DE1263773B - Process for the preparation of 6-substituted 7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxydes - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

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C07dC07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-10/01 German class: 12 ρ -10/01

A38444IVd/12p
16. März 1960
21. März 1968A38444IVd / 12p
March 16, 1960
March 21, 1968

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6 - substituierten 7 - Sulfamyll,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyden der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 6 - substituted 7 - sulfamyll, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes the general formula

'NH_x
R-γ Y ' CH 'NH _x
R-γ Y 'CH

H₂N — SO₂ H ₂ N - SO ₂

in der R ein Halogenatom, eine Trifiuormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R is a halogen atom, a trifluoromethyl group or an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms means, which is characterized in that a compound of the general formula

H₂N — SO₂ H ₂ N - SO ₂

NH — SO₂ — NH₂
SO, — NH₇ NH - SO ₂ - NH ₂
SO, - NH ₇

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Oxalsäure auf mindestens 15O⁰C erhitzt und die erhaltene N-(4,6-Disulfamylphenyl)-oxamidsäure, die in der 3-Stellung durch die Gruppe R substituiert ist, ohne Lösungsmittel auf eine Temperatur von 225 bis 250⁰C oder in Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt oder daß man die oben erhaltene Oxamidsäure in wäßrigem Ammoniak erhitzt, das erhaltene Salz einer 6 - substituierten 7 - Sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin-lj-dioxyd^-carbonsäure mit einer Säure in die freie Säure umwandelt und diese in Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt., has R as defined above and heated with oxalic acid to at least 15O ⁰ C the obtained N- (4,6-Disulfamylphenyl) oxamic acid which is substituted in the 3-position by the group R without solvent at a temperature from 225 to 250 ⁰ C or in dimethylformamide heated under reflux or that the oxamic acid obtained above is heated in aqueous ammonia, the obtained salt of a 6 - substituted 7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazine-lj-dioxyd ^ -carboxylic acid with an acid is converted into the free acid and this is heated under reflux in dimethylformamide.

Es ist bekannt, Benzothiadiazine aus meta-substituierten Anilinen durch Chlorsulfonierung, Hydrolyse, Extraktion der gebildeten Dichlorsulfonylverbindung, Umwandlung derselben in die entsprechende Disulfamylverbindung und Umsetzen dieser mit Ameisensäure oder einem Orthoameisensäureester unter Ringschluß herzustellen (USA.-Patentschrift 2 809 194).It is known that benzothiadiazines from meta-substituted anilines by chlorosulfonation, hydrolysis, Extraction of the dichlorosulfonyl compound formed, conversion of the same into the corresponding disulfamyl compound and reacting this with formic acid or an orthoformic acid ester with ring closure (U.S. Patent 2,809,194).

Dieses Verfahren ist jedoch, unter anderem wegen der Hydrolyse, umständlich und mit Verlusten verbunden. Die Ausbeuten sind daher gering. Des weiteren ist die Benutzung der Ameisensäure unbequem, da sie flüchtig ist und einen unangenehmen stechenden Geruch besitzt und die Haut angreift. Die Orthoameisensäureester sind leichtflüchtig und wesentlich teurer als die Ameisensäure selbst, so daß ihre Anwendung die Herstellungskosten noch erhöht.However, because of the hydrolysis, among other things, this process is cumbersome and associated with losses. The yields are therefore low. Furthermore, the use of formic acid is inconvenient, since it is volatile and has an unpleasant pungent odor and attacks the skin. The orthoformic acid esters are highly volatile and much more expensive than formic acid itself, so their use the manufacturing costs still increased.

Gegenüber dem bekannten Verfahren führt das Verfahren gemäß der Erfindung zu größtenteils höheren Ausbeuten.Compared to the known method, the method according to the invention leads to largely higher ones Exploit.

Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten
7-Sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxydenProcess for the preparation of 6-substituted
7-sulfamyl-l, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxyden

Anmelder:Applicant:

Aktieselskabet Grindstedvaerket,Aktieselskabet Grindstedvaerket,

Arhus (Dänemark)Arhus (Denmark)

Vertreter:Representative:

Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, 6900 Heidelberg, Gaisbergstr. 3Dr. A. Ullrich and Dr. T. Ullrich, Patent Attorneys, 6900 Heidelberg, Gaisbergstr. 3

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dipl.-Ing. William Andersen, Arhus (Dänemark)Dipl.-Ing. William Andersen, Arhus (Denmark)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Dänemark vom 23. April 1959 (1459)Denmark 23 April 1959 (1459)

Die erfindungsgemäß hergestellten Benzothiadiazindioxyde sind bekannte Arzneimittel, die eine ausgesprochene diuretische oder natriuretische oder sowohl diuretische als auch natriuretische Wirkung besitzen. The benzothiadiazine dioxides prepared according to the invention are known drugs that have a pronounced have diuretic or natriuretic or both diuretic and natriuretic effects.

Beispiel 1example 1

12,8 g N-(3-Chlor-4,6-disulfamylphenyl)-sulfamid (0,035 Mol) werden in einem Mörser mit 40 g Oxalsäuredihydrat gemischt, worauf die Mischung auf 150° C auf einem Ölbad erhitzt und 30 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten wird. Die Mischung schmilzt, wenn das Hydratwasser der Oxalsäure abdestilliert, worauf sie sich wieder verfestigt. Die Reaktionsmischung wird, um die zurückbleibende Oxalsäure zu entfernen, mit kaltem Wasser gewaschen und dann in 100 cm³ heißem Wasser gelöst. Durch Stehenlassen beim Abkühlen kristallisieren 11,5 gN-(3-Chlor-4,6 - disulfamylphenyl) - oxamidsäure aus. . Der Schmelzpunkt beträgt 234 bis 235° C unter Zersetzung, und die Ausbeute liegt bei 91% der Theorie.12.8 g of N- (3-chloro-4,6-disulfamylphenyl) sulfamide (0.035 mol) are mixed in a mortar with 40 g of oxalic acid dihydrate, whereupon the mixture is heated to 150 ° C. on an oil bath and on this for 30 minutes Temperature is maintained. The mixture melts when the water of hydration of the oxalic acid distills off, whereupon it solidifies again. In order to remove the remaining oxalic acid, the reaction mixture is washed with cold water and then dissolved in 100 cm ^{3 of} hot water. When left to stand on cooling, 11.5 g of N- (3-chloro-4,6 - disulfamylphenyl) - oxamic acid crystallize out. . The melting point is 234 to 235 ° C. with decomposition, and the yield is 91% of theory.

20 g der Oxamjdsäure (0,056 Mol) werden auf einem Nitritbad auf 250⁰C erhitzt. Während des Schmelzens werden Kohlensäure und Wasser frei, worauf sich die Masse wieder verfestigt. Der feste Rückstand wird aus 75%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 11 g 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-IJ-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 342 bis 343" C erhall. Die Ausbeute entspricht 67% der Theorie.20 g of Oxamjdsäure (0.056 mol) are heated to a Nitritbad to 250 ⁰ C. During melting, carbonic acid and water are released, whereupon the mass solidifies again. The solid residue is recrystallized from 75% strength aqueous ethanol, 11 g of 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-IJ-dioxide having a melting point of 342 to 343 ° C. The yield corresponds to 67 % of theory.

809 519/638809 519/638

20 g der Oxamidsäure werden in 50 cm³ Dimethylformamid gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf der feste Rückstand aus 75%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 13 g 6-Chlor-7-sulfamyll,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 342 bis 343° C, entsprechend 79°/q-20 g of the oxamic acid are dissolved in 50 cm ^{3 of} dimethylformamide and the solution is refluxed for 2 hours. The solvent is distilled off in vacuo, whereupon the solid residue is recrystallized from 75% strength aqueous ethanol. The yield is 13 g of 6-chloro-7-sulfamyll, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide with a melting point of 342 to 343 ° C, corresponding to 79 ° / q-

Eine Lösung von 15 g der Oxamidsäure in 100 cm³ 10%igem Ammoniak wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in 200 cm³ kochendem Wasser gelöst und 40 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Beim Abkühlen kristallisiert 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- !,l-dioxyd-3-carbonsäure aus. Der Schmelzpunkt beträgt 225° C unter Zersetzung, und die Ausbeute liegt bei 12 g.A solution of 15 g of the oxamic acid in 100 cm ^{3 of} 10% ammonia is refluxed for 1 hour, after which the solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 200 cm ^{3 of} boiling water and 40 cm ^{3 of} concentrated hydrochloric acid are added. On cooling, 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-!, L-dioxide-3-carboxylic acid crystallizes out. The melting point is 225 ° C. with decomposition and the yield is 12 g.

Eine Lösung von 10 g dieser Carbonsäure in 25 cm³ Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf der feste Rückstand aus 75%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 8 g 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (92%) mit einem Schmelzpunkt von 342 bis 343°C.A solution of 10 g of this carboxylic acid in 25 cm ^{3 of} dimethylformamide is refluxed for 1 hour. The solvent is distilled off in vacuo, whereupon the solid residue is recrystallized from 75% strength aqueous ethanol. The yield is 8 g of 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (92%) with a melting point of 342 to 343 ° C.

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

In ähnlicher Weise, wie sie bisher beschrieben wurde, gemäß Beispiel 1 ergeben 14,3 g N-(3-Brom-4,6-disulfamyl)-sulfamid 11,3 g (84%) N-(3-Brom-4,6-disulfamyl)-oxamidsäure mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224° C unter Zersetzung. Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 unter Erhitzen auf 230 bis 235° C erhält man aus 23 g (0,06 Mol) der genannten Oxamidsäure 16,5 g (81%) 6-Brom-7-sulfamyl-l,2, 4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 347 bis 349° C unter Zersetzung.In a manner similar to that described so far, according to Example 1, 14.3 g of N- (3-bromo-4,6-disulfamyl) sulfamide are obtained 11.3 g (84%) of N- (3-bromo-4,6-disulfamyl) oxamic acid with a melting point of 222 to 224 ° C. with decomposition. According to the procedure according to Example 1 with heating to 230 ° to 235 ° C., 23 g (0.06 mol) of the above are obtained from Oxamic acid 16.5 g (81%) 6-bromo-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,2-dioxide with a melting point from 347 to 349 ° C with decomposition.

Beispiel 3Example 3

Gemäß der Verfahrensweise nach Beispiel 1 ergeben 5,2 g (0,015 Mol) N-(3-Methyl-4,6-disulfamylphenyl)-sulfamid und 15 g Oxalsäuredihydrat 3,4 g (71°/o) N-(3-Methyl-4,6-disulfamylphenyl)-oxamidsäure mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232° C unter Zersetzung, und wenn 3,2 g (0,01 Mol) dieser Oxamidsäure 2 Stunden unter Rückfluß in 10 cm³ Dimethylformamid gehalten werden, werden 1,8 g (69%) 6-Methyl-7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 343 bis 345⁰C unter Zersetzung erhalten.Following the procedure of Example 1, 5.2 g (0.015 mol) of N- (3-methyl-4,6-disulfamylphenyl) sulfamide and 15 g of oxalic acid dihydrate give 3.4 g (71%) of N- (3-methyl) -4,6-disulfamylphenyl) oxamic acid with a melting point of 230 to 232 ° C with decomposition, and if 3.2 g (0.01 mol) of this oxamic acid are kept ^{under reflux in 10 cm 3 of dimethylformamide for 2 hours, 1,} 8 g (69%) of 6-methyl-7 - -1,2,4 sulfamyl - benzothiadiazine 1,1 - dioxide obtained with a melting point 343-345 ⁰ C with decomposition.

Beispiel 4Example 4

Gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ergeben 10,9 g (0,03 Mol) N-(3-Methoxy-4,6-disulfamylphenyl)-sulfamid 8,1 g (80%) N-(3-Methoxy-4,6 - disulfamylphenyl) - oxamidsäure mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235° C unter Zersetzung, und unter 2stündigem Erhitzen dieser Säure unter Rückfluß in 25 cm³ Dimethylformamid erhält man 5,0 g (86%) 6 - Methoxy - 7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von bis 310° C unter Zersetzung.According to the procedure described in Example 1, 10.9 g (0.03 mol) of N- (3-methoxy-4,6-disulfamylphenyl) sulfamide give 8.1 g (80%) of N- (3-methoxy-4, 6 - disulfamylphenyl) - oxamic acid with a melting point of 232 to 235 ° C. with decomposition, and heating this acid under reflux in 25 cm ^{3 of} dimethylformamide for 2 hours gives 5.0 g (86%) of 6 - methoxy - 7 - sulfamyl -1 , 2,4 - benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of up to 310 ° C with decomposition.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 7 - Sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyden der allgemeinen FormelProcess for the preparation of 6-substituted 7-sulfamyl -1,2,4-benzothiadiazine -1,1-dioxyden the general formula /NH_x / NH _x R-f Y CH Rf Y CH H₂N — SO₂ H ₂ N - SO ₂ in der R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R has a halogen atom, a trifluoromethyl group or an alkyl or alkoxy group 1 to 4 carbon atoms means thereby marked that you have a connection the general formula 4040 4545 H₂N-SO₂ H ₂ N-SO ₂ NH — SO₂ — NH₂
SO₇-NH,NH - SO ₂ - NH ₂
SO ₇ -NH, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit . Oxalsäure auf mindestens 150° C erhitzt und die erhaltene N-(4,6-Disulfamylphenyl)-oxamidsäure, die in der 3-Stellung durch die Gruppe R substituiert ist, ohne Lösungsmittel auf eine Temperatur von 225 bis 250° C oder in Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt oder daß man die oben erhaltene Oxamidsäure in wäßrigem Ammoniak erhitzt, das erhaltene Salz einer 6-substituierten 7 - Sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyd-3-carbonsäure mit einer Säure in die freie Säure umwandelt und diese in Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. in which R has the meaning given above, with. Oxalic acid heated to at least 150 ° C and the N- (4,6-disulfamylphenyl) oxamic acid obtained, which is substituted in the 3-position by the R group is, without a solvent at a temperature of 225 to 250 ° C or in dimethylformamide heated under reflux or that the oxamic acid obtained above in aqueous ammonia heated, the obtained salt of a 6-substituted 7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazine -1,1 - dioxide-3-carboxylic acid converts with an acid into the free acid and converts this to dimethylformamide Heated to reflux. In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 809 194.Considered publications:
U.S. Patent No. 2,809,194. 809 519/638 3.68 O Bundesdruckerei Berlin809 519/638 3.68 O Bundesdruckerei Berlin