DE1248055B - Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidinInfo
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Description
AUSLEGESCHRIFT DeutscheKl.: 12 ρ-7/01
Nummer: 1248 055
Aktenzeichen: C 31632IV d/12 ρ
j[ 248 055 Anmeldetag: 10.Dezember 1963
Auslegetag: 24. August 1967
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung des neuen 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)
- 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidins der Formel I
CH2-O-CH3
OCH3 Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. Β. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,
Düsseldorf-Benrath, Erich-Ollenhauer-Str. 7
in freier Form oder in Form seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt gute antibakterielle Eigenschaften. Beispielsweise weist sie bei experimenteller
Infektion an Tieren, z. B. bei Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung gegen grampositive und
gramnegative Bakterien, wie Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken und Colibazillen, .auf.
Sie besitzt gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen Vorteile. So ist nach den durchgeführten
Versuchen der im menschlichen Harn ausgeschiedene Anteil an Sulfonamid wesentlich weniger acetyliert.
Sie kann daher als Chemotherapeutikum, z. B. bei bakteriellen Infektionen, insbesondere der Harnwege,
Verwendung finden. Sie ist aber auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln geeignet.
6 - (p - Aminobenzolsulfonamido) - 2 - (methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin (A) wurde bezüglich seiner
chemotherapeutischen Eigenschaften und seiner Toxizität mit dem bekannten Handelsprodukt 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)
- 2,4 - dimethoxypyrimidin (B) verglichen. Wie die folgende Tabelle zeigt, erwies
sich dabei A an der Maus hinsichtlich der Wirksamkeit (ED50 = Dosis mit 50°/o Heilwirkung in mg/kg
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Schmidt, Therwil;
Dr. Ernst Schweizer,
Dr. Kurt Eichenberger,
Dr. Max Wilhelm, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 14. Dezember 1962 (14 734), vom 26. Februar 1963 (2447), vom 25. Oktober 1963 (13 134)
•p. o. gleichzeitig mit der i. p. Infektion) bei verschiedenen Indikationen und der Toxizität (LD50 von A
= 1400 mg/kg i. v., LD50 von B = 1000 mg/kg i. v.) der Substanz B überlegen.
Testorganismus | ED50 | Substanz A therapeutischer Index (LD50 : ED50) |
ED50 | Substanz B therapeutischer Index (LD00 : ED00) |
|
760 | 1,8 | 880 | 1,1 | ||
Sc. pyogenes 38 | 340 | 4,1 | 400 | 2,5 | |
Ε. coli 205 | 54 | 26 | 107 | 9,3 | |
Staph, aureus 10 | 61 | 23 | 104 | 9,6 |
709 638/545
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Verfahren gewonnen, indem man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-O-CH3
CH2-O-CH3
OCH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
SO2-Yi
umsetzt, wobei einer der Reste Y und Yi die freie Arninogruppe und der andere einen gegen
eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, Z die Aminogruppe oder einen durch
Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten Zi darstellt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
SO2-NH
CH2-O- CH3
worin Z die angegebene Bedeutung haTund X ein Halogenatom oder eine Ammoniumgruppe
bedeutet, mit einem Methylat umsetzt
und in nach den Arbeitsweisen a) und b) erhaltenen Verbindungen, die den Rest Zi enthalten, in p-Stel-Iung
des Benzolkerns die Aminogruppe durch Reduktion bzw. Hydrolyse bildet und/oder erhaltene
Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen zu den Monop-Z-benzolsulfonylverbindungen spaltet und/oder erhaltene
freie Verbindungen durch Zusatz von Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze durch Behandlung
mit sauren Mitteln in die freien Verbindungen überführt.
Diese Umsetzungen erfolgen in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten
Gruppen. So kann man z. B. eine p-Z-Benzolsulfonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen
funktionellen Säurederivate, wie ein p-Z-Benzolsulfonsäurehalogenid oder -anhydrid, vor allem das
Chlorid, worin Z die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
umsetzen, worin Y für die freie Aminogruppe steht. Dabei können die üblichen Kondensationsmittel verwendet
werden, z. B. Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Picolin,
Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder N,N'-Tetraalkyldiamino-alkane,
z. B. N,N'-Tetramethyl-w,cu'-diaminohexan, oder das Aminopyrimidin selbst und gegebenenfalls
die üblichen Verdünnungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform,
Methyläthylketon, Aceton, Dioxan und Nitrobenzol oder Mischungen davon. Dabei lassen sich
je nach den Reaktionsbedingungen, wie Anwesenheit von Kondensations- oder Verdünnungsmitteln, Reaktionstemperatur oder Verwendung eines Überschusses
an Sulfonsäurehalogenid, Bis-p-Z-benzolsulfonylverbindungen als Nebenprodukte oder zur
Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls gleichzeitig mit der Umwandlung
von Z in die Aminogruppe, in die Monop-Z-benzolsulfonylverbindungen umwandeln lassen.
So werden die Bis-Verbindungen z. B. durch Hydro- oder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer
etwaigen Hydrolyse des Restes Zi,. in die Monoverbindungen übergeführt.
Man kann aber auch Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III miteinander in üblicher Weise umsetzen, worin Yi die freie Aminogruppe und Y eine freie oder zweckmäßig substituierte, wie alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, eine Methoxygruppe, eine Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonylgruppe, eine Ammoniumgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. Vorteilhaft geht man von 6-Halogen-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidinen, wie von 6 - Chlor - 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidin, oder von 6-Ammonium-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidinsalzen, wie z. B. von 6 - Trialkylammonium - 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidinsalzen, z. B. von den Halogeniden aus. Geht man von 6 - Halogen -, - Alkylsulfonyl- oder -Ammoniumverbindungen aus, so verwendetmandasp-Z-Benzolsulfonsäureamidzweckmäßig in Form eines Metallsalzes, z. B. eines Alkalioder Erdalkalismetallsalzes, oder arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel. Bei Verwendung der 6-Alkylsulfonyl- oder 6-Ammonium-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidine hat sich außerdem die Benutzung eines Säureamids, wie eines Niederalkanoylamids, z. B. Acetamid oder Dimethylformamid, als Verdünnungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen. Die letztgenannten Verfahren, ausgehend von den 6-Halogen-, -Alkylsulfonyl- oder -Ammoniumpyrimidinen, haben den Vorteil, daß sie sehr gut mit p-Z-Benzol-sulfonsäureamiden durchführbar sind, worin Z die freie Aminogruppe darstellt, während bei den übrigen Verfahren Z zweckmäßig einen die Bildung der Aminogruppe erlaubenden Rest Zi darstellt.
Man kann aber auch Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III miteinander in üblicher Weise umsetzen, worin Yi die freie Aminogruppe und Y eine freie oder zweckmäßig substituierte, wie alkylierte oder benzylierte Mercaptogruppe, eine Methoxygruppe, eine Alkylsulfonyl-, wie Methylsulfonylgruppe, eine Ammoniumgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. Vorteilhaft geht man von 6-Halogen-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidinen, wie von 6 - Chlor - 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidin, oder von 6-Ammonium-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidinsalzen, wie z. B. von 6 - Trialkylammonium - 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidinsalzen, z. B. von den Halogeniden aus. Geht man von 6 - Halogen -, - Alkylsulfonyl- oder -Ammoniumverbindungen aus, so verwendetmandasp-Z-Benzolsulfonsäureamidzweckmäßig in Form eines Metallsalzes, z. B. eines Alkalioder Erdalkalismetallsalzes, oder arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel. Bei Verwendung der 6-Alkylsulfonyl- oder 6-Ammonium-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidine hat sich außerdem die Benutzung eines Säureamids, wie eines Niederalkanoylamids, z. B. Acetamid oder Dimethylformamid, als Verdünnungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen. Die letztgenannten Verfahren, ausgehend von den 6-Halogen-, -Alkylsulfonyl- oder -Ammoniumpyrimidinen, haben den Vorteil, daß sie sehr gut mit p-Z-Benzol-sulfonsäureamiden durchführbar sind, worin Z die freie Aminogruppe darstellt, während bei den übrigen Verfahren Z zweckmäßig einen die Bildung der Aminogruppe erlaubenden Rest Zi darstellt.
Die nachträgliche allfällige Umwandlung des Restes Zi in die Aminogruppe erfolgt in an sich
bekannter Weise.
Der Rest X in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV ist z. B. ein Chlor- oder Bromatom oder
eine Trialkylammoniumgruppe, der in an sich bekannter Weise mit einem Methylat, z. B. einem
Alkalimetallmethylat, in die Methoxygruppe umgewandelt werden kann.
Durch Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbare Reste Zi sind z. B. Acylaminogruppen, vor
allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe,
Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproylaminogruppe, vor allem aber
die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogruppe,
oder Methylidenaminogruppen, wie z. B. Alkyliden- oder Benzylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden-
oder Benzylidenaminogruppe. Die Acylreste in den Acylaminogruppen können auch Acylreste
von zweibasischen Säuren sein. So kann man
auch Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III a bzw. IVa
Yi
SO2-Yi
SO2-NH
IIIa
CH2OCH3
IVa
CH2OCH3
— "ΜΉ—
V
SO2-NH
N-
15
20
verwenden, worin R den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z. B. auch
einer Alkandicarbonsäure darstellt und Yi und X die angegebenen Bedeutungen haben.
Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse
spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe, oder die Nitrogruppe
oder eine Azogruppe, wie Arylgruppe, vor allem die Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders
Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIb bzw. IVb
35
IIIb
40
ι —NH
CH2OCH3
IVb
-SO2-NH
✓CH2OCH3 N X'
45
50
als Ausgangsmaterial verwendet werden, worin Yi und X die angegebenen Bedeutungen haben.
Die Hydrolyse, Aminolyse bzw. Reduktion der' genannten Gruppen werden in an sich bekannter
Weise durchgeführt.
Eine besonders vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, daß man p-Acetylamino-benzolsulfochlorid
mit 6-Amino-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form
oder in Form seiner Salze. Als Salze sind speziell Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit
Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Die
Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt
werden mit sauren Mitteln, z. B. mit Säuren. Andererseits kann das erhaltene freie Sulfonamid durch
Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch geeigneten Basen, wie Hydroxyden von Alkali-,
Erdalkali- oder Erdmetallen, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden, in seine Salze umgewandelt
werden.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung können auch zur Reinigung der erhaltenen SuIfonamidverbindung
dienen, indem man das freie Sulfonamid in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus
dem Salz wiederum das freie Sulfonamid freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten
Methoden erhalten werden.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert.
Zu einer Lösung von 8,5 g 2-(Methoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin in 75 cm3 Pyridin werden
unter Rühren innerhalb 30 Minuten 13 g p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid gegeben. Nach Abklingen
der Reaktion wird 1 Stunde auf 90°C erwärmt. Hierauf werden 750 cm3 Wasser zugegeben
und unter Eiskühlung der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 2 eingestellt.
Der ausgefallene Niederschlag wird 2 Stunden mit 500 cm3 2 η-Natronlauge gekocht, die alkalische
Lösung abfiltriert und das Filtrat noch warm mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Hierbei scheidet
sich das gebildete 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin
kristallin aus. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 139 bis 140 °C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxymethyl-4-methoxy-6-aminopyrimidin
kann wie folgt in nicht beanspruchter Weise hergestellt werden:
"38,6 g 2 - (Methoxymethyl) - 4,6 - dichlorpyrimidin werden mit 250 cm3 12%igem ammoniakalischem
Äthanol im Autoklav 10 Stunden bei 80 0C zur Reaktion gebracht. Nach Erkalten wird das Gemisch
zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Umkristallisation aus Wasser das
2 - (Methoxymethyl) - 4 - chlor - 6 - aminopyrimidin in weißen Nadeln erhalten, F. 102°C.
17,3 g 2-(Methoxymethyl)-4-chlor-6-aminopyrimidin werden im Autoklav in 150 cm3 Methanol
gelöst und dazu 10,8 g Natriummethylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Schütteln 10 Stunden
bei 120 0C gehalten und dann nach Abkühlen zur Trockne eingedampft. Das 2-(Methoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin
schmilzt bei 93 bis 94° C.
8,5 g 2-(Methoxymethyl)-4-methoxy-6-aminopyrimidin werden in 75 cm3 Pyridin gelöst und portionsweise
mit 12 g p-Nitrobenzolsulfochlorid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die
Lösung 24 Stunden weiter gerührt, auf Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2 bis 3 angesäuert. Der Niederschlag wird in 250 cm3 70%igem Äthanol unter Zugabe von
Natronlauge gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Vom Katalysator wird abfiltriert,
die Lösung zur Trockne eingedampft, mit wenig
Claims (1)
- Wasser digeriert und wieder abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol wird 6-(p-Aminobenzolsulfonamido) - 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidin erhalten, F. 139 bis 140°C.Beispiel334,4 g Sulfanilamid, 27,6 g Kaliumcarbonat und 12 g Acetamid werden zusammen unter Rühren auf etwa 120 0C erhitzt. Hierzu läßt man während 10 Minuten 18,8 g 2-(Methoxymethyl)-4-methoxy-6-chlorpyrimidin zutropfen und rührt 2 Stunden bei 140° C weiter. Die erkaltete Masse wird mit 75 cm3 Wasser behandelt und bei 90°C unter Verwendung von Aktivkohle geklärt. Der pH-Wert des Filtrats wird auf 8 bis 8,2 eingestellt und die Mischung auf 15 °C gekühlt. Das nicht umgesetzte Sulfanilamid wird abfiltriert und das Filtrat in essigsaures Eiswasser so eingerührt, daß der pH-Wert immer etwa 5 bleibt. Es fällt so das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identische 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin aus.Beispiel 4Im Bombenrohr werden 16,4 g 6-(p-Aminobenzolsulfonamido) - 2 - (methoxymethyl) - 4 - chlorpyrimidin mit 13,5 g Natriummethylat in 250 cm3 Methanol 24 Stunden bei 160 °C umgesetzt. Die Lösung wird auf 100 cm3 eingeengt. Durch Einrühren in Wasser und NeutraHsieren mit Essigsäure erhält man das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identische 6 - (p - Aminobenzolsulfonamido) - 2 - (methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin.Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(p-Aminobenzolsulfonamido) - 2 - (methoxymethyl) - 4- chlorpyrimidin kann wie folgt in nicht beanspruchter Weise erhalten werden:355 g Methoxyacetonitril werden zu 300 cm3 Äthanol gegeben und bei OaC über konzentrierter Schwefelsäure getrockneter Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht im Kühlschrank bei +5°C stehengelassen. Dann wird rasch abgenutscht und das noch ätherfeuchte Methoxyacetimino-äthyläther-hydrochlorid unter Kühlen in 500 cm3 12%iges ammoniakalisches Äthanol eingetragen. Nach 12 Stunden Schütteln wird das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 50 °C eingeengt. Das Methoxyacetamidin-hydrochlorid kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol—Äther bei 70°C.148 g dieses Amidin-hydrochlorids werden zusammen mit 160 g Malonsäure-diäthylester in 300 cm3 Methanol gelöst; bei 50°C wird eine Natriummethylatlösung aus 69 g Natrium und 700 cm3 Methanol unter Rühren innerhalb einer Stunde zutropfengelassen und bei dieser Temperatur 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, den Rückstand in heißem Wasser gelöst und die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Beim Abkühlen scheidet sich das 4,6-Dihydroxy-2-(methoxymethyl)-pyrimidin kristallin ab. Die Substanz zersetzt sich bei 210°C78 g dieser Verbindung werden zusammen mit 300 cm3 Phosphoroxychlorid und 101 g Triäthylamin bei 140°C im ölbad I1I2 Stunden erhitzt. Durch fraktionierte Destillation wird direkt das 2-(Methoxymethyl)-4,6-dichlorpyrimidin in reiner Form, F. 410 C, erhalten.Eine Mischung von 19,3 g 2-(Methoxymethyl)-4,6-dichlorpyrimidin, 17,2 g p-Aminobenzolsulfonamid und 13,8 g wasserfreier Pottasche wird 2 Stunden auf 150 °C erhitzt, wobei unter Aufschäumen Kohlendioxyd abgeht. Beim Erkalten erstarrt das Reaktionsgemisch, es wird mit 150 cm3 Wasser versetzt, das ungelöste p-Aminobenzolsulfonamid abgetrennt und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobei das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-chlo^yrimidin ausfällt. Es wird durch Auskochen mit Wasser und Umkristallisation aus Alkohol gereinigt, F. 150 bis 151 cCBeispiel 53,9 g 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl) - 4 - (trimethylammonium) - pyrimidin - chlorid werden im Bombenrohr mit 0,6 g Natriummethylat in 50 cm3 absolutem Methanol bei IOO0C 8 Stunden umgesetzt. Die Lösung wird eingeengt und in Wasser eingerührt. Durch Neutralisieren mit Essigsäure wird das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identische 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-methoxypyrimidin erhalten.Das als Ausgangsstoff verwendete 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-(trimethyl- ammonium)-pyrimidin-chlorid wird in nicht beanspruchter Weise erhalten, wenn man 8,2 g 6 - (p -Aminobenzolsulfonamido) -2 - (methoxymethyl)-4-chlorpyrimidin mit 40 cm3 8,5%iger benzolischer Trimethylaminlösung 3 Tage stehenläßt, das Benzol im Vakuum abdestilliert, den Rückstand mit 100 ml absolutem Äther durchschüttelt, wobei die gelbe Verunreinigung in Lösung geht, und das Salz abnutscht.Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfonamido) - 2 - (methoxymethyl) - 4 - methoxypyrimidin der Formel IH2NSO2-NHCH2-O-CH3OCH3und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) eine Verbindung der allgemeinen Formel II CH2 — O — CH3OCH3mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIumsetzt, wobei einer der Reste Y und Yi die freie Aminogruppe und der andere einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, Z die Aminogruppe oder
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