DE1445620C3 - Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazole derivatives - Google Patents

Description

IOIO

in der A einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-, Alkoxy-, Alkylamino-, Acylamino- oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest, einen durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten Arylrest, einen durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten heterocyclischen Rest und B einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-, Alkoxy-, Alkylamino-, Acylamino- oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest, eine Hydroxylgruppe, einen durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten Arylrest, einen durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, oder deren Salze, dadurchgekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel IIin which A is an _{alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic radical optionally substituted by NH 2} , OH, alkoxy, alkylamino, acylamino or dialkylamino groups, an aryl radical substituted by alkyl groups and / or halogen, an aryl radical or heterocyclic groups substituted alkyl group or a heterocyclic group optionally substituted by alkyl group and / or halogen and B an _{alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group optionally substituted by NH 2} , OH, alkoxy, alkylamino, acylamino or dialkylamino groups Radical, a hydroxyl group, an aryl radical substituted by alkyl groups and / or halogen, an alkyl radical substituted by aryl or heterocyclic groups or a heterocyclic radical optionally substituted by alkyl groups and / or halogen, or salts thereof, characterized in that amidoximes of the general formula II

A — C — NH₂
N-OHA - C - NH ₂
N-OH

3535

(H)(H)

in der A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten in alkoholischem Medium bei erhöhter Temperatur mit Estern der allgemeinen Formel IIIin which A has the meaning given above, in the presence of alkali or alkaline earth metal alcoholates in an alcoholic medium at elevated temperature with esters of the general formula III

O
RO-CO
RO-C

4545

B₁ B ₁

(III)(III)

in der B₁ dieselbe Bedeutung wie B hat, jedoch wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die Bedeutung von — OR hat, und R eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen, gegebenenfalls nach vorhergehender Freisetzung aus den Salzen, mit Säure oder die erhaltenen Salze mit Basen behandelt.in which B _{1 has the} same meaning as B, but if B is a hydroxyl group, has the meaning of - OR, and R is an alkyl group, reacts and optionally the bases obtained, optionally after prior liberation from the salts, with acid or the bases obtained Salts treated with bases.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Amidoxim das /?,/?-Diphenylpropionylamidoxim und als Ester der /S-Morpholinopropionsäureester verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the amidoxime /?, /? - Diphenylpropionylamidoxime and as an ester the / S-morpholinopropionic acid ester is used.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von 0,1 bis 2,0 Mol, besonders vorzugsweise 1,OMoI, Alkoholat — auf das Amidoxim bezogen — durchgeführt wird. .3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is in the presence from 0.1 to 2.0 mol, particularly preferably 1, OMoI, alcoholate - based on the amidoxime - is carried out. .

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 12O⁰C durchgeführt wird.4. The method of claim 1, 2 or 3, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 50 to 12O ⁰ C.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der allgemeinen Formel 111 im Überschuß von 0,1 bis 1,5 Mol — auf das Amidoxim bezogen — verwendet wird.5. The method according to claim 1, 2, 3 or 4, characterized characterized in that the ester of the general formula III in excess of 0.1 to 1.5 mol - based on the amidoxime - is used.

Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten bekannt. Nach Ber. 20,| 226 (1887), und 22, 2456 (1889), lassen sie sich durchj Pyrolyse von Amidoximestern in der Schmelze beij Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes der Ester herstellen, wobei der Ringschluß unter Bildung von Oxadiazolen stattfindet. Dieser Ringschluß der Amid-' oximester unter Bildung von Oxadiazolen kann auch in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei das bei der Reaktion abgespaltene Wasser durch wasserbindende Mittel, wie Essigsäureanhydrid, oder durch Destillation, z. B. zusammen mit einem Lösungsmittel, wie Toluol, abgetrieben wird. Nach dem Verfahren nach DT-AS 10 97 998 wird diese Maßnahme mit der Umsetzung zwischen dem einge-j führten sekundären Amin und dem «j-Halogenacyl-¹ amidoxim — die gleichzeitig stattfindet — kombi-: niert und der Ringschluß der Ester durch saure oder alkalische Reagenzien (Schwefelsäure, Natrium-' hydroxyd) unterstützt. Eine weitere Herstellungsme-! thode besteht in der Umsetzung zwischen Amidoximen und Säurechloriden oder Säureanhydriden unter Erwärmen, und nach Bull. Soc. Chim. BeIg., 56, 339' (1947), ist es bereits bekannt, Amidoxim mit Acetessigester in Toluol umzusetzen und den dabei gebildeten Alkohol zusammen mit dem Wasser in einer azeotropen Reaktion aus dem System herauszuführen.¹ Diese Reaktion ist jedoch nur auf die Kombination von Arylaldoxim, /^-Ketocarbonsäureester und Toluol beschränkt (Bull. Soc. Chim. BeIg., 58, 66—72 [1949],¹ und Chemical Reviews, S. 155 [1962]).Several processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole derivatives are already known. According to Ber. 20, | 226 (1887) and 22, 2456 (1889), they can be prepared by pyrolysis of amidoxime esters in the melt at temperatures above the melting point of the esters, the ring closure taking place with the formation of oxadiazoles. This ring closure of the amide 'oxime esters with the formation of oxadiazoles can also be carried out in the presence of solvents, the water split off in the reaction by water-binding agents such as acetic anhydride, or by distillation, e.g. B. is driven off together with a solvent such as toluene. According to the procedure according to DT-AS 10 97 998, this measure is combined with the reaction between the introduced secondary amine and the "j- ^haloacyl-1 amidoxime - which takes place at the same time - and the cyclization of the esters by acidic or alkaline reagents (sulfuric acid, sodium hydroxide) are supported. Another manufacturing me-! method consists in the reaction between amidoximes and acid chlorides or acid anhydrides with heating, and according to Bull. Soc. Chim. BeIg., 56, 339 '(1947), it is already known to react amidoxime with acetoacetic ester in toluene and to remove the alcohol thus formed together with the water in an azeotropic reaction from the system. ^{1 However,} this reaction is only restricted to the combination of aryl aldoxime, / ^ - ketocarboxylic acid ester and toluene (Bull. Soc. Chim. BeIg., 58, 66-72 [1949], ¹ and Chemical Reviews, p. 155 [1962]) .

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten der allge-; meinen Formel IThe invention relates to a new process for the preparation of 1,2,4-oxadiazole derivatives of the general; my formula I.

A-C-A-C-

-N-N

Il
C-BIl
CB

in der A einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-Alkoxy, Alkylamino, Acylamino oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder heterocyclischen Rest, einen durch Alkylgruppierungen und/oder Halogen substituierten Arylrest einen durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkylgruppierung und/oder Halogen substi tuierten heterocyclischen Rest und B einen gegebenenfalls durch NH₂-, OH-, Alkoxy-, Alkylamino-, Acylamino- oder Dialkylaminogruppierungen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischer Rest, eine Hydroxylgruppe, einen durch Alkylgruppie rung und/oder Halogen substituierten Arylrest, einer durch Aryl- oder heterocyclische Gruppierungen sub· stituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls durcr Alkylgruppierung und/oder Halogen substituiertetin which A is an _{alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic radical optionally substituted by NH 2} , OH-alkoxy, alkylamino, acylamino or dialkylamino groups, an aryl radical substituted by alkyl groups and / or halogen, an alkyl radical substituted by aryl or heterocyclic groups, or a heterocyclic radical optionally substituted by alkyl groups and / or halogen and B an _{alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic radical optionally substituted by NH 2} , OH, alkoxy, alkylamino, acylamino or dialkylamino groups, a hydroxyl group, an aryl radical substituted by alkyl groups and / or halogen, an alkyl radical substituted by aryl or heterocyclic groups or an optionally substituted by alkyl group and / or halogen

heterocyclischen Rost bedeutet, oder deren Salzen, die in ausgezeichneter Ausbeute und in hohem Reinheitsgrad erhalten werden.means heterocyclic rust, or their salts, which are obtained in excellent yield and with a high degree of purity.

Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel IIThe process according to the invention is characterized in that amidoximes of the general Formula II

A — C — NH₂ A - C - NH ₂

N-OHN-OH

IOIO

in der A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten in alkoholischem Medium bei erhöhter Temperatur mit Estern der allgemeinen Formel IIIin which A has the meaning given above, in the presence of alkali or alkaline earth metal alcoholates in alcoholic Medium at elevated temperature with esters of the general formula III

O
RO-C-B₁ O
RO-CB ₁

(III)(III)

2020th

in der B₁ dieselbe Bedeutung wie B hat, jedoch wenn B eine Hydroxylgruppe ist, die Bedeutung von — OR hat, und R eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Basen, gegebenenfalls nach vorhergehender Freisetzung aus den Salzen, mit Säure oder die erhaltenen Salze mit Basen behandelt.in which B _{1 has the} same meaning as B, but if B is a hydroxyl group, the meaning of - OR, and R is an alkyl group, reacts, and optionally the bases obtained, optionally after prior release from the salts, with acid or the obtained salts treated with bases.

Einige Beispiele für Amidoxime, die gemäß Erfindung verwendet werden können, sind das ß/?-Diphenyl-propionyl-, Benz-, Phenylacet-, p-Chlorphenylacet-, Nicotinsäure-, Acet-, /i-Hydroxypropionsäure-, p-Methylbenz- und 2-Äthylisonicotinsäure-amidoxim.Some examples of amidoximes that can be used according to the invention are ß /? - Diphenyl-propionyl-, Benz-, phenylacet-, p-chlorophenylacet-, Nicotinic acid, acet-, / i-hydroxypropionic acid-, p-methylbenz- and 2-ethylisonicotinic acid amidoxime.

Einige Beispiele für Ester, die gemäß Erfindung verwendet werden können, sind //-Morpholinopropionsäureäthylester, /f-Pyrrolidinopropionsäureäthylester, /f-Diäthylaminopropionsäureäthylester, Methyl- _| benzoat, Diäthylcarbonat, Äthylacetat, /^-Diphenylpropionsäureäthylester, Nicotinsäureäthylester, p-Aminobenzoesäureäthylester und 2-Chlorbenzoe-I säureäthylester.Some examples of esters which can be used according to the invention are // - ethyl morpholinopropionate, / f-pyrrolidinopropionic acid ethyl ester, / f-diethylaminopropionic acid ethyl ester, methyl- _| benzoate, diethyl carbonate, ethyl acetate, / ^ - ethyl diphenylpropionate, ethyl nicotinate, ethyl p-aminobenzoate and ethyl 2-chlorobenzoate.

I Nach einer vorteilhaften Durchführungsform des Verfahrens wird die Reaktion in Gegenwart von 0,1 bis 2MoI, insbesondere 1,OMoI Alkoholat — auf das Amidoxim bezogen — bei einer Temperatur von 50 bis 120° C, insbesondere in der Siedehitze, durchgeführt. Der Ester der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft im Überschuß von 0,1 bis 1,5 Mol — auf das Amidoxim bezogen — angewandt.I After an advantageous embodiment of the process, the reaction in the presence of 0.1 to 2MoI, especially 1, OMoI alcoholate - on based on the amidoxime - carried out at a temperature of 50 to 120 ° C, especially at the boiling point. The ester of the general formula III is advantageously used in an excess of 0.1 to 1.5 mol related to the amidoxime - applied.

Es handelt sich teilweise um neue Produkte, die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen bekannten Verbindungen werden in höherer Ausbeute und höherem Reinheitsgrad als nach den vorbekann-. ten Verfahren erhalten...Some of these are new products, the known ones obtained by the process of the invention Compounds are produced in higher yield and a higher degree of purity than according to the previously known. th procedure received ...

Das Verfahren der Erfindung eignet sich besonders vorteilhaft zur Herstellung von Oxadiazolderivaten, die Substituenten mit basischem Charakter haben.The process of the invention is particularly advantageous for the preparation of oxadiazole derivatives, which have substituents with a basic character.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann e nach den physikalischen Eigenschaften der erialtenen Produkte in verschiedener Weise durchgeführt werden. So läßt sich ein wasserunlösliches Pro-Jukt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser fällen. Man kann aber auch zunächst das Lösungsmittel abtreiben und den Rückstand in Wasser iufnehmen. Die l,2,4-OxadiazoI-on(5)-derivate sind η waßrig-alkalischer Lösung löslich und lassen sich iaraus durch Ansäuern isolieren.The work-up of the reaction mixture can e according to the physical properties of the erialtenen Products can be carried out in various ways. So can a water-insoluble pro-Jukt precipitate by diluting the reaction mixture with water. But you can also do that first Drive off the solvent and take up the residue in water. The 1,2,4-oxadiazoI-one (5) derivatives are η aqueous-alkaline solution soluble and can Isolate iaraus by acidification.

Scheidet sich das Produkt beim Verdünnen des <eak'!onsgemisches mit Wasser in Form eines UIs ab, führt man zur Isolierung des Produkts zunächst eine Lösungsmittelextraktion durch und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab. Bei Derivaten, die Substituenten mit basischem Charakter haben, geht die Aufarbeitung vorzugsweise über die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren gebildeten Salze.If the product separates out in the form of a UI when the <eak '! On mixture is diluted with water, to isolate the product, a solvent extraction is first carried out and then it is distilled the solvent off. In the case of derivatives that have substituents with a basic character, working up preferably via the salts formed with mineral acids or organic acids.

Die gemäß Erfindung erhaltenen Produkte können in der Pharmazie als spezifische Spasmolytica bzw. hustenstillende Mittel verwendet werden.The products obtained according to the invention can be used in pharmacy as specific spasmolytics or cough suppressants may be used.

Das Verfahren der Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.The process of the invention is to be explained in more detail by the following examples.

Beispiel 1example 1

4,80 g /9,/5-Diphenyl-propionyl-amidoxim werden mit aus 0,92 g Natrium hergestelltem Natriumalkoholat und 3,82 g /J-Morpholinopropionsäureäthylester in 50 ecm wasserfreiem Äthanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols erhält man 6,51 g Rückstand, aus dem durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Benzin 1,58 g des unveränderten Amidoxims zurückgewonnen werden können. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man 4,31 g eines rotgefärbten Öls, das man durch Zusetzen von salzsaurem Alkohol in das kristalline salzsaure Salz des 3-(/S,ß-Diphenyläthyl)-5-(/?-morpholinoäthyl)-l,2,4-oxadiazols überführt, das man aus wasserfreiem Alkohol Umkristallisieren kann. Schmp. 171⁰C.4.80 g / 9, / 5-diphenyl-propionyl-amidoxime are heated to boiling for 8 hours with sodium alcoholate prepared from 0.92 g of sodium and 3.82 g / I-morpholinopropionate in 50 ecm of anhydrous ethanol. After distilling off the alcohol, 6.51 g of residue is obtained, from which 1.58 g of the unchanged amidoxime can be recovered by crystallization from a mixture of benzene and gasoline. Concentration of the mother liquor gives 4.31 g of a red-colored oil, which is converted into the crystalline hydrochloric acid salt of 3 - (/ S, ß-diphenylethyl) -5 - (/? - morpholinoethyl) -l, 2 by adding hydrochloric acid alcohol , 4-oxadiazole transferred, which can be recrystallized from anhydrous alcohol. M.p. 171 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... N 10,51%;
gefunden .... N 10,48%.Calculated ... N 10.51%;
found .... N 10.48%.

Beispiel 2Example 2

6,Sg Benzamidoxim und 18.7 g /5-Morpholino-propionsäureäthylester werden in Gegenwart von aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ecm wasserfreiem Äthanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols setzt man 2,0 g NaOH in 100 ecm Wasser zu und extrahiert mit Benzol. Nach dem Abdestillieren des Benzols erhält man 10,51 g Rückstand, aus dem mit salzsaurem Äthanol 10,32 g 3 - Phenyl - 5 - (β - morpholinoäthyl)-1,2,4 - oxadiazol - hydrochlorid ausgefällt werden. Schmp. 202⁰C. Für die gleiche Verbindung wurde in der DT-PS 10 97 998 der Wert 190 bis 192° C angegeben. 6, Sg benzamidoxime and 18.7 g / 5-morpholino-propionic acid ethyl ester are heated to boiling for 8 hours in the presence of sodium ethylate prepared from 1.15 g of sodium in 100 ecm of anhydrous ethanol. After the ethanol has been distilled off, 2.0 g of NaOH in 100 ecm of water are added and the mixture is extracted with benzene. After distilling off the benzene, 10.51 g of residue are obtained, from which 10.32 g of 3-phenyl -5- (β -morpholinoethyl) -1,2,4-oxadiazole hydrochloride are precipitated with hydrochloric acid ethanol. Mp. 202 ⁰ C. For the same compound has been reported in the DT-PS 10 97 998 Value 190-192 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... C56,85, H6,13, Cl 12,00%;
gefunden .... C 56,97, H 6,11, Cl 11,99%.Calculated ... C56.85, H6.13, Cl 12.00%;
found .... C 56.97, H 6.11, Cl 11.99%.

Beispiel 3Example 3

6,8 g Benzamidoxim werden mit, 17,1g /J-Pyrrolidinopropionsäureäthylester und mit aus 1,15 g Natrium erhaltenem Natriumäthylat in Gegenwart von 100 ecm wasserfreiem Äthanol 9 Stunden "zum Sieden erhitzt, das Benzol abdestilliert, wobei man 10,82 g Rückstand erhält, aus dem man mit wasserfreiem Alkohol 3-Phenyl-5-(/J-pyrrolidino-äthyl)- 1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid fällt. Schmp. 185° C.6.8 g of benzamidoxime are mixed with 17.1 g / I-pyrrolidinopropionic acid ethyl ester and with sodium ethylate obtained from 1.15 g of sodium in the presence of 100 ecm of anhydrous ethanol is heated to the boil for 9 hours, the benzene is distilled off, 10.82 g A residue is obtained from which 3-phenyl-5 - (/ I-pyrrolidino-ethyl) -1,2,4-oxadiazole hydrochloride is obtained with anhydrous alcohol falls. M.p. 185 ° C.

Für die gleiche Verbindung wurde in der DT-PS 10 97 998 der Wert von 166 bis 168⁰C angegeben.For the same compound, the value of 166 to 168 ⁰ C was given in DT-PS 10 97 998.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

Cl 12,67%;
Cl 12,73%.Cl 12.67%;
Cl 12.73%.

Beispiel 4Example 4

6,8 g Benzamidoxim werden mit 17,3 g /i-Diülhylamino-propionsäureäthylester und mit aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ecm wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung erhält man 11,65 g Rückstand, aus dem das 3 - Phenyl - 5 - (β - diäthylaminoäthyl) -1,2,4 - oxadiazol-hydrochlorid gefällt wird. Schmp. 162⁰C.6.8 g of benzamidoxime are heated to the boil in 100 ecm of anhydrous ethanol with 17.3 g / i-diulhylamino-propionic acid ethyl ester and with sodium ethylate prepared from 1.15 g of sodium. After working up, 11.65 g of residue are obtained, from which the 3 - phenyl - 5 - (β - diethylaminoethyl) -1,2,4 - oxadiazole hydrochloride is precipitated. M.p. 162 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

C 59,67, H 7,15%;
C 59,65, H 7,22%.C 59.67, H 7.15%;
C 59.65, H 7.22%.

Beispiel 5Example 5

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

C 80,96, H 5,56%;
C 81,20, H 5,62%.C 80.96, H 5.56%;
C 81.20, H 5.62%.

Beispiel 6Example 6

15,02 g Phenylacetamidoxim und 37,4 g 0-Morpholino-propionsäureäthylester werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 200 ecm wasserfreiem Äthanol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit 200 ecm Wasser versetzt und 4,0 g Natriumhydroxyd zugegeben. Nach Schütteln des Reaktionsgemisches scheidet sich ein öl ab, das mit Benzol ausgeschüttelt wird. Nach Abtreiben der Benzollösung bleiben 23,85 g Rückstand zurück, aus welchem durch Zusatz von 100 ecm wasserfreiem, salzsaurem Äthanol 23,27g 3 - Benzyl -5-(β-morpholinoäthyl)-1,2,4 - oxadiazol - hydrochlorid erhalten werden. Schmp. 172⁰C.15.02 g of phenylacetamidoxime and 37.4 g of ethyl 0-morpholino-propionate are heated to the boil for 8 hours with sodium ethylate prepared from 2.3 g of sodium in 200 ecm of anhydrous ethanol. After the alcohol has been distilled off, 200 ecm of water are added to the residue and 4.0 g of sodium hydroxide are added. After shaking the reaction mixture, an oil separates out, which is extracted with benzene. After the benzene solution has been stripped off, 23.85 g of residue remain, from which 23.27 g of 3-benzyl -5- (β- morpholinoethyl) -1,2,4-oxadiazole hydrochloride are obtained by adding 100 ecm of anhydrous, hydrochloric acid ethanol. M.p. 172 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... N 13,56%;
gefunden .... N 13,20%.Calculated ... N 13.56%;
found .... N 13.20%.

Beispiel 7Example 7

15,02 g Phenylacetamidoxim und 34,25 g /3-Pyrrolidino-propionsäureäthylester werden mit·'aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden in 200 ecm wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise weiter aufgearbeitet, wobei man nach Abdestillieren der Benzollösung 24,80 g Rückstand erhält. Nach Zusetzen von salzsaurem Äthanol und Kristallisation aus wasserfreiem Äthanol wird 3 - Benzyl - 5 - {β - pyrrolidino - äthyl) -1,2,4 - oxadiazol-hydrochlorid erhalten. Schmp. 156⁰C.15.02 g of phenylacetamidoxime and 34.25 g / 3-pyrrolidino-propionic acid ethyl ester are heated to boiling with · 'sodium ethylate prepared from 2.3 g of sodium for 8 hours in 200 ecm of anhydrous ethanol and the reaction mixture obtained is continued in the manner described in Example 6 worked up, giving 24.80 g of residue after distilling off the benzene solution. After adding hydrochloric acid ethanol and crystallization from anhydrous ethanol, 3 - benzyl - 5 - {β - pyrrolidino - ethyl) -1,2,4 - oxadiazole hydrochloride is obtained. M.p. 156 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

Berechnet ... N 14,30, Cl 12,07%;
gefunden .... N 13,94, Cl 12,16%.Calculated ... N 14.30, Cl 12.07%;
found .... N 13.94, Cl 12.16%.

Beispiel 8Example 8

27,42« Nicolinsaureamidoxim und 47,25 g absolutes Diälhylcarbonat werden in Gegenwart von aus 4,6 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden mit 400 ecm wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt, nach Abdestillieren des Alkohols der Rückstand in 190 ecm Wasser gelöst und durch Zusatz von 20 ecm Eisessig 3-(3-Pyridyl)-l,2,4-oxadiazolon-(5) ausgefällt. Das Produkt (20,95 g) kann aus Wasser in kristalliner Form erhalten werden. Schmp. 231° C.27.42 «Nicolinsaureamidoxim and 47.25 g of absolute diethyl carbonate are in the presence of 4.6 g of sodium produced sodium ethylate 8 hours with 400 ecm anhydrous ethanol to the boil heated, after distilling off the alcohol, the residue dissolved in 190 ecm of water and added by 20 ecm of glacial acetic acid 3- (3-pyridyl) -l, 2,4-oxadiazolon- (5) precipitated. The product (20.95 g) can be obtained in crystalline form from water. Mp. 231 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

0,23 g Natrium und 10 ecm wasserfreies Äthanol werden zu Natriumalkoholat umgesetzt, darauf eine Lösung von 2,40 g /?,/?-Diphenylpropionyl-amidoxim und 2,72 g Methylbenzoat in 15 ecm wasserfreiem Äthanol zugesetzt, 6 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, danach 50 ecm Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert, wobei man 2,40 g 3 - (ß,ß - Diphenyläthyl) - 5 - phenyl -1,2,4 - oxadiazol erhält. Umkristallisation aus 96%igem Äthanol. Schmp. N 25,60%;
N 25,57%.0.23 g sodium and 10 ecm anhydrous ethanol are converted to sodium alcoholate, then a solution of 2.40 g /?, /? - diphenylpropionyl amidoxime and 2.72 g methyl benzoate in 15 ecm anhydrous ethanol are added, 6 hours on a water bath heated to boiling, then 50 ecm of water was added and the reaction mixture was filtered, giving 2.40 g of 3 - (ß, ß -diphenylethyl) -5-phenyl-1,2,4-oxadiazole. Recrystallization from 96% ethanol. M.p. N 25.60%;
N 25.57%.

Beispiel 9Example 9

6,86 g Benzamidoxim und 8,81 g Äthylacetat werden mit aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden in 40 ecm wasserfreiem Alkohol zum Sieden erhitzt, nach Abdestillieren des Alkohols der Rückstand mit 70 ecm Wasser und 2,0 g Natriumhydroxyd erwärmt und die gebildete Olphase mit Benzol extrahiert. Nach Abtreiben des Benzols erhält man 4,6 g 3-Phenyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. Schmp. 40,5°C.6.86 g of benzamidoxime and 8.81 g of ethyl acetate will be with sodium ethylate prepared from 1.15 g of sodium for 8 hours in 40 ecm of anhydrous alcohol to the boil heated, after distilling off the alcohol, the residue with 70 ecm of water and 2.0 g of sodium hydroxide heated and extracted the oil phase formed with benzene. After driving off the benzene, 4.6 g are obtained 3-phenyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole. M.p. 40.5 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 17,49%;
N 17,43%.N 17.49%;
N 17.43%.

Beispiel 10Example 10

13,6 g Benzamidoxim und 27,2 g Methylbenzoat werden in Gegenwart von aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden in 200 ecm wasserfreiem Alkohol zum Sieden erhitzt und in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise weiter aufgearbeitet, wobei man 18,5 g 3,5-bis-Phenyl-l,2,4-oxadiazol erhält. Schmp. 112°C.13.6 g of benzamidoxime and 27.2 g of methyl benzoate are prepared from 2.3 g of sodium in the presence of Sodium ethylate heated to the boil for 8 hours in 200 ecm anhydrous alcohol and in the example 9 further worked up, giving 18.5 g of 3,5-bis-phenyl-1,2,4-oxadiazole. M.p. 112 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 12,61%;
N 12,48%.N 12.61%;
N 12.48%.

Beispiel 11Example 11

7,41g Acetamidoxim und 27,2 g Methylbenzoat werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8Stunden in 100ecm wasserfreiem'Alkohol zum Sieden erhitzt. Weitere Aufarbeitung wie im Beispiel^ Es werden 11g 3-Methyl-5-phenyl-l,2,4-oxa-7.41 g of acetamidoxime and 27.2 g of methyl benzoate are mixed with sodium ethylate prepared from 2.3 g of sodium Heated to the boil for 8 hours in 100 cm anhydrous alcohol. Further work-up as in example ^ 11g of 3-methyl-5-phenyl-l, 2,4-oxa-

' diazol erhalten. Schmp. 57° C.'get diazole. M.p. 57 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 16,86%;
N 17,01%.N 16.86%;
N 17.01%.

Beispiel 12Example 12

absolutes bi-absolute bi-

10,0 g Benzamidoxim und 17,41g
äthylcarbonat werden in Gegenwart von aus 1,69 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 100 ecm wasserfreiem Ätfianol zum Sieden erhitzt, nach Abdestillieren des Alkohols der Rückstand in 25 ecm Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf 8,53 g des bei 194 bis 201°C schmelzenden Produktes ausfallen. Nach Kristallisation aus10.0 g benzamidoxime and 17.41 g
Ethyl carbonate is heated to boiling in the presence of sodium ethylate prepared from 1.69 g of sodium in 100 ecm of anhydrous Ätfianol, after distilling off the alcohol, the residue is dissolved in 25 ecm of water and acidified with concentrated hydrochloric acid, whereupon 8.53 g of the at 194 to 201 ° C melting product precipitate. After crystallization from

wasserfreiem Alkohol erhält man 3-Phenyl-1,2,4-oxadiazolon-(5), das bei 204⁰C schmilzt.anhydrous alcohol is obtained 3-phenyl-1,2,4-oxadiazolon- (5) which melts at 204 ⁰ C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 17,28%;
N 17,02%.N 17.28%;
N 17.02%.

Beispiel 13Example 13

13,8 g Nicotinsäureamidoxim und 50,8 g β,β-ΌΊ-phenyl-propionsäureäthylester werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat in 200 ecm wasserfreiem Äthanol 9,5 Stunden zum Sieden erhitzt, der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit 100 ecm Wasser und 4 g Natriumhydroxyd versetzt und 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Danach wird mit Chloroform ausgeschüttelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 32,6 g 3-(3-Pyridyl)-5-(^,/i-diphenyläthyl)-l,2,4-oxadiazol erhält. Umkristallisation aus 50%igem wäßrigem Äthanol. Schmp. 131 bis 133⁰C. .13.8 g of nicotinic acid amidoxime and 50.8 g of β, β-ΌΊ- phenyl-propionic acid ethyl ester are heated to boiling for 9.5 hours with sodium ethylate prepared from 2.3 g of sodium in 200 ecm of anhydrous ethanol, the alcohol is distilled off and the residue is 100% ecm of water and 4 g of sodium hydroxide are added and the mixture is heated on the water bath for 1 hour. It is then extracted with chloroform and the solvent is distilled off, 32.6 g of 3- (3-pyridyl) -5 - (^, / i-diphenylethyl) -l, 2,4-oxadiazole being obtained. Recrystallization from 50% aqueous ethanol. Mp. 131 to 133 ⁰ C..

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 12,84%;
N 13,02%.N 12.84%;
N 13.02%.

Beispiel 14Example 14

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 24,99%;
N 25,18%.N 24.99%;
N 25.18%.

'5'5

2020th

Eine Lösung von 13,71 g Nicotinsäureamidoxim und 30,2 g Nicotinsäureäthylester in 100 ecm wasserfreiem Äthanol werden einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 ecm wasserfreiem Äthanol zugefügt. Man erhält eine hellgrüne Lösung, aus der sich ein weißes Produkt schnell abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 5,5 Stunden zum Sieden erhitzt, darauf der überschüssige Alkohol bei normalem Druck abgetrieben und der Rückstand auf dem Wasserbad bei vermindertem Druck (100 mm Hg) erwärmt. Nach Zusatz von 200 ecm Wasser erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden, macht es mit 4 g Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert es zunächst zweimal mit 100 ecm und dann zweimal mit 50 ecm Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen trocknet man über Natriumsulfat und verdampft sie auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Trockene. Es werden 20,3 g 3,5-bis-(3-Pyridyl)-l,2,4-oxadiazol in Form hellgelber Kristalle erhalten. Ausbeute: 91%. .A solution of 13.71 g of nicotinic acid amidoxime and 30.2 g of ethyl nicotinic acid in 100 ecm of anhydrous Ethanol is added to a solution of 2.3 g of sodium in 50 ecm of anhydrous ethanol. A light green solution is obtained from which a white product separates out quickly. The reaction mixture is on the water bath for 5.5 hours Heated to boiling, then driven off the excess alcohol at normal pressure and the residue on heated the water bath at reduced pressure (100 mm Hg). Heated after adding 200 ecm of water if the reaction mixture is boiled for 1 hour on a water bath, it is made with 4 g of sodium hydroxide alkaline and extracted it first twice with 100 ecm and then twice with 50 ecm chloroform. The combined chloroform solutions are dried over sodium sulfate and evaporated on a water bath under reduced pressure to dryness. There are 20.3 g of 3,5-bis (3-pyridyl) -1, 2,4-oxadiazole in Preserved the form of pale yellow crystals. Yield: 91%. .

Das Produkt kann aus 100 ecm wasserfreiem Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 17,35 g (77,5%), schneeweiße Kristalle, Schmp. 128 bis 130⁰C.The product can be recrystallized from 100 ecm anhydrous ethanol. Yield: 17.35 g of 128 (77.5%), snow white crystals, m.p. to 130 ⁰ C..

Nach weiterer Umkristallisierung aus 70 ecm wasserfreiem Äthanol werden 15,83 g des hochreinen Produktes erhalten. Ausbeute: 70,6%. Schmp. 131 bis 132⁰C.After further recrystallization from 70 ecm of anhydrous ethanol, 15.83 g of the highly pure product are obtained. Yield: 70.6%. Mp. 131 to 132 ⁰ C.

5555

Beispiel 15Example 15

12,00 g /ϊ,/3-Diphenylpropionylamidoxim, 16,52 g p-Aminobenzoesäureäthylester und eine aus 1,15 g Natrium hergestellte Natriummethylätlösung werden in 100 ecm wasserfreiem Äthanol auf einem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Nach 15 bis 20 Minuten Erwärmung setzt die Kristallisation ein. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden erhitzt, darauf eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser zugefügt, das erhaltene feste Produkt mit 400 ecm und12.00 g / ϊ, / 3-diphenylpropionyl amidoxime, 16.52 g ethyl p-aminobenzoate and a sodium methyl acetate solution prepared from 1.15 g of sodium heated to boiling in 100 ecm anhydrous ethanol on a water bath. After 15 to 20 minutes of warming crystallization begins. The reaction mixture is heated for 5 hours, then a solution of 2.0 g of sodium hydroxide in 100 ecm of water was added, the solid product obtained with 400 ecm and

dann zweimal mit 50 ecm Benzol extrahiert und der erhaltene Benzolextrakt eingeengt. Es werden 16,27 g 3-(/^-Diphenyläthyl)-5-(4-aminophenyl)-l,2,4-oxadiazol erhalten. Schmp. 143 bis 145⁰C.then extracted twice with 50 ecm benzene and concentrated the benzene extract obtained. 16.27 g of 3 - (/ ^ - diphenylethyl) -5- (4-aminophenyl) -1, 2,4-oxadiazole are obtained. Mp. 143 to 145 ⁰ C.

Nach Umkristallisieren aus einer 96%igen Äthanollösung schmilzt das Produkt bei 149⁰C.After recrystallization from a 96% ethanol solution, the product melts at 149 ⁰ C.

Analyse: Berechnet
gefunden .Analysis: Calculated
found .

C 77,40, H 5,61%;
C 77,49, H 5,70%.C 77.40, H 5.61%;
C 77.49, H 5.70%.

Beispiel 16Example 16

Die Lösung von 10,4 g ß-Hydroxypropionsäureamidoxim, 50,84 g /?,/3-Diphenylpropionsäureäthylester und 70 ecm wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 2,3 g Natrium und 50 ecm wasserfreiem Äthanol vermischt, das erhaltene Gemisch 8 Stunden zum Sieden erhitzt, darauf das Äthanol abgetrieben und eine Lösung von 50 ecm 10%igem Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser zugefügt. Das Gemisch erhitzt man auf einem Wasserbad 1 Stunde zum Sieden, worauf sich ein öliges Produkt aus der Lösung abscheidet. Das Reaktionsgemisch extrahiert man dann mit Benzol, trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und engt sie ein." Es werden 28 g 3 - (2 - Hy droxy äthy 1) - 5 - (ß,ß - dipheny läthyl) -1,2,4 - oxadiazol erhalten.The solution of 10.4 g of ß-Hydroxypropionsäureamidoxim, 50.84 g /?, / 3-Diphenylpropionsäureäthylester and 70 ecm anhydrous ethanol is mixed with a solution of 2.3 g sodium and 50 ecm anhydrous ethanol, the resulting mixture for 8 hours Heated to the boil, then the ethanol was driven off and a solution of 50 ecm 10% sodium hydroxide in 100 ecm water was added. The mixture is heated to boiling on a water bath for 1 hour, after which an oily product separates out of the solution. The reaction mixture is then extracted with benzene, the benzene solution is dried over sodium sulphate and concentrated. "28 g of 3 - (2 - hydroxy äthy 1) - 5 - (ß, ß - diphenylethyl) -1,2,4 are obtained - Obtain oxadiazole.

Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Benzin erhält man ein Produkt, das bei 90 bis 91°C schmilzt.After recrystallization from a mixture of benzene and gasoline, a product is obtained which at Melts from 90 to 91 ° C.

Analyse:Analysis:

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

N 9,52%;
N 9,42%.N 9.52%;
N 9.42%.

Beispiel 17Example 17

Eine Lösung von 22,5 g p-Methylbenzamidoxim, 35,50 g Diäthylcarbonat und 200 ecm wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung von 3,45 g Natrium in 100 ecm wasserfreiem Äthanol vermischt, das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, darauf zur Trockene verdampft und der erhaltene Rückstand mit einer Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 250 ecm Wasser aufgenommen.A solution of 22.5 g of p-methylbenzamidoxime, 35.50 g of diethyl carbonate and 200 ecm of anhydrous ethanol is mixed with a solution of 3.45 g of sodium mixed in 100 ecm anhydrous ethanol, the reaction mixture refluxed for 8 hours heated, then evaporated to dryness and the residue obtained with a solution of 6 g of sodium hydroxide taken up in 250 ecm of water.

Die Lösung erhitzt man 1 Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden, kühlt sie ab, filtriert'sie und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Die abfiltrierten Kristalle wäscht man mit Wasser und trocknet sie. Es werden 20,50 g 3 - (p - Tolyl) -1,2,4 - oxadiazolon - 5 erhalten. Schmp. 220 bis 225⁰C.The solution is heated to the boil for 1 hour on a water bath, cooled, filtered and the filtrate acidified with hydrochloric acid. The filtered crystals are washed with water and dried. 20.50 g of 3 - (p - tolyl) -1,2,4 - oxadiazolon - 5 are obtained. Mp. 220 to 225 ⁰ C.

Nach Umkristallisation aus 130 ecm Äthanol erhält man ein reines Produkt, das bei 225 bis-227° C schmilzt.Obtained after recrystallization from 130 ecm of ethanol you get a pure product, which at 225 to -227 ° C melts.

Beispiel 18Example 18

Eine Lösung von 16,5 g 2-Äthylisonicotinsäureamidoxim, 39,5 g 2-Chlorbenzoesäureäthylester in 100 ecm warmem wasserfreiem Äthanol gib.t man zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 60 ecm wasserfreiem Äthanol zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Sieden, verdampft es zur Trockene und nimmt den Rückstand mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser auf. Die Lösung wird auf einem Wasserbad 1 Stunde erhitzt, dann ab-A solution of 16.5 g of 2-ethylisonicotinic acid amidoxime, 39.5 g of ethyl 2-chlorobenzoate in 100 ecm of warm anhydrous ethanol is added to a solution of 2.3 g of sodium in 60 ecm of anhydrous Ethanol is added, the reaction mixture is heated to boiling for 8 hours and evaporated to dryness takes up the residue with a solution of 4 g of sodium hydroxide in 100 ecm of water. The solution is heated on a water bath for 1 hour, then

14: H: O U^U14: H: O U ^ U

9 109 10

gekühlt und dreimal mit 100 ecm Chloroform extra- sieren aus Benzin erhall man ein Produkt, das beiCooled and extract three times with 100 ecm of chloroform from gasoline you get a product that with

hiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden 65,5 bis 66'C schmilzt.here. The combined chloroform solutions are 65.5 to 66'C melts.

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unterdried over anhydrous sodium sulfate and taken under

vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Es ^na ^^se'evaporated to dryness under reduced pressure. It ^na ^ ^se '

werden 26,7 g 3-(2-Äthyl-4-pyridyl)-5-)-2-'(chIor- 5 Berechnet... Cl 12,41%;26.7 g of 3- (2-ethyl-4-pyridyl) -5 -) - 2 - '(chloro-5 calculated ... Cl 12.41%;

phenyl)-!,2,4-oxadiazol erhalten. Nach Umkristalli- gefunden Cl 12,31%.phenyl) - !, 2,4-oxadiazole. After recrystallization found Cl 12.31%.

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Oxadiazolderivaten der allgemeinen Formel I1. Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazole derivatives of the general formula I. A-C-A-C- -N-N C-BC-B (I)(I)