol, wobei man ein identisches Volumen zum Rückfluß:
5 6
Die gereinigte, in Stufe C erhaltene Ver- zu und gieBt dann in eine Mischung von 100 ccrr
bindung V(R = R" = CH3 und R' = H) 0,260 g Wasser, 50 ecm Äther und 60 g Natriumbicarbonat
Essigsäure 9,5 ecm Man fügt 50 ecm Äther zu, trennt von der wäßriger
Brenztraubensäure 0,95 ecm Phase durch Dekantieren ab und wäscht die ätheri-
Wasser 9,5 ecm 5 sehen Lösungen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man trock·
Man kühlt ab, gießt auf ein Gemisch von Eis und net über Magnesiumsulfat und erhält das 11-Brom-Wasser, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, extra- derivat, das so, wie es ist, weiterverwendet wird.
hiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Die Verbindung wurde in der Literatur noch nichi
Extrakte mit Wasser und destilliert im Vakuum zur io beschrieben.
Trockne. Man löst den Rückstand in 20 ecm Methy- Brom Wasserstoffabspaltung: Eine Mischung von lenchlorid, chromatographiert an Magnesiumsilikat 2,5 g Lithiumbromid, 2,5 g Lithiumcarbonat und und eluiert mit Methylenchlorid, das 2% Aceton ent- 37,5 ecm Dimethylformamid erhitzt man auf 100° C. hält. Man gewinnt 0,144 g der Verbindung I (R = R" Dann gibt man die ätherische Lösung des vorstehend = CH3), die man durch Umkristallisieren aus Iso- 15 erhaltenen Bromderivates langsam zu und hält dann propyläther reinigt. Man erhält 0,122 g des Produktes 17 Stunden bei 10O0C. Nach Abkühlen gießt man den (Ausbeute = 50%) vom F. = 170°C; [a]r D° = -58,7° Inhalt des Kolbens in eine Mischung von 8,5 ecm (c = 0,5%, Ätanol). Es ist in Äther, Aceton und Essigsäure, 100 ecm Wasser und 50 ecm Äther. Man Benzol löslich und in Wasser und verdünnten wäß- versetzt mit 50 ecm Äther und trennt von der wäßrigen Säuren und Alkoholen unlöslich. · 20 rigen Phase durch Dekantieren ab. Man wäscht die
Das IR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen ätherischen Lösungen mit Wasser und verdampft Struktur überein. UV-Spektrum (Äthanol) :Xmax — 238 im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert bis 239 πΐμ, Ε}* = 203; Inflexion bei 270 ηΐμ, Ej^n, das Produkt und erhält das 3-Chlor-5-oxo-17^-ben- = 122; Ämox = 342 πΐμ, Ej* = 1035 (f = 29400). zoyloxy-4,5-seco-.l2-9-n-13/ii-propylgonatrien.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 25 Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. beschrieben.
Die wie oben durchgeführte Spaltung der 3-Ox- λ·,*-™- π j ι. 1 ^c
iminogruppedesS-Oximino-n/i-hydroxy-Ha-methyl- c) ^-Dmxo-n/f-benzoyloxy-^
. l4-91M3/i-propyIgonatriens liefert bei analogem Re- 1 ' -13/f-propylgonadien
aktionsverlauf das S-Oxo-H/i-hydroxy-na-methyl- 3° Man verreibt 1,82 g 3-ChIOr-S-OXO-17/J-benzoyloxy-I4-911-13/*-propylgonatrien. F. = 181°C; UV-Spek- 4,5-seco-. l2-9-n-13/f-propylgonatrien in 12 ecm Schwetrum (Äthanol): A1^1 = 345 ηΐμ, f = 30800. feisäure bis zur vollständigen Lösung und gießt die
Das als Ausgangsverbindung dienende, in der Li- erhaltene Lösung in eine wäßrige Natriumbicarbonat-
teratur bisher nicht beschriebene 3-Oxo-17/Miydroxy- lösung. Man extrahiert mit Äthyläther, wäscht mit
|4-9-n-13/i-propyIgonatrie"n wird auf folgende Weise 35 einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung
hergestellt: und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
verdampft im Vakuum zur Trockne. Das sich erge-
a) 3-Chlor-5-acetoxy-17/i-benzoyloxy-4,5-seco- bende Harz wird chromatographiert, und man er-
I2.5(io).9(in_13/i.propylgonatrien hä,tdas3j5_i)ioxo_i7/i-benzoyloxy-4,5-seco- f-n-l3ß-
40 propylgonadien.
Man löst 4 g 3-ChIOr-S-OXo-17/i-benzoyloxy- Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
4,5-seco- I2-9-13/f-propyIgonadien (ein in dem deut- beschrieben,
sehen Patent 1 195 305 beschriebenes Produkt) in
100 ecm Toluol. Man fügt 160 mg p-Toluolsulfon- d) 3-Oxo-37/i-benzoyloxy-
säure und 16ecm Essigsäureanhydrid zu und bringt 45 I49u-13/i-propylgonatrien
5 Stunden auf solche Weise zum Rückfluß, daß eine
Innentemperatur von 111 bis 112 C bestehenbleibt. Man löst 0,400g 3,5-Dioxo-l7/i-benzoyloxy-4,5-se-
Das Reaktionsprodukt wäscht man mit einer wäßrigen, co- J9-u-13/f-propy!gonadien in einer inerten Atmogesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Sphäre in 4 ecm Toluol. Man kühlt auf 3 C ab und Man extrahiert mit Toluol, trocknet über Magnesium- 5° versetzt mit 0,48 ecm einer Lösung von Natriumsulfat und verdampft unter Stickstoff zur Trockne. tert.-amylat (deren Herstellungsweise weiter unten Das Rohprodukt versetzt man mit 5 ecm Hexan, läßt beschrieben wird), welche mit 4,8 ecm wasserfreiem es nachts über bei 0 C stehen, saugt ab und kristalli- Toluol verdünnt ist. Man hält das Reaktionsgemisch siert das abgesaugte Produkt aus Isopropyläther um. 6 Stunden unter Rühren in inerter Atmosphäre bei Man erhält das S-Chlor-S-acetoxy-H/i-benzoyloxy- 55 0 bis 5 C und fügt 5 ecm einer 0,2 η-Lösung von 4,5-seco- J2-5(10|-9(1I|-13//-propyIgonatrien. Essigsäure in Toluol zu. Man extrahiert mit Toluol,
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht wäscht mit Wasser, dampft zur Trockne ein, nimmt beschrieben. den Rückstand in Äthylacetat auf und verdampft im
Vakuum zur Trockne.
b) 3-Chlor-5-oxo-l 7,i-benzoyloxy-4,5-seco- 6° Das sich ergebende Harz wird chromatographiert
l2-9II-I3,/-propyIgonatrien und man gewinnt das 3-Oxo-17/i-benzoyIoxy- l4·9·11-
13/i-propylgonatrien.
Bromierung: Man löst 2,5 g 3-Chlor-5-acetoxy- Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
H/i-benzoyloxy-^S-seco- l2-5110)-9(m-13/*-propylgona- beschrieben.
trien in 7.5 ecm wasserfreiem Collidin und versetzt 65 Das verwendete Natrium-tert.-amylat wurde wie mit 12.5 ecm Essigsäure. Man kühlt auf 5 C ab und folgt hergestellt: Man bringt 20 ecm Toluol, 6,25 ecm fügt langsam eine 10.75°.oige Lösung von Brom in tert.-Amylalkohol und 1,4 g Natrium 15 Stunden Essigsäure zu. Man gibt auf diese Weise 1.94 g Brom in inerter Atmosphäre zum Rückfluß.
1 291 33/
e) y
Man löst 3 g ßyy
13/i-propylgonatrien in 15 ecm Methanol, fügt 0,030 g Hydrochinon zu und bringt unter Durchleiten von Stickstoff zum Rückfluß. Man fügt dann 1,2 ecm 11 %ige methanolische Kalilauge zu, hält 3 Stunden unter Rückfluß und säuert dann mit 0,36 ecm Essigsäure an. Man entfernt den gebildeten Benzoesäuremethylester durch Wasserdampfdestillation.
Das sich ergebende Rohprodukt wird in 20 ecm Methylenchlorid gelöst. Eine chromatographische Behandlung liefert das gewünschte 3-Oxo-17/i-hydroxy-J4'9'u-13/?-propylgonatrien.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung von ,
I49u-östratrien (I, R = R" = CH3)
Stufe A
3-Oximino-17/Miydroxy-.l4-9ill-östratrien
(III mit R' = H und R" = CH3)
Man löst 3,62 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-.l4-9-n-östratrien (II, erhalten gemäß Patent 1 210 829) in 90 ecm Äthanol, bringt unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und versetzt mit einer Lösung von 10,4 g Natriumacetat, 4,6 g Hydroxylaminhydrochlorid und 46 ecm destilliertem Wasser. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß, gießt auf ein Gemisch von Eis und Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 3,75 g des rohen 3-Oximino-17/Mvydroxyl4-9-u-östratriens (Gemisch der beiden isomeren Formen, das mit demjenigen der Stufe A des Beispiels 1 identisch ist).
Man löst das Rohprodukt in 50 ecm Äthylacetat unter Rückfluß, läßt bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält 1,535 g (Ausbeute = 38%) des als Isomeres A bezeichneten Oxims (F. = 175°C), das mit 5% Äthylacetat solvatisiert ist. Das Produkt ergibt sich in Form von Kristallen, die in Chloroform löslich sind.
Analyse: C18H23O2N = 285,37.
Berechnet ... C 75,75, H 8,12%;
gefunden .... C 75,75, H 8,3%·
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Durch Verdampfen der Mutterlauge von der Kristallisation zur Trockne erhält man 2,49 g (Ausbeute = 65%) der isomeren Form B des Oxims.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
3-Oximino-17-oxo- l4-9-u-östratrien
(IV, R' = H und R" = CH3)
Man löst 2,49 g S-Oximino-n/Mvydroxy-i4·9·11-östratrien (isomere Form B), das in Stufe A erhalten wurde, in 400 ecm Toluol, fügt 70 ecm Cyclohexanon zu und bringt unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man gibt 4,10 g Aluminiumisopropylat in 330 ecm Toluol zu und destilliert langsam etwa 300 ecm Toluol ab. Man kühlt auf Zimmertemperatur, filtriert, wäscht mit Methanol und unterwirft 2 Stunden der Wasserdampfdestillation. Man saugt den ausgefallenen Rückstand ab, wäscht ihn mit Wasser und gewinnt 2,04 g des Produktes, das man in 20 ecm Methylenchlorid löst. Man chromatographiert an einer Kolonne, die 55 g Magnesiumsilikat enthält, und eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 1,34 g (Ausbeute = 54%) 3-Oximino-17-oxo-J4-911-östratrien(IV,R' = H und R" = CH3) vom F. = 1910C (isomere Form B).
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Wenn man auf die gleiche Weise mit der isomeren Form A von 3-Oximino-17/i-hydroxy-zl4-9-11-östratrien arbeitet, erhält man die isomere Form A der Verbindung IV (R' = H und R" = CH3) vom F. = 212° C in einer Ausbeute von 25%·
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
3-Oximino-17/i-hydroxy-17a-methyl-#'9-n-östratrien (V, R = CH3, R' = H und R" = CH3)
Man versetzt 1,10 g3-Oximino-17-oxo-/l449>u-östratrien (isomere Form B), das in der Stufe B erhalten wurde, in 60 ecm Benzol mit 300 ecm 1,67 n-Methylmagnesiumbromid in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur und in Stickstoffatmosphäre.
Man bringt während 15 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab und versetzt mit 200 ecm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht mit Wasser und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, kristallisiert aus einem Gemisch von Benzol und Hexan und gewinnt 0,97 g (Ausbeute = 82,5%)3-Oximino-17ß-hydroxy-17a-methyl-14911-östratrien(V,R = R" = CH3 und R' = H) vom F. = 135° C (isomere Form B). Das Produkt ergibt sich in Form von blaßgelben Kristallen, die in Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Wenn man auf die gleiche Weise mit der isomeren Form A der Verbindung IV (R' = H und R" = CH3) arbeitet, erhält man die isomere Form A der Verbindung V(R = R" = CH3 und R' = H) vom F. = 120" C, wobei die Ausbeute 64l)/o beträgt.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
3-Oxo-17/i-hydroxy-17a-methyl-,l4-9-n-östratrien
(I, R = R" = CH3)
Man bringt unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während IV4 Stunden ein Gemisch aus 0,85 g 3-Oximino-17/i-hydroxy-17«- methyl -J4·9·11 -östratrien (V, R = CH3, R' = H) (in der Stufe C erhaltene isomere Form B), 30 ecm Essigsäure, 3 ecm Brenztraubensäure und 30 ecm destilliertes Wasser zum Rückfluß. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, gießt auf ein Gemisch von Eis und Wasser, versetzt mit Natriumbicarbonat, saugt ab, wäscht mit Wasser und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst den
909 513/1980
ίο
Rückstand in Methylenchlorid und leitet über eine Säule, die 25 g Magnesiumsilikat enthält. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 2% Aceton enthält, und gewinnt 0,55 g 3 - Oxo -Π β- hydroxy - 17α - methylj4,9.H.östratrien (J5 R = R" = CHj in emer Aus.
beute von 69%, das man aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther (1:4) umkristallisiert. F. = 1700C; {_αγΒ° = -58,7° (c .= 0,5%, Äthanol). Das Produkt ergibt sich in Form von blaßgelben Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Äther, Aceton und Benzol löslich sind.
Analyse: C19H2+O2 = 284,38.
Berechnet ... C 80,24, H 8,50%; gefunden.... C 80,3, H 8,3%.
UV-Spektrum (Äthanol) :Xmax = 239 ΐημ, E1 1J1 = 203; Inflexion 270 πΐμ, E{*„ = 122; lmax = 342 πνμ, E\fm = 1035 (ε = 29400).
IR-Spektrum: Stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Das Produkt ist mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Wenn man auf die gleiche Weise mit der isomeren Form A der Verbindung V(R = R" = CH31R' = H) arbeitet, erhält man mit einer Ausbeute von 58% die Verbindung I (R = R" = CH3) vom F. = 1700C, die mit der oben beschriebenen Verbindung I (R = R" = CH3) identisch ist.
B e i s ρ i e 1 3
Herstellung von 3-Oxo-17/^hydroxy-17«-äthinyl-,4.9,n.östratrien (i, R = —C = CH und
R" = CH3)
Das Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.. Wenn man auf die gleiche Weise mit den in Stufe B des Beispiels 2 beschriebenen isomeren Formen A und B der Verbindung IV (R' = H und R" = CH3) arbeitet, erhält man die entsprechenden isomeren Formen A und B der Verbindung V (R. = — C == CH, R' = H und R" = CH3).
Die Verbindungen wurden in der Literatur noch nicht beschrieben. Wird das in Stufe B des Beispiels 1 gewonnene 3- Oximino-17- oxo-,I4·9·11 - 13/i-propylgonatrien (IV, R = H, R" = C3H7) unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise behandelt, so erhält man das 3-Oximino-17/Miydroxy-17u-äthinyl-.l4-9-"-13/H>ropylgonatrien (V, R=-C
R' = H, R" = C3H7).
Stufe B
3-Oxo-17/i-hydroxy-17«-äthinyl-l4-9-n-östratrien
(I, R = — C ξ CH und R" = CH3)
Stufe A
3-Oximino-17/?-hydroxy-17tt-äthinyl-. l4-y-n-östratrien (V, R = -CsCH, R' = H und R" = CH3)
Herstellung der Magnesiumverbindung
Man suspendiert in Stickstoffatmosphäre 6 g Magnesiumspäne in 300 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und läßt einen Strom von Methylbromid bis zum Verschwinden des Magnesiums durchperlen.
Man gibt 0,77 g des in der Stufe A erhaltenen 3-Oximino-17/i-hydroxy-17a-äthinyl-.l4-9-u-östratriens (Gemisch der beiden isomeren Formen) in ein Gemisch von 25 ecm Essigsäure, 25 ecm Wasser und 2,5 ecm Brenztraubensäure und erhitzt in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Rückfluß. Man kühlt ab, gießt in eisgekühltes Wasser, versetzt mit einem Überschuß von Natriumbicarbonat, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 0,656 g des Produktes. Man löst das erhaltene Produkt in Methylenchlorid, chromatographiert an Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 0,51 g des Produktes, das man durch Erhitzen in Isopropyläther, Abkühlen und Absaugen umkristallisiert. Man erhält 0,36 g 3 - Oxo - 17 β - hydroxy - 17« - äthinyll4-9al-östratrien (I, R = — C = CH und R" = CH3).
einen Strom von wasserfreiem Acetylen durchperlen und erhält eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid.
Zur Reinigung kristallisiert man aus Isopropyl-
Man kühlt die erhaltene Methylmagnesiumbromid- 45 äther um und destilliert bei Normaldruck ab. Das lösung auf etwa 400C ab, läßt während 3 Stunden Produkt ergibt sich in Form von blaßgelbgefärbten
Nadeln, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. Kondensation 5o F. = 169°C; [α]2? = +63° (c = 0,5%, Äthanol).
UV-Spektrum: lmax = 342 mμ, f = 29100; Xm,„ Man erhitzt unter Rückfluß in Stickstoffatmosphäre
die oben erhaltene Äthinylmagnesiumbromidlösung
und fügt langsam 0,82 g 3-Oximino-17-oxo-, I4·9·11-östratrien (IV, R' = H und R" = CH3), das gemäß 55
Beispiel 1, Stufe B, erhalten wurde, in 10 ecm Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt weiter 2 Stunden unter
Rückfluß, kühlt dann ab und versetzt langsam mit Die Verbindung wurde in der Literatur noch
100 ecm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. nicht beschrieben. Die gleiche Verbindung kann auch Man extrahiert mit'Äther, wäscht mit Wasser bis 6o ausgehend von den in der Stufe A beschriebenen zur Neutralität der Waschwässer, destilliert im isomeren Formen A oder B der Verbindung V Vakuum zur Trockne und erhält 0,933 g des Pro- (R = — C == CH, R' = H) erhalten werden.
duktes, das man an Magnesiumsilikat chromato- Das in Stufe A gewonnene 3-Oximino-17/i-hydroxy-
graphiert und mit Methylenchlorid, das 1% Methanol 17«-äthinyl-. I4'911-13/i-propylgonatrien liefert bei Anenthält, eluiert. Man gewinnt 0,784 g 3-Oximino-65 wendung der oben beschriebenen Arbeitsweise analog 17/? - hydroxy - 17« - äthinyl - Λ4-9·" - östratrien (V, das S-Oxo-n/i-hydroxy-nfx-äthinyl-. l4-9iU-13/i-pro-R = -C = CH, R' = H und R" = CH3) (Gemisch pylgonatrien (I, R = -C = CH, R" = C3H7). der beiden isomeren Formen A und B). F. = 172'1C; UV-Spektrum: A11111x 345 ηΐμ, f = 29750.
= 238 ηΐμ, F = 5920.
Analyse: C20H22O2 = 294,38.
Berechnet ... C 81,59, H 7,53%;
gefunden .... C 81,6, H 7,6%.
11 12
B e i s ρ i e 1 4 in ein Gemisch von Essigsäure, Wasser und Brenz-
Herstellung von S-Oxo-n/Miydroxy-Ha-vinyl- 'rau,benfure i1 :J.: 0,1) eingebracht. Man erhitzt in
14-9J1-Östratrien Stickstoffatmosphare 1 Stunde zum Ruckfluß, kühlt
/ι η _ CH = CH und R" = CH ) ab' §·ε^ m eisgekühltes Wasser, versetzt mit über-
2 3S schüssigem Natriumbicarbonat, extrahiert mit Äther,
Man gibt 0,429 g des im vorhergehenden Beispiel wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, destilliert im
erhaltenen 3 - Oxo - Π β - hydroxy - 17α - äthinyl- Vakuum zur Trockne und gewinnt ein Rohprodukt,
. I4l9ill-östratriens (Verbindung 1,R = —C = CH das man in Methylenchlorid löst. Man chromato-
und R" = CH3) in ein Gemisch von 16 ecm Tetra- graphiert an Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylen-
hydrofuran, 16 ecm wasserfreiem Dimethylformamid io chlorid und kristallisiert aus einer Mischung von
und 1,6 ecm Pyridin. Man versetzt unter Rühren bei Äthyläther und Isopropyläther (1:1). Das erhaltene
etwa 20 bis 25° C mit 0,04 g Katalysator mit 5% Palla- Produkt ist mit der oben beschriebenen Verbindung I
dium auf Calciumcarbonat und hydriert. In 16 Minuten (R = —CH = CH2 und R" = CH3) identisch. Die
erreicht die Absorption einen Absatz bei 32 ecm, gleiche Verbindung I (R = — CH = CH2 und
was einem molaren Anteil Wasserstoff entspricht. 15 R" = CH3) kann ausgehend von den oben beschrie-
Man saugt den Katalysator ab, engt das Filtrat auf benen isomeren Formen A und B der Verbindung V
ein kleines Volumen ein und gießt auf ein Gemisch (R = — CH = CH2, R' = H und R" = CH3) erhal-
von Eis und Wasser. Man extrahiert mit Methylen- ten werden,
chlorid, wäscht mit Wasser, destilliert im Vakuum
zur Trockne und erhält 0,48 g des Produktes. Man 20 B e i s ρ i e 1 5
löst das erhaltene Produkt in Methylenchlorid, chro- „ . „ , ~ ,.,,. λ η nt
matographiert an Magnesiumsilikat, eluiert mit Herstellung von 3-Oxo- 7,-hydroxy-17«-allyl-
Methylenchlorid und kristallisiert das erhaltene Pro- n D „ ' r-a^ru^^ , D„ _ ru χ
dukt aus einer Mischung von Äthyläther und Iso- KU K ~ ^2 <-"—<-H2 una κ - LH3)
propyläther (1 : 1) <naUA ,Ί ■ , 25 Herstellung der Allylmagnesiumverbindung
Man erhalt 0,285 g 3-Oxo- 17/Miydroxy-17u-vinyl- 6 J * 6
14>Q-U-Östratrien (I, R = —CH=CH2 und R" = CH3) Man suspendiert unter Stickstoff und unter Rühren
vom F. = 143 bis 144° C; [a] 2S = -27° (c = 0,5%, 10 g Magnesiumspäne in 40 ecm Äthyläther und Äthanol). setzt im Verlauf von 2 Stunden unter Erhitzen zu
Das Produkt ergibt sich in Form von blaßgelben 30 leichtem Rückfluß 20 gAUylbromid in 160 ecm Äthyl-Prismen, die in Wasser unlöslich und in Chloroform äther zu. Man erhitzt nach dem Ende der Zugabe löslich sind. noch weitere 30 Minuten zum Rückfluß und erhält
Analyse: C20H24O2 = 296,39. eine °'7 n-Allylmagnesiumbromidlösung.
Berechnet ... C 81,04, H 8,16%; 35 Kondensation
gefunden.... C 80,9, H 8,4%. Man löst bei einer Temperatur von +30C und
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht unter Rühren 0,55 g 3-Oximino-17-oxo- 14-9>U-Östrabeschrieben. trien (IV, R' = H, R" = CH3, hergestellt gemäß Bei-
Das3-Oxo-17/?-hydroxy-17u-vinyl-J4-9'u-östratrien spiel 1, Stufe B) in 70 ecm Benzol, gibt im Verlauf kann auch direkt nach der Verfahrensweise des Bei- 4° von 8 Minuten 150 ecm 0,7 n-Allylmagnesiumbromidspiels 3 erhalten werden, indem man unter Stickstoff lösung zu und rührt noch weitere 50 Minuten bei eine Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetra- der Ausgangstemperatur. Man gibt eine Lösung von hydrofuran, der eine Lösung des gemäß Beispiel 1, Ammoniumchlorid zu, wäscht mit Wasser bis zur Stufe B, erhaltenen 3-Oximino-17-oxo-. 14>9-U-Östra- Neutralität der Waschwässer, trocknet und destilliert triens (IV, R' = H und R" = CH3) in Tetrahydro- 45 zur Trockne.
furan zugesetzt ist, zum Rückfluß erhitzt. Nach Man chromatographiert das erhaltene Produkt an
2 Stunden kühlt man ab und versetzt mit einer Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylenchlorid, das gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid. Man 1 % Methanol enthält, und erhält 0,497 g 3-Oximinoextrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser bis zur 17/i - hydroxy - 17α - allyl - J4·9·11 - östratrien (V, Neutralität der Waschwässer, destilliert im Vakuum 50 R = — CH2 — CH = CH2, R' = H und R" = CH3) zur Trockne, chromatographiert das erhaltene Pro- (Gemisch der beiden isomeren Formen A und B). dukt an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylen- UV-Spektrum: Xmax = 321 ηΐμ, e = 35300 (inÄtha-
chlorid, das 1% Methanol enthält. Man erhält das nol); ληιαχ — 333 ηΐμ,Γ = 31730.
3-Oximino-17/i-hydroxy-17a-vinyl-. l4·9·11-östratrien Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht
in Form eines Gemisches der beiden isomeren For- 55 beschrieben.
men A und B (V, R = — CH = CH2, R' = H und Wenn man auf die gleiche Weise mit den beiden
R" = CH3). Das Produkt wurde in der Literatur im Beispiel 2, Stufe B, beschriebenen isomeren noch nicht beschrieben. Formen A und B der Verbindung IV (R' = H und
Wenn man auf die gleiche Weise mit den im Bei- R" = CH3) arbeitet, erhält man die entsprechenden spiel 2, Stufe B, beschriebenen isomeren Formen A 60 isomeren Formen A und B der Verbindung V und B der Verbindung IV (R' = H und R" = CH3) (R = — CH2 -CH = CH2, R' = H und R" = CH3). arbeitet, erhält man die entsprechenden isomeren Diese Verbindungen wurden in der Literatur noch Formen A und B der Verbindung V (R = - CH = CH2, nicht beschrieben.
R' = H und R" = CH3). Die Brenztraubensäurehydrolyse der Verbindung V
Diese Verbindungen wurden in der Literatur noch 65 (R = -CH2-CH=CH2, R' = H und R" = CH3)
nicht beschrieben. (Isomerengemisch) führt zu 3 - Oxo -17β - hydroxy-
Das 3 - Oximino - 17/i - hydroxy - 17α - vinyl- 17«-allyl-.l4'911-östratrien (I, R = -CH2-CH = CH2
I4·''·".östratrien (Gemisch der beiden Isomeren) wird und R" = CH3), das in der Literatur noch nicht
13 14
beschrieben wurde. F. 1200C; [α]!? = -72° ±2 λ,ηαχ 342 mji, ε = 30300; IR>Spektrum (Chloroform): (c = 0,5%, Äthanol); UV-Spektrum in Äthanol: Bande OH gegen 3600cm"1, Ch=C gegen 2240cm"1, λ,Ααχ 342 bis 343 mjx; <·· = 29800. C = O: 1645 cm-1, C = C: 1570 cm-1.
Die gleiche Verbindung I (R = -CH2-CH=CH2 Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht be- und R" = CH3) kann ausgehend von den oben 5 schrieben. Die gleiche Verbindung I (R =- C=C - Cl beschriebenen isomeren Formen A oder B der Ver- und R" = CH3) kann ausgehend von den oben bebi ndungen V (R = —CH2—CH=CH2, R' = H schriebenen isomeren Formen A oder B der Ver- und R" = CH3) erhalten werden. bindung V (R = — C = C — Cl, R' = H und
R" = CH3) erhalten werden. B e i s ρ i e 1 6 io
Herstellung, von 3-Oxo-17/i-hydroxy-17a-chlor- B e ι s ρ ι e 1 7
äthinyl- I4911-östratrien Herstellung von 3-Oxo-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-
(I, R = — C = C — Cl und R" = CH3) 13/f-äthyl-gona-4,9,l 1 -trien
(I, R = C^=CH, R' = C2Hs)
Stufe A 5 _+ . .
Stufe A
a-Oximino-n^-hvdroxy-ni^chloiäthinyl- 3-Oximino-17/i-hydroxy-13/i-äthyl-gona-4,9,ll-trien
.r-y-n-ostratnen
(V, R = —C = C-Cl, R' = H und R" = CH3) Man löst 150mg 3-Oxo-17ß-hydroxy-13/?-äthyl-
20 gona-4,9,11 -trien in 5 ml Äthanol, erhitzt unter Rühren
Man gibt ein Gemisch von 10,8 ecm 2,6normaler in Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und fügt die
ätherischer Methyllithiumlösung und 84 ecm Äther folgende Lösung zu:
in ein Eisbad. Man gibt langsam eine Lösung von Natrinmacptat n^
5,4 ecm cis-l^-Dichloräthylen in 36 ecm Äther zu watnumacetat . ····-·· £> S
j -ι. . χ iii O1 j · ο*· ι t a- * U- Hydroxylamin-chlorhydrat 0,22 g
und rührt etwa I1Z2 Stunden m Stickstoffatmosphare 25 Destilliertes Wasser. . 2 2 ml
bei Zimmertemperatur.
Dann gibt man 330 mg des im Beispiel 1, Stufe B, Man hält das Erhitzen unter Rückfluß 2 Stunden erhaltenen 3-Oximino-17-oxo- l4·9·11-östratriens aufrecht, schüttet in ein Gemisch aus Wasser und (IV, R' = H und R" = CH3), gelöst in 27 ecm Äther, Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Z.U und läßt eine Nacht bei Zimmertemperatur 3° Wasser, verdampft unter Vakuum zur Trockne und stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch auf ein erhält 160 mg rohes 3-Oximino-17/i-hydroxy-Gemisch von Eis und Wasser, extrahiert mit Äther, 13/i-äthyl-gona-4,9,11 -trien. Man löst das Rohprowäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet dukt in 3 ml Äthylacetat unter Erhitzen zum Rücksie und verdampft im Vakuum. Man erhält so 252 mg fluß und läßt dann bei Zimmertemperatur 15 Stunden rohes 3 - Oximino -17/i - hydroxy -17α - chloräthinyl- 35 stehen, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält I4-9U-Östratrien (V, R = -C = C-Cl1R' = H 70 mg 3- Oximino- \lß- hydroxy - 13/i-äthyl -gona- und R" = CH3) (Gemisch der isomeren Formen A 4,9,11-trien, das man direkt für die nächste Ver- und B), das man so wie es ist für die folgende Stufe fahrensstufe verwendet, verwendet.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 4° Stufe B
beschrieben. Wenn man ebenso mit den im Beispiel 2, - ~. . . , _ ,, , .... , . „ ,,
Stufe B, beschriebenen isomeren Formen A und B S-Oximino-IT-oxo-lS/i-athyl-gona^AH-tnen
der Verbindung IV (R'= H und R" = CH3) arbeitet, Man löst 210 mg des nach Stufe A erhaltenen
erhält man die entsprechenden isomeren Formen A 3-Oximino-17/i-hydroxy-13/i-äthyl-gona-4,9,11-triens und B der Verbindung V (R = — C = C — Cl, 45 in 35 ml Toluol, fügt 6 ml Cyclohexan zu und erhitzt R' = H und R" = CH3). unter Rühren in' Stickstoffatmosphare zum Rück-
Die Verbindungen wurden in der Literatur noch fluß. Man versetzt mit 0,35 g Aluminiumisopropylat nicht beschrieben. in 28 ml Toluol und destilliert langsam etwa 25 ml
Toluol ab. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab,
Stufe B so filtriert, wäscht mit Methanol und führt 2 Stunden
3-Oxo-17((-hydroxy-17(i-chloräthinyl- eine Wasserdampfdestillation durch. Man saugt den
i4.').ii ·/.. .1 ei ausgefallenen Ruckstand ab, wascht ihn mit Wasser
. β ρ __ f-li_S(-i 4 n" _-pu ) und erhält 170 mg des Produktes, das man in 2 ml
■ ~ 3 Methylenchlarid löst. Man Chromatographien an
Man bringt unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 55 einer Säule, die 5 g Magnesiumsilikat enthält, und ein Gemisch aus 252 mg der in der vorhergehenden eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Methanol entStufe erhaltenen Verbindung V (R = —C=C—Cl, hält. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyl-R' = H und R" = CH3) (Gemisch der Isomeren A äther erhält man 113 mg 3-Oximino- 17-oxo- 13/i-äthyl- und B). 9,2 ecm Essigsäure, 0,92 ecm Brenztrauben- gona-4,9, Π-trien, das man direkt für die nächste säure und 9,2 ecm Wasser etwa I Stunde zum Rück- 6o Verfahrensstufe verwendet, fluß. Dann kühlt man ab, gießt auf ein Gemisch von Qt f r
Eis und Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, Mutet,
wäscht nacheinander die vereinigten Extrakte mit 3-Oximino- 17/Miydroxy- 17«-äthinyl- 13/J-äthyl-"
Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknet sie gona-4,9,1 ί-trien"
und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 65 „ , „ , ,, . ■
139 mg der Verbindung I (R = -C = C-Cl und Herstellung des Magnes.umreagens
R" = CH3). F. 192 bis 193 C; [«]:- = +129 Man suspendiert in Stickstoffatmosptiäre 0,6 g
(c = ,0.6" o, Methanol): UV-Spektrum (Äthanol): Magnesiumspäne in 30 ml wasserfreiem Tetrahydro-
furan und leitet bis zum Verschwinden des Magnesiums Methylbromid ein. Man kühlt die erhaltene Methylmagnesiumbromidlösung auf etwa 400C, leitet 3 Stunden einen wasserfreien Acetylenstrom ein und erhält eine Äthinylmagnesiumbromidlösung.
Kondensation
Man erhitzt die oben erhaltene Äthinylmagnesiumbromidlösung unter Stickstoff zum Rückfluß und fügt langsam 82 mg des nach Stufe B erhaltenen S-Oximino-n-oxo-n/i-äthyl-gona-^ll-triens zu. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluß 2 Stunden fort, kühlt dann und fügt langsam 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu.
Man extrahiert mit Äther, wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, destilliert unter Vakuum zur Trockne und erhält 99 mg des Produktes, das man auf Magnesiumsilikat chromatographiert, mit Methylenchlorid, das l°/p Methanol enthält, eluiert; man erhält auf diese Weise 78 mg 3-Oximino-17/3-hydroxy-17u-äthinyl-13/i-äthyl-gona-4,9,l 1-trien, das man direkt für die folgende Stufe verwendet.
25 Stufe D
3- Ox o-17/i-hydroxy-17u-äthinyl-13/i-äthyl-gona-4,9,11-trien
Man fügt 77 mg des in Stufe C erhaltenen 3-Oximino -1Iß - hydroxy -17α - äthinyl -13β - äthyl - gona-4,9,11-triens zu einem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure, 2,5 ml Wasser und 0,25 ml Brenztraubensäure und erhitzt unter Stickstoff 1 Stunde zum Rückfluß. Man kühlt, schüttet in Eiswasser, fügt Natriumbicarbonat im Überschuß zu, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, destilliert unter Vakuum zur Trockne und erhält 65 mg Rohprodukt. Man löst dieses Produkt in Methylenchlorid, chromatographiert auf Magnesiumsilikat, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 51 mg des Produktes, das man durch Umkristallisation aus Äthylacetat und anschließend aus dem Gemisch Benzol—Cyclohexan (1:1) reinigt; man erhält auf diese Weise 36 mg 3-Oxo-17/i-hydroxy- 17a-äthinyl-13/i-äthyl-gona-4,9,ll-trien in Form eines Festproduktes, F. = 154QC; [α]έ° = +84,6° (c = 0,41%, Äthanol).
Analyse: C211H24O2 = 308,4.
Berechnet ... C 81,78, H 7,84%;
gefunden .... C 81,8, H 7,8%.
UV-Spektrum in Äthanol: A11111x 239 bis 240 mμ, f = 5920; Inflexion bei 272 ηΐμ, e = 3450; A11111x 344 ηΐμ, F = 29850.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das S-Oxo-n/i-hydroxy-nw-äthinyl-lS/i-äthylgona-4,9,11-trien ist mit wertvollen physiologischen Eigenschaften ausgestattet. Es besitzt insbesondere eine beträchtliche progestomimetische Aktivität bei geringen Dosierungen; bei höheren Dosierungen zeigt es eine antiöstrogene Wirkung und eine antiprogestomimetische Wirkung.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3 - Oxo-17/i-hydroxy-13/i-äthyl-gona-4,9,l 1-trien kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) 3-Äthylendioxy-17-oxo-13/S-äthyl-gona-4,9,11-trien
Man gibt 1745 mg 3,17-Dioxo-13/3-äthyl-gona-4,9,11-trien, F. = 145° C; [ctpD° = +202° (c = 0,54%, Chloroform), und 262 mg wasserfreie Oxalsäure zu 8,7 ml Glykol und 87 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Das kondensierte Dichloräthan wird über Silicagel getrocknet, bevor es recyclisiert wird.
Dann kühlt man ab, schüttet in mit Natriumbicarbonat gesättigtes Wasser,und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält einen Rückstand, den man auf 70 g Aluminiumoxyd chromatographiert unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol— Cyclohexan (1:1). Dieses Eluat wird zur Trockne gedampft; der mit Äther angeteigte Rückstand ergibt 1051 mg (entsprechend einer Ausbeute von 52%) 3-Äthylendioxy-17-oxo-13/?-äthyl-gona-4,9,l 1-trien, F. = 150 bis 151°C.
Dieses Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die wenig löslich sind in Alkohol und Äther und löslich in Benzol und Chloroform.
IR-Spektrum (Chloroform): zeigt die Anwesenheit von konjugierten Doppelbindungen mit der Bande bei 6,18 μ.
UV-Spektrum (Äthanol): λ,ηαχ 302 πΐμ, E}*m = 930, F = 30300.
b) 3-Äthylendioxy-17/i-hydroxy-13/3-äthyl-gona-4,9,11-trien
Man gibt 370 mg 3-Äthylendioxy-17-oxo-l 3/i-äthylgona-4,9,11-trien zu 5,5 ml wasserfreiem Methanol und fügt zu der so erhaltenen Suspension 115 mg Natriumborhydrid zu. Nach dem In-Lösung-Gehen rührt man 15 Minuten und verdünnt dann mit 100 ml Methylenchlorid. Man wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie anschließend über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Aufnehmen in Methanol, das 1% Pyridin enthält, gereinigt. Beim Stehenlassen scheiden sich 280 mg 3 - Äthylendioxy -1 Iß - hydroxy -13/}- äthylgona-4,9,11-trien ab, das man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet.
c) 3-Oxo-17/i:hydroxy-13/J-äthyl-gona-4,9,11 -trien
Man löst 200 mg 3-Äthylendioxy-17/i-hydroxy-13/i-äthyl-gona-4,9,l 1-trien in 20 ml einer wäßrigen Lösung, die 10 ml Methanol und 0,2 ml Essigsäure enthält. Man rührt die erhaltene Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann versetzt man mit Wasser und neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Es scheidet sich ein Rohprodukt ab, das man mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand auf Aluminiumoxyd und eluiert mit reinem Methylenchlorid.
Das Eluat wird zur Trockne gedampft. Durch Reinigung des gebildeten Rückstands in Isopropyläther erhält man 150 mg 3 - Oxo -1 Ίβ - hydroxy-13/*-äthyl-gona-4,9,l 1 -trien.
909 513/1980
17 18
Beispiel 8 Das Spektrum ist verschieden von dem dei
Herstellung von 3-Oxo-17a-[butadiinyl]- j"nT oLX^Lwxiw^n. ι ο« / f.Ann\
17/ufydroxy-östra-4,9,ll-trien „JA? (ÄJ) """ μ (* = ]
(I, R = -C = C-C = CH, R" = CH3) 5 und 341 m[X (f = 30750)·
a) Herstellung des Reagens Beispiel 9
Man löst unter Stickstoff 1 ml frisch hergestelltes Herstellung von S-Oxo-na-äthinyl-n/i-butyryloxy-
Butadiin in 10 ml Tetrahydrofuran, wobei man die östra-4,9,ll-trien
Temperatur immer unter O0C hält. Dann fügt man io
unter Rühren 5 ml einer molaren Lösung von Butyl-
lithium in Petroläther zu, wobei man sehr stark kühlt. Man füllt nach und nach in einen Kolben 4 g
Die Lösung ist homogen und braungefärbt. des nach Beispiel 3 erhaltenen 3-Oxo-17/?-hydroxy-
,,„„.. «„ , j <-, π j·· η na-äthinyl-östra-^.ll-triens, 40 ecm Buttersäure
b) 3-Oximino-17^hydroxy-17a-[butadiinyl]- und dann 4ccm Buttersäureanhydrid und 0,04 ecm
ostra-4,9,ll-trien Schwefelsäure ein.
Man fügt zu der gekühlten Lösung des nach a) Die Mischung klärt sich nach und nach. Man hergestellten Reagens eine Lösung von 0,59 g des rührt während 7 Stunden bei Raumtemperatur. Dann nach Beispiel 1, Stufe B, erhaltenen 3-Oximino-17-oxo- gibt man die Lösung in eine Mischung von 400 ecm östra-4,9,ll-triens in 25 ml Benzol. Man hält unter 20 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Rühren 2l/2 Stunden im Eisbad. Dann schüttet man 200 ecm Eis und 5 g Natriumchlorid, das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser und rührt Der gebildete Niederschlag wird viermal mit kräftig. Die Benzolphase wird dann abgetrennt, mit Methylenchlorid abgezogen. Die Methylenchlorid-Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und an- phasen werden vereinigt und mit einer Lösung von schließend unter Vakuum zur Trockne gedampft. 25 Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Man trocknet die organische Lösung über Natrium-Die Methylenchloridlösung wird mit Tierkohle ver- sulfat und destilliert dann zur Vakuumtrockne, rührt, filtriert und unter Vakuum zur Trockne ge- Man erhält so ein rohes, stark solvatisiertes Prodampft, dukt, welches man durch Chromatographie an SiIi-Man erhält auf diese Weise 3- Oximino-17/J-hydroxy- 30 ciumoxyd reinigt. Nach Elution mit einer Benzol-17a-[butadiinyl]-östra-4,9,ll-trien, das man so wie Äthylacetat-70:30-Mischung und Verdampfen zur es ist für die folgende Stufe verwendet. Trockne erhält man 3,72 g eines bei der Dünn-
. „ -. .„„, . <„ „ ... ... Schichtchromatographie homogenen Produktes, das
c) 3-Oxo-17^-hydroxy-17a-[butadiinyl]- bej n5oC schnJzt F
ostra-4,9,11 -tnen 35 Nach Umkristallisierung aus· Isopropyläther erhält
Man löst die Gesamtmenge des nach Stufe b) man 2,45 g S-Oxo-n/J-butyryloxy-nu-äthinyl-östraerhaltenen Produktes in 50 ml Methanol. Zu dieser 4,9,11-trien mit einem Schmelzpunkt von 118°C. Lösung fügt man 5 ml Essigsäure, 1 ml Brenztrauben- Das Produkt fällt in Form von ungefärbten Prismen
säure und 10 ml Wasser zu. Man hält 1 Stunde an, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform unter Rühren bei Zimmertemperatur in einer inerten 40 löslich, in Äther.und Isopropyläther weniger löslich Gasatmosphäre. Dann neutralisiert man durch Zugabe und in Wasser und wäßrigen Lösungsmitteln unlöseiner gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat. lieh sind.
Das, erhaltene Gemisch wird in drei Portionen UV-Spektrum (Äthanol): Xmax 236 ηΐμ, e — 6230; erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die 339 bis 340 ηΐμ, ε = 30800; [äys = +50°(c = 0,5%> organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und 45 Methanol), zur Trockne gedampft.
Auf diese Weise erhält man 0,59 g 3 - Oxo- Beispiel 10
17^-hydroxy-17a-[butadiinyl]-östra-4,9,11 -trien in Herstellung'von S-Oxo-Ha-äthinyl-n/i-acetoxy-
Form einer amorphen gelben Verbindung. östra-49 11-trien
Das Produkt wird durch Chromatographie auf 5° ' '
Silicagel gereinigt. Nach der Fixierung eluiert man Man gibt in einen Kolben 4 g des nach Beispiel 3 mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton erhaltenen 3 -Oxo -17/J -hydroxy -17α- äthinyl-östraenthält. Die 2% Aceton enthaltenden Fraktionen 4,9,11-triens und 40 ecm Essigsäure. Die Mischung erlauben die Elution von 0,383 g reinem Produkt, klärt sich sofort. Man fügt dann 4 ecm Essigsäuredas sich in der Dünnschichtchromatographie als 55 anhydrid und 0,04 ecm Schwefelsäure zu. homogen erweist. Man rührt bei Raumtemperatur während 2l/2 Stun-
Die Verbindung ergibt sich in Form eines mikro- den. Man gibt dann die Reaktionslösung in eine kristallinen, leicht gelbgefärbten Pulvers, das löslich Mischung aus einer gesättigten Natriumbicarbonatist in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel lösung und Eis. Man rührt während einer Stunde (Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform) 6o bei 00C, trennt dann den Niederschlag ab, saugt ab, und unlöslich in Wasser. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man
erhält so 4,515 g (99%) rohes 17/?-Acetat, welches IR-Spektrum: gegen 8O0C schmilzt.
Das Produkt wird durch Kristallisation in warmem
Anwesenheit von Hydroxyl, 65 Benzol und Abkühlen gereinigt.
Anwesenheit einer Äthinylgruppe, Das 3 - Oxo - 17α - äthinyl -17/9 - acetoxy - östra-
Anwesenheit einer 4,9,11-Trien-Struktur, 4,9,11-trien fällt in Form eines festen, leicht gelben
Abwesenheit einer Carbonylfunktion in 17-Stellung. Produkts an, das in Olivenöl und in üblichen organi-
ίο
sehen Lösungsmitteln löslich ist. Es ist unlöslich in Wasser.
IR-Spektrum in Chloroform:
Anwesenheit von C=CH bei 3300 cm"1,
Anwesenheit von Acetat bei 1745 cm"1,
Anwesenheit einer Trienonstruktur C=C bei
1575 cm"1,
C = O-Komplex gegen 1662 bis 1645Cm-1,
Abwesenheit von Hydroxyl.
UV-Spektrum in Äthanol:
lmax 237 ηΐμ, e = 6390,
Wendepunkt gegen 270 ηΐμ, ε = 3800,
λ,ηαχ 339 bis 340 ηΐμ, e = 27250.
Wie schon erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I interessante physiologische Eigenschaften auf. So kann das 3-Oxo-17/?-hydroxy-17fx-methyl-J49ill-östratrien für die Behandlung von Störungen des Proteidstoffwechsels, von Asthenie, Magersucht, Osteoporosis, Seneszenz, Stoffwechselstörungen bei längerer Behandlung mit Corticosteroiden, in der Andropause, bei Adiposo-Genital-Syndrom, funktionellen Meno-Metrorrhagien, Fibromen, Endometriose und für die Zusatzbehandlung von Brustkrebs angewendet werden. Es ist auf buccalem, perlingualem, transcutanem oder rectalem Weg verabreichbar.
Die angewandte Dosierung liegt zwischen^),! und 2 mg je Tag beim Erwachsenen, je nach der gewünschten Wirkung und der Art der Verabreichung.
Das Verfahrensprodukt kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Ampullen oder in Fla dien für mehrfachen Gebrauch abgefüllt, als Implantate, umhüllte und nicht umhüllte Tabletten, Perlingualtabletten oder Suppositorien vor-
Pharmakologische Untersuchung von
3-Oxo-17/J-hydroxy-17a-methyl-J4-9-n-östratrien
Bestimmung der androgenen und anabolischen
Wirksamkeit
Die Versuche wurden nach der leicht abgeänderten Arbeitsweise von Herschberger (Proc. Soc. Exp.. Biol. Med., 83, 1953, S. 175) durchgeführt. Männliche, im Alter von 25 Tagen kastrierte Ratten erhielten während 10 Tagen mit Ausnahme des 6. Tages die zu untersuchende Verbindung verabreicht. Die Tiere wurden ab dem auf die Kastration folgenden Tag behandelt und am 11. Tag 22 bis 26 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet. Dann wurden sie der Autopsie unterworfen; die interessierenden Organe wurden herausgenommen und gewogen, ins besondere der Musculus levator ani für die Untersuchung der anabolischen Wirkung und die Prostata ventralis und die Samenbläschen für die Untersuchung der androgenen Wirkung.
Das 3- Oxo-17a~methyl-17/?-hydroxy-J4·9·11 -östratrien wurde in wäßriger Supension mit Carboxymethylcellulose an die Tiere täglich auf buccalem Weg in einem Volumen von 0,5 ecm je Ratte verabreicht.
D;; 17<x-Methyltestosteron, mit welchem das Verfahrensprodukt verglichen wurde, wurde unter den gleichen Versuchsbedingungen verabreicht. Eine Vergleichsgruppe von Tieren erhielt nur das Dispersionsmittel. Die an die Tiere verabreichten Gesamtdosen, d. h. die auf neun Behandlungen aufgeteilten Dosen, betrugen 100 γ, 500 γ, 2 und 10 mg für das 3-Oxo-17 α-methyl-17/J-hydroxy-zt4AU-östratrien und 10 und 50 mg für das Ha-Methyltestosteron. Die Behandlung dauerte 10 Tage, wobei am 6. Tag keine Verabreichung stattfand.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle I
Gesamt- Gewicht der Tiere Frische Frische Trockene Trockene Frischer Frischer
Lcvstor		 Trok- Trok-
kener		 Samen Prostata
Untersuchte dosis in der Ende Niere Niere Niere Niere Levator
ani		 aiii kener Levator bläschen X iUtjlMlu
Verbindung 10 Ta
gen		 Beginn 84 mg je 1000 g
Ratte		 mg je 1000 g
Ratte		 mg je 1000g
Ratte		 Levator
ani		 ani
je 1000 g
Ratte		 mg mg
48 95 478,6 g 100,0 g 16,9 g mg g 6,3 5,4
Kontrolle 48 96 532,9 5,828 113,2 1,225 27,8 0,199 4,4 0,052 7,2 10,9
3-Oxo- lOOy 48 97 500,2 5,613 109,3 1,192 49,9 0,296 7,3 0,077 24,3 40,5
17a- 500y 47 85 567,4 5,215 124,5 1,138 65,3 0,519 11,0 0,114 110,9 92,6
methyl- 2 mg "47 510,5 5,855 112,2 1,283 67,9 0,674 14,5 0,149 176,3 127,0
17//- 10mg 5,994 1,319 0,794 14,5 0,169
hydroxy-
J4.9.1I.		 72
östratrien 48 86 417,6 100,2 20,1 10,7 27,1
17«-Me~ tOmg 48 534,2 5,832 108,6 1,278 33,1 0,269 3,6 0,048 35,0 63,8
thyl- 50 mg 5,989 1,264 0,387 7,1 0,083
testo-
steron
Diese Ergebnisse zeigen, daß das untersuchte Produkt deutlich stärkere anaboliselje und stärkere androgene Wirkung hat als 17 a- Methy!testosteron, und zwar auch bei viel geringeren Dosen. Außerdem ist die Feststellung interessant, daß bei der geringen Gesamtdosis von 100 γ das 3-Oxo-17/i-hydroxy-17a-methyki*A"-östratrier» schon anabolisch wirkt, jedoch praktisch keine androgene Wirkung zeigt.
Das 3-Oxo- 17^-hydroxy- 17a-vinyl-J4·9·11 -östratrien kann zur Behandlung von Störungen des Eiweißstoffwechsels, bei Entkräftung, Magerkeit, Osteoporosies, Seneszenz, Verzögerungen der Konsolidierung von Knochenbrüchen und metabolischen Störungen bei längerer Behandlung mit Corticosteroiden angewandt werden. Es wird auf buccalem, perlingualem, transcutanem oder rectalem Weg verabreicht.
Die angewandte Dosierung liegt zwischen 5 und 10 mg je Dosis und 5 und 40 mg je Tag beim Erwachsenen je nach der Art der Verabreichung.
Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen für mehrfachen Gebrauch abgefüllt sind, als Implantate, Tabletten, Perlingualtabletten oder Suppositorien vorliegen.
Pharmakologische Untersuchung von
3-Oxo-17/?-hydroxy-17a-vinyl-.]4>911-östratrien
Bestimmung der androgenen und anabolischen Wirkung
Die Untersuchungen wurden nach der weiter oben beschriebenen, leicht abgeänderten Arbeitsweise von Hershberger(Proc.Soc.Exp. Biol. Med.,83,1953, S. 175) durchgeführt.
Das 3-Oxo-17«-vinyl-17/Miydroxy-. l4-9-"-östratrien wurde in wäßriger Suspension angewendet und wurde auf oralem Weg in einer täglichen Dosis von
50Oy
10
je Ratte verabreicht. Die erhaltenen Er
gebnisse sind in der Tabelle II im Vergleich zu den mit 17a-Vinyl-19-nortestosteron bei gleicher Dosierung je Ratte und je Tag erhaltenen Ergebnissen zusammengefaßt.
Ein gleicher Versuch, der unter den gleichen Bedingungen mit einer täglichen Dosis von 2 mg ■ -g-
je Ratte durchgeführt wurde, ergab die in der Tabelle III im Vergleich mit na-Äthyl-^-nortestosteron, das in den gleichen Dosen verabreicht wurde, zusammengestellten Ergebnisse.
Es ist festzustellen, daß eine tägliche Dosis von
500 γ · -Q- je Ratte eine deutlich stärkere anabolische
Wirkung hat als 17a-Vinyl-19-nortestosteron und eine nur schwache androgene Wirkung zeigt, die bei der Prostata wahrnehmbarer ist als bei den Samenbläschen.
Bei einer täglichen Dosis von 2 mg ■ -^- je Ratte
zeigt das Produkt eine anabolische Wirkung, die mit derjenigen von 17 «-Äthyl-19-nortestosteron vergleichbar ist, und die androgene Wirkung ist sehr schwach.
Tabelle II
Tägliche Dosis in Dauer der Körpergewicht Ende Samen- Prostata Frischer Lf1) Trockener Ls2)
Behandlung 500y.-£ Behand
lung		 in g 85 bläscheri ventralis Levator
ani		 Levator
ani
0 y Tage Beginn mg mg mg 0,142 mg 0,038
Kontrolle 10 47 79 4,3 3,6 12,4 3,3
17a-Vinyl- 0,239 0,060
19-nortesto 500 γ ■ —— 10 47 7,6 8,7 18,9 4,8
steron
3-Oxo- 71
17a-vinyl- 0,336 0,081
17/i-hydroxy- 10 47 16,0 27,1 23,6 5,8
.J4-911-östra-
trien
') Lf = Verhältnis von Gewicht des frischen Levator ani · IO3 zu Körpergewicht. 2) Ls = Verhältnis von Gewicht des trockenen Levator ani ■ K)3 zu Körpergewicht.
Tabelle III
Behandlung Tägliche Dosis Samenbläschen
mg		 Prostata
ventralis
mg		 Lf) Ls2)
Ha-Äthyl-^-nortesto-
steron
3-Ox o-17 a-vinyl-17/i-hy-
droxy- I4gu-östra-
trien		 2mg.|
2 mg. f 		7.7
33,7		 21,9
11,8		 0,515
0,526		 0,100
0,107
') Lf = Verhältnis von Gewicht des frischen Levalor ani · K)3 zu Körpergewicht. 2) Ls = Verhältnis von Gewicht des trockenen Levator ani' TO3 zu Körpergewicht.
Die anabolisierende und androgene Wirkung der
Verfahrensprodukte 3-Oxo-17</-methyl-17/Miydroxy-
l4<Ml-östratrien und 3-Oxo-I7a-vinyl-17/i-hydroxy-I4-9JI-Östratrien wurde nach der oben beschriebenen 10
cellulose in täglichen Dosen von 1000 y ~ψ und 5000 ;■ · -ψ verabreicht.
3-Oxo-17«-methyl-17/i-hydroxy- Γ
14.9.11
-ostratnen
Methode auch noch mit dem bekannten, ebenfalls oral 65 wurde unter denselben Bedingungen in Dosen von wirksamen l-Dehydro-17«-methyltestosteron vergli- ]n Jj^ chen.Die Vergleichssubstanz wurde buccal als Suspen- u ;' ' 9 ston in einer wäßrigen Lösung von Carboxymethyl- verabreicht.
Jj^ ,,„„ JO^ ,
:1" 9 · -υυ :' " 9 una
S-Oxo-nu-vinyl-lVß-hydroxy-.f-^'-östratrien wurde unter denselben Bedingungen in Dosen von 500 y · 4p· und 2000 γ ■ -ψ verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
Die Ergebnisse lassen erkennen, daß das Verhältnis der anabolischen Wirkung zwischen 3-Oxo-17a-methyl-17/i-hydroxy-J4i9-11-östratrien und 1-Dehydro-17a-methyltestosteron 100 oder 50:1 beträgt, und zwischen 3-Oxo-17 α-vinyl-17/J-hydroxy-^4' 9·x' -östratrien und der Vergleichssubstanz zwischen 4 oder 2:1 variiert.
Darüber hinaus ist die androgene Wirkung des l-Dehydro-17ct-methyltestosterons durchweg niedriger als die der beiden Verfahrensprodukte.
Tabelle IV
Untersuchte Verbindung Tägliche Dosis
V 		Levator ani,
frisch/100 g
mg		 Levator ani,
trocken/100 g
mg		 Samenbläschen
mg		 Prostata
mg
Kontrolle 0 14,1 4,2 8,5 5,6
3-Oxo-17a-methyl-
17/3-hydroxy-ö stra-
J4-9-u-trien		 10
50
200
1000		 29,6
51,9
67,4
79,4		 7,7
11,4
14,9
16,9		 7,2
24,3
110,9
176,3		 10,9
40,5
92,6
127,2
3-Oxo-17a-vinyl-
17^-hydroxy-östra-
J*-9-"-trien		 500
2000		 33,6
52,6		 8,1
10,7		 16
33,7		 27,1
11,8
1 -Dehydro-17 a-methyl-
testosteron		 1000
5000		 28,4
62,3		 7,3
14,4		 12,5
58,8		 59,2
72,1
Das 3-Oxo-17ß-hydroxy-17«-äthinyl- j4·9·1' -östratrien kann zur Vorbeugung oder Behandlung von Hypercholesterinämie, arteriellen Schaden, Arteritis cerebralis, Aortitis, Coronaritis, Angina pectoris und Atheromatose angewandt werden. Es wird auf buccalem, perlingualem, transcutanem oder rectalem Wege verabreicht.
Die Dosierung liegt zwischen 1 und 5 mg je Tag beim Erwachsenen je nach der Art der Verabreichung.
Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen oder Flaschen für mehrfachen Gebrauch abgefüllt sind, als 4c Tabletten, umhüllte Tabletten, Perlingualtabletten, Kapseln oder Suppositorien vorliegen.
Die am Ende des Versuches erhaltenen Ergebnisse sind in den zwei folgenden Tabellen zusammengefaßt.
Versuchsgruppen Dosis Serumcholesterin
in g %o
Vergleich
3- Oxo-17 a-äthinyl-
17/i-hydroxy- ■
.I4i9'ü-östratrien		 0
250 y/kg
500 y/kg		 0,68
0,57 (-16%)
0,34 (-50%)
Pharmakologische Untersuchung von
3-Oxo-17/i-hydroxy-17«-äthinyl-.J4i9-n-östratrien
45
Hypocholesterinämische Wirkung
bei der normalen Ratte
Man arbeitet an Gruppen von Rattenweibchen mit einem mittleren Gewicht von 200 g, welchem man auf oralem Weg das zu untersuchende Produkt in wäßriger Suspension in Dosen von 250 und 500 y/kg während 10 Tagen verabreicht. Eine Gruppe von Ratten des gleichen Alters und Gewichtes dient als Vergleichsgruppe. Am 1. und am 11. Tag werden Blutproben auf Antikoaguliermittel abgenommen, um den Cholesteringehalt im Serum zu bestimmen. Die Tiere werden am 11. Tag getötet. Leber, Nebennieren und Nieren werden herausgenommen und gewogen.
Dosis 0 Leber Neben Nieren
Versuchsgruppen 250 y/kg nieren
500 y/kg g%g mg mg%g
Vergleich 4,92 55,4 768
3- Oxo-17 u-äthi 4,69 58,4 757
nyl- 17 /Miydroxy- 4,44 67,9 789
l4-9ai-östratrien
Die hypocholesterinämische Wirkung ist demnach sehr deutlich ausgeprägt. Die Wirkung auf das Gewicht der herausgenommenen Organe ist vernachlässigbar.

Claims (10)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-17/i-hydroxy-4,9,ll-gonatrienderivaten der allgemeinen Formel
909 513/1980
worin R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der ein 'Halogenatom enthalten kann, bedeutet und R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie von 17ß-Acylaten derselben, dadurchgekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Oxo-17/?-hydroxy-.l4>9>11-13/f-alkylgonatrien, worin der 13ß-Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, mit Hydroxylamin oder einem niederen Alkyl- ίο derivat desselben umsetzt, das erhaltene 3-Ox- imino-1Iß- hydroxy -.I4·9·11- 13/i-alkylgonatrien nach der Methode von Oppenauer oxydiert, das erhaltene 3-Oximino-17-oxo- l4-9-u-13/*-alkylgonatrien der Einwirkung eines Metallderivates '5 eines gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein Halogenatom enthaltenden Kohlenwasserstoffes mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen unterwirft, das gebildete, in 17 «-Stellung durch einen entsprechenden Kohlenwasserstoffrest substituierte 3-Oximino-17/J-hydroxy-. I4·9·11 - 13/i-alkylgonatrien in 3-Stellung sauer hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend mit Hilfe eines funktioneilen Derivates einer niedrigen organischen Carbonsäure in 17-Stellung verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo-17/f-hydroxy-[4.9.1 i-13/i-alkylgonatrien mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumacetat umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oppenauer-Oxydation des erhaltenen 3-Oximino-17/i-hydroxy-I4i9-n-13//-alkylgonatriens mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 3-Oximino-17-oxol4>9lll-13/J-alkylgonatrien mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenid, insbesondere mit Methylmagnesiumjodid oder -bromid, Äthinylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid oder Allylmagnesiumbromid, umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 3-Oximino-17-OXO-. l4-9J1-13/i-alkylgonatrien mit Chloräthinyllithium umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des erhaltenen, in 17fx-Stellung entsprechend substituierten 3-Oximino-17£-hydroxy-J4-9-n-13/f-alkylgonatriens mittels einer Säure, insbesondere Brenztraubensäure, durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 3-Oxo- 17/?-hydroxy-,l4>9>11-östratrien oder 3-Oxo- 17/i-hydroxy-,]4>9ill-13/?-propylgonatrien verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17/Miydroxy-17«-methyl-, ]4-9>11-östratrien, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Oxo-17/>-hydroxy-.l4-9-n-östratrien mit Hydroxylamin oder einem niederen Alkylderivat desselben umsetzt, das gebildete 3-Oximino-17/i-hydroxy-I4"9ai-östratrien nach der Methode von Oppenauer oxydiert, das erhaltene 17-Ketoderivat mit Hilfe eines Methylmagnesiumhalogenids methyliert und das Oxim der methylierten Verbindung sauer spaltet.
9. Verfahren zur Herstellung eines 3-Oxo-17/i-hydroxy-l 7U-ViHyI-J4-9-11-13/i-alkylgonatriens, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß Anspruch 1 erhaltenes 3 - Oxo - 17 β - hydroxy-17«-äthinyl-. J4'9-11-13/i-aIkylgonatrien in einer Mischung aus Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Pyridin in Gegenwart von Palladium als Katalysator selektiv hydriert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch 1 erhaltene 3 - Oxo - Πβ - hydroxy - 17« - äthinyl -
j^-H-östratrien unter Bildung von 3-Oxo-17/i-hydroxy-17 «-vinyl-. l4-9iU-östratrien hydriert.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
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