DE1242612B - Verfahren zur Herstellung von 3, 20-Dixo-19-nor-4, 9, 11-pregnatrien - Google Patents

Description

BUNDE^REPU EUTSCHES

TSCHLAND IntCi.: C07c C O 7 J ^/W₁/

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

ίο λΥ

Deutsche Kl.: 12o-2S/0S

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1242 612
R38957IVb/12o
8. Oktober 1964
22. Juni 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-19-nor-4,9,ll-pregnatrien.

Das 3,20-Dioxo-19-nor-4,9,ll-pregnatrien besitzt interessante physiologische Eigenschaften und ist insbesondere durch eine bemerkenswert starke progestomimetische Wirksamkeit bei oraler Verabreichung ausgezeichnet, die fünfmal größer ist als diejenige von 19-nor-Progesteron. Bei subkutaner Verabreichung besitzt es eine ausgeprägte progestative Wirksamkeit.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Reaktionsschema dargestellt.

Iii diesem Schema, ebenso wie in der nachfolgenden Beschreibung, besitzen die Reste R, R', R" und R₁ die folgende Bedeutung:

R und Ri bedeuten Reste von niedermolekularen organischen Carbonsäuren, R' und R" bedeuten gleiche oder unterschiedliche Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls sauerstoff haltigen Ring bilden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 5-Methoxy-17-oxodes-A-5,7,9-östratrien (II), mit einem Alkalicyanid umsetzt, das erhaltene Cyanhydrin (III) der Einwirkung eines dehydratisierenden Mittels unterwirft, das erhaltene 5 - Methoxy -17- cyan - des -A-5,7,9,16- östratetraen (IV) mit einem Methylmagnesiümhalogenid umsetzt und anschließend hydrolysiert, das erhaltene S-Methoxy^O-oxo-des-A-W-nor-SJ^.lo-pregnatetraen (V) katalytisch reduziert, das gebildete 5-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-5,7,9-pregnatrien (VI) mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene in 20-Stelhmg hydroxylierte Derivat (VII) einer Reduktion nach der Methode von Birch unterwirft, das erhaltene reduzierte Produkt sauer hydrolysiert, das erhaltene 5 - Oxo - 2Of - hydroxy -des-A-19-nor-9 -pregnen (VIII) mit einer niedermolekularen organischen Carbonsäure in 20-Stellung verestert, die erhaltene Verbindung IX mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

HN:

R^-

R"

in der R' und R" gleiche oder unterschiedliche Alkylgruppen nut jeweils 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, die zusammen mit dem N-Atom einen gegebenenfalls sauerstoffhaltigen Ring bilden können, unter Enaminbildung umsetzt, das erhaltene 5-Amino-20f-acyloxy-Verfahren zur Herstellung von
3,20-Dixo-19-nor-4,9,ll-pregnatrien

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Robert Bucourt, Clichy-sous-Bois,

Seine-et-Oise;

Andre Pierdet, Noisy-le-Sec, Seine;

Germain Costerousse, Montrouge, Seine

(Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 8. Oktober 1963 (949 929)

des-A-19-nor-5(10), 9(ll)-pregnadien (X) mit 1,3-Dichlorbuten-2 kondensiert, das erhaltene 3-Chlor-5-oxo-4,5-seco-19-nor-2,9-pregnadien (XI) in das Enolacylat einer niedermolekularen organischen Carbonsäure überführt, das gebildete 3-Chlor-5,20?-diacyloxy-4,5-seco-19-nor-2,5(10), 9(11)-pregnatrien (XII) in 11-Stellung bromiert und anschließend Bromwasserstoff abspaltet, das erhaltene ß-Chlor-S-oxo^OI-acyloxy-4,5-seco-19-nor-2,9,ll-pregnatrien (XIII) unter sauren Bedingungen in 3-Stellung hydrolysiert, das so erhaltene 3,5-Dioxo-20|-acyloxy-4,5-seco-19-nor-9,11-pregnadien (XIV) durch Einwirkung eines alkalischen Mittels cyclisiert, das erhaltene 3-Oxo-20|-acyloxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien (XV) in 20-Stellung verseift und das erhaltene 3-Oxo-20|-hydroxy-19-nor-4,9,11-pregnatrien (XVI) mit einem Oxydationsmittel behandelt, wobei man das gewünschte 3,20-Dioxo-19-nor-4,9,U-pregnatrien (I) erhält.

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3 4 f

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah- Die Ausgangsverbindung des ernndungsgemäö&,

rens wird vorteilhafterweise von folgenden Verfahrens- Verfahrens, das S-Methoxy-H-oxo-des-A-SJ^-ostra-^

maßnahmen Gebrauch gemacht: trien(II), kann nach dem in Bulletin Soc. Chitn.

_{x Λτ} , . . _ΛΤ . . France, S. 1923 bis 1925 (1963), beschriebenen Ver-

a) Man kondensiert 5-Methoxy-17-oxo-des-A-5,7, _{5 fanren er}h_alten werden

9-östratrien(II) mit Kaliumcyanid, wobei man in _Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der

der Kälte in Essigsäure arbeitet; Erfindung.

b) die Wasserabspaltung aus dem 5-Methoxy- „ · ■ , 17«-cyan-17/S-hydroxy-des-A-5,7,9-östratrien (III) ^p

wird mit Hilfe von Phosphoroxychlorid in Pyridin io Herstellung von 3,20-Dioxo-19-nor-

durchgeführt; 4,9,11-pregnatrien (I)

c) zur Umsetzung des 5-Methoxy-17-cyan-des-A-

5,7,9,16-östratetraens (IV) verwendet man als Stufe A

Methylmagnesitimhalogenid das Methylmagne- 5-Methoxy-17|5-hydroxy.l7«-cyan-des-A-

siumbromid, wobei man in Äther arbeitet; '5 5,7,9-östratrien (III)

gnatetraen (V) wird durch katalytische Hydrierung .^M^?J^ö.^st \^SJ S-Methoxy-n-oxo-des-A-SJ^-östra-

in Gegenwart eines Katalysators auf Palladium- ^tne* <°> ^m. ⁴^ ^ml Methanol und 100 ml Essigsäure

basis reduziert· ^{u ίΓ}^ "^ann innerhalb von 25 Minuten bei einer

\j CK/T..I Ό« α Am «η« 20 Temperatur von 10° C 57 g feinzerteiltes Kaliumcyanid

e) das5-^thoxy-20-oxo-des-A-19-nor-5,7 9-pregna- _{ein Man mn während} *_{g Stunden bei Rauffi}J

tnen(VI) wird mit Hilfe von Kalmmborhydrid _ratuj._{; gießt dann jn Wasser> rührt> saxjgt} ^ ^_u

reduziert, _{mit Wasser>} t,·^,^ _un(j erhält 15,27 g (Ausbeute

f) die Reduktion des S-Methoxy^Of-hydroxy-des-A- 9\o/j 5-Methoxy-17/S-hydroxy-17«-cyan-des-A-5,7,9-19-nor-5,7,9-pregnatriens (Vn) wird mit Lithium _a5 östratrien (III), welches so wie es ist, für die folgende in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Äther Stufe verwendet wird.

und die daran anschließende Hydrolyse mit einer Gereinigt zeigt es folgende Kennzeichen: F. = 149° C,

starken Mineralsäure, insbesondere Chlorwasser- [_a]*p — _57,4° (_c = 0,5°/₀₎ Chloroform),

stoffsäure, durchgeführt; Das p_rodukt ist farblos, in Wasser unlöslich und in

g) man verestert die Hydroxylgruppe in 20-Stellung 30 Isopropyläther wenig löslich.

des S-Oxo^Of-hydroxy-des-A-W-nor^-pre- Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch

gnens (VIII) mit Essigsäure; nicht beschrieben,

h) man stellt das 5-Enamin des S-Oxo^Of-acyloxy- g^k g des-A-19-nor-9-pregnens (IX) durch Einwirkung

eines sekundären cyclischen Amins, beispielsweise 35 5-Methoxy-17-cyan-des-A-

Pyrrolidin, unter Erhitzen zum Rückfluß her; 5,7,9,16-östratetraen (IV)

i) die Kondensation des S-Amino^Of-acyloxy-des- · _w ... _x „„ - Cw₄L -i-n. j π

α ίο _Λ, «im αη-\\ α- /~v\ ·♦ 1 1 η- Man lost 20,5 g 5-Methoxy-17-hydroxy-17«-cyan-

A-19-nor-5(10), 9(ll)-pregnadiens (X) mit 1,3-Di- . »cta··**· /ttt\ · τη ι ί ■ -η. -

' hitzt. Man laßt dann auf Raumtemperatur abkühlen

j) die Enolacyherung des S-Chlor-S-oxo^^-seco- _und gi_{eßt in} Eiswasser ein, dann fügt man Methylen-

20|-acyloxy-19-nor-2,9-pregnadiens (XI) wird mit _{chlorid zu> säuert mit} Schwefelsäure an und dekantiert

Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluol- _{45 die wä}ßrige Phase. Man wäscht die organische Phase

sulfonsaure in Toluol bewirkt; _mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten,

k) die Bromierung des S-Chlor-S^O^-diacyloxy- trocknet, filtriert und gibt die erhaltene Lösung durch

4,5-seco-19-nor-2,5(10), 9(ll)-pregnatriens (ΧΠ) eine Kolonne aus Magnesiumsilikat, worauf man im

wird mit Brom in Dimethylformamid und die Vakuum zur Trockne eindampft und 16 g Produkt

Bromwasserstoffabspaltung mit Hilfe des Salz- 50 erhält.

paares Litliiumbromid—Lithiumcarbonat in Di- Das erhaltene Produkt wird aus Isopropyläther um·

methylformamid bewirkt; kristallisiert, und es ergeben sich 12,1 g 5-Methoxy-

1) die Hydrolyse des S-Chlor-S-oxo^O^-acyloxy- l7-cyan-des-A-5,7,9,16-östratetraen(IV), F.=103,5°C,

^-seco-W-nor^Äll-pregnatriens (XIII) wird M² ₀° = +116,2° (c = 0,5%, Methanol).

mit Hilfe einer starken Mineralsäure, insbeson- 55 Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen

dere Schwefelsäure, in Methylenchlorid durchge- Säuren und Alkalien und Isopropyläther unlöslich, in

führt; Methylcnchlorid löslich.

m)die Cyclisierung des 3,5-Dioxo-20£~acyloxy- Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht

4,5-seco-19-nor-9,ll-piegnadiens (XIV) wird mit beschrieben.

einem tertiären Alkoholat eines Alkalimetalls, ins- ° Stufe C

besondere mitNatrium-tert.-amylat, durchgeführt;

\ j· 11 1· L τr j ι j ι λ -in* 1 5-Methoxy*20-oxo-des-A-19-nor-

n) die alkalische Hydrolyse des S-Oxo^Of-acyloxy- 5 7 9 16 orennatetraen (V)

19-nor-4,9,ll-pregnatriens (XV) wird mit Kalium- 5,7,9,16-pregnatetraen (V)

hydroxyd in Methanol bewirkt; 5_{5 Man gibt} ^ _{30 ml einer} 2,6n-Lösung von Methyl-

0) zur Oxydation des S-Oxo^Of-hydroxy-W-nor- magnesiumbromid in Äther in Stickstoffatmosphäre

4,9,11-pregnatriens (XVI) wird ein Gemisch aus eine Lösung von 1,9 g 5-Methoxy-17-cyan-des-A-5,7,

Chromsäure—Schwefelsäure verwendet. 9,16-östratetraen (IV) in 20 ml wasserfreiem Äther zu.

5 6

Man erhitzt unter Rühren während 90 Stunden zum lien unlöslich sind, in Alkoholen, Äther, Aceton,

Rückfluß, kühlt auf 1O⁰C ab und gießt sehr langsam in Benzol und Chloroform löslich sind.

Eiswasser ein. Dann gibt man im Verlauf von 10 Minu- α „„ι,,,«,, r n <-> nfs\ xc-λ

ten 20 ml Essigsäure zu und erwärmt während 3 Stun- ^An*^lyse/ ^C"^H»^ Jf^'³⁶>

den vorsichtig, ohne eine Temperatur von 80 bis 85°C 5 ^Berec"net ... C 78,41, H 9,29 /₀;

zu überschreiten. Nach dem Abkühlen gießt man in geturnten ... c /8,1, H y,4 /₀.

eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, läßt während Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch

einer Stunde in einem Eisbad stehen, saugt ab, wäscht nicht beschrieben,

mit Wasser, trocknet und erhält 1,895 g des Produktes. »

Das Produkt wird aus Isopropyläther umkristalli- io Mute

siert, und es ergeben sich 1,465 g S-Methoxy-^O-oxo- 5-Oxo-20Mwdroxy-des-A-19-nor-9-pregnen (VIII)
des-A-19-nor-5,7,9,16-pregnatetraen (V), F. -106° C,

[_Λ]*° = -fi77,4⁰ (f = 0,5%, Methanol). Man kondensiert 2,431 wasserfreies Ammoniak bei

Aus den Mutterlaugen erhält man weitere 0,130 g einer Temperatur von —75° C, bringt in Stickstoff-

desselben Produktes. 15 atmosphäre im Veriauf von 50 Minuten 5,74 g frisch

Das Produkt ist gelb, in Wasser, verdünnten wäß- zu kleinen Stücken geschnittenes Lithium ein, rührt

rigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Isopropyläther 15 Minuten, worauf man im Verlauf von 45 Minuten

wenig löslich und in Methylenchlorid löslich. 435 ml wasserfreien Äthyläther zugibt. Anschließend

Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch fügt man sehr langsam eine Lösung von 8,74 g 5-Meth-

nicht beschrieben. »0 oxy-20!-hydroxy-des-A-19-nor-5,7,9-pregnatrien (VII)

. in 435 ml wasserfreiem Äther zu. Das Reaktionsge-

atute D misch wird während 4 Stunden gerührt, wobei man im

S-Methoxy^O-oxo-des-A-l^nor- Verlauf derselben ungefähr 400 ml Äther zufügt; an-

5,7,9-pregnatrien (VI) schließend gibt man im Verlauf von etwa 1 Stunde 11

25 Äthanol zu. Man dampft das Ammoniak ab. Dann

Man trägt 2 g S-Methoxy-iO-oxo-des-A-W-nor- fügt man 900 ml rauchende Salzsäure zu, verjagt den

5,7,9,16-pregnatetraen (V) in 30 ml wasserfreien Essig- Äther, erhitzt während 15 Minuten auf 65 bis 70⁰C,

säureäthylester unter Stickstoff ein. kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt in Wasser und

Man fügt 1 g Palladium-Kohle mit 15% Palladium extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Ex-

zu und läßt dann einen Wasserstoffstrom während 30 trakte mit Wasser, trocknet, filtriert, verdampft zur

einer halben Stunde einströmen. Man saugt ab, bringt Trockne und erhält 8,431 g eines Rückstandes, den

das Filtrat im Vakuum zur Trockene und erhält 1,96 g man aus Hexan umkristallisiert,

des Produktes. Man erhält so 6,972 g 5-Oxo-20f-hydroxy-des-A-

Man löst das erhaltene Produkt in warmem Hexan, 19-nor-9-pregnen (VIII), F. = 104⁰C, [<x] *8— —30,6°

kühlt im Eisschrank auf —20⁰C ab und leitet die 35 (c = 0,5%, Methanol).

Kristallisation durch Kratzen ein. Man saugt ab, Das Produkt liegt in Form von farblosen Prismen

trocknet und erhält 1,515 g 5-Methoxy-20-oxo-des- vor, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und

A-19-nor-5,7,9-pregnatrien (VI), F. = 50⁰C, [«]i° Alkalten unlöslich sind, in Alkoholen, Äther, Aceton

= +91° (c = 0,5%, Methanol). und Chloroform löslich sind.

Das Produkt ist weiß, in Wasser, verdünnten wäß- 40 A_naj_vse. r H O i248 35)

rigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Hexan wenig ^y , ^1β ** l} ' „_ο_._β/

löslich, in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Berechnet ... C 77,87, H 9,74 J₀;

Chloroform löslich. «efonden ...C77,3, H9,7%.

Analyse· CHO (258 35) ^^e Verbindung ist als solche in der Literatur noch

.17 u iK , ' 45 nicht beschrieben sie stellt eine der in 20-Stellungiso-;

Berechnet ... ^JW*, *J»·*»/ ^meren Verbindungen dar, deren Gemisch aus Bull.

gefunden ... C 79,1, H 8,4 %. _{Soc chim g m}* ₍₁₉₆₃₎

Die Verbindung ist in der Literatur bisher nicht beschrieben. _Stufe

^{Stufe E}

5-Methoxy-20i-hydroxy-des-A-19-nor- 9-pregnen (IX, R = COCH₃)
5,7,9-pregnatrien (VII)

Man löst Ig S-Oxo^Of-hydroxy-des-A-W-nor-

Man löst 11,95 g 5-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor- 55 9-pregnen (VIII) in 4 ml Pyridin, fügt 2 ml Essigsäure-5,7,9-pregnatrien (VI) in 600 ml Äthanol und fügt eine anhydrid zu und erhitzt unter Rühren in Stickstoff-Lösung von 11,95 g Kaliumborhydrid in 240 ml atmosphäre während 1 Stunde auf 6O⁰C. Man kühlt Wasser zu, worauf man das Reaktionsgemisch während ab und gießt in Eiswasser. Dann extrahiert man mit 2V₂ Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man gießt in Methylenchlorid und wäscht die Extrakte aufein-Eiswasser und läßt eine Nacht im Eisschrank stehen. 60 anderfolgend mit η-Salzsäure, mit einer gesättigten Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich 11,5 g des Produktes, welches man aus Isopropyläther mit Wasser,
umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 1,173 g 5-Oxo-

Dabei erhält man 8,74 g S-Methoxy^Of-hydroxy- 20f-acetoxy-des-A49-nor-9-pregnen (IX, R=COCH₃),

des-A-19-nor-5,7,9-pregnatrien (VII), F. = 124°C, 65 welches man, so wie es ist, für die nachfolgende Ver-

[«] % = 0° (c ~ 0,5 %, Methanol). fahrensstufe verwendet.

Das Produkt liegt in Form von weißen Prismen vor, Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch

die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alka- nicht beschrieben.

7 8

Stufe H fluß erhitzt. Man kühlt dann auf Raumtemperatur ab

5-I>yrrolidyl-20f-acetoxy-des-A-19-nor-5(10), ™^d ?# ^]??&*^{m d}™ ^wäJ^^e' gesättigte Natrium-

9(ll)-pregnadien (X, R = COCH,, R' und R" bilden bicarbonatlosung zu Man rührt wahrend 1 Stunde bei

zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidylrest) Raumtemperatur, dekantiert und wascht die Toluol-

5 phase bis zur Neutralitat der Waschflussigkeiten mit

Man löst 2,338 g S-Oxo^Of-acetoxy-des-A-W-nor- Wasser.

9-pregnen (IX, R = COCH₃), in 11,5 ml wasserfreiem Man trocknet, filtriert und behandelt das Filtrat mit

Pyrrolidin und erhitzt in Stickstoffatmosphäre während Tierkohle. Dann filtriert man, dampft im Vakuum zur

1 Stunde zum Rückfluß, wobei ein Teil des Pyrrolidine Trockne ein und erhält 1,08 g 3-Chlor-5,20f-diacetoxy-

abdestiUiert wird. io 4,5-seco-19-nor-2,5(10,9(ll)-pregnatrien (XII, R und

Nach Abkühlen auf O⁰C gibt man wasserfreies R₁ = COCH₃), welches man, so wie es ist, für die

Methanol zu, kühlt ab, saugt ab, trocknet unter Licht- nachfolgende Verfahrensstufe verwendet.

ausschluß und erhält 2,074 g 5-Pyrrolidyl-20£-acetoxy- Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht

des-A-19-nor-5(10), 9(ll)-pregnadien beschrieben.

^R' /— \ Stufe K
N= N)

R" "~ / 2,9,11-pregnatrien (XIII, R = COCH₃)

_F=138,_{c ao} Bromierung

Das Produkt liegt in Form von Prismen vor, die in Man löst 2,33 g 3-Chlor-5,20^-diacetoxy-4,5-seco-

Wasser unlöslich, in Alkoholen wenig löslich und in 19-nor-2,5(10), 9(ll)-pregnatrien (XII, R und R₁

Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. = COCH₃) in 23 ml wasserfreiem Dimethylformamid,

Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch fügt unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 1,795 g ge-

nicht beschrieben. as schmolzenes wasserfreies Natriumacetat zu und dann

Stufe I im Verlauf von 4 Stunden 12,9 ml einer Lösung von

-> ζ-« ι γ -.λ* . ac i« Brom in Dimethylformamid, wobei sich 9,6 g in 100 ml

3-ChIor-5-oxo-20^-acetoxy-4,5-seco-19-nor- befinden

2,9-pregnadien (XI, R = COCH₃) _{MaQ mn das Reaktionsgemiscb während 1 Stlmde}

Man gibt unter Lichtausschluß 2,072 g 5-Pyrrolidyl· 3° und gießt dann in Eiswasser. Man extrahiert mit

20f-acetoxy-des-A-19-nor-5(10), 9(ll)-pregnadien Methylenchlorid und wäscht dann den Methylenchloridextrakt bis zur Neutralität mit einer wäßrigen

R' Λ gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschlie-

=-N

ßend mit Wasser.

35 Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält ein bromiertes Produkt, welches man, so wie es ist, für die nachfolgende Stufe verwendet,
in 8,4 ml einer Kaliumjodidlösung in Dimethylformamid ein (Titer 11,95 g/100 ml) und kühlt auf ungefähr Bromwasserstoffabspaltung
0° C ab. Man rührt während 15 Minuten, fügt 0,786 ml 4°

wasserfreies, unter Lichtausschluß verwahrtes 1,3-Di- Man erhitzt unter Stickstoff 2,33 g wasserfreies^ ge-

chlorbuten-2 zu und rührt während 2¹I₂ Stunden in schraolzenes Lithiumbromid, 2,33 g wasserfreies Li-

Stickstoffatmosphäre. Dann gibt man 1,6 ml destil- thiumcarbonat und das vorstehend erhaltene bromierte

iiertes Wasser zu, erhitzt auf ungefähr 90⁰C während Produkt in 39 ml wasserfreiem Dimethylformamid

V₂ Stunde und behält diese Temperatur während 45 während 18 Stunden auf 110⁰C. Dann kühlt man ab

2 Stunden bei, wobei man unter Stickstoff rührt. und gießt das Reaktionsgemisch in 75 ml Eiswasser,

Mau läßt auf Raumtemperatur abkühlen, extrahiert 38 ml Methylenchlorid und 4 ml Essigsäure, rührt

mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, 5 Minuten, worauf man den pH-Wert durch Zugabe

trocknet, filtriert, dampft zur Trockne ein und chroma- von 2 ml Essigsäure auf 7 einstellt,

tographiert den erhaltenen Rückstand über Silicagel. 50 Man dekantiert das Methylenchlorid, extrahiert die

Man eluiert mit Methylenchlorid mit 2,5 und 5% wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Ex-

Aceton und erhält so 2,167 g 3-Chlor-5-oxo-20f-acet- trakte bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet, fil-

oxy-4,5-seco-19-nor-2,9-pregnadien (XI, R = COCH₃), triert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält

welches man, so wie es ist, für die nachfolgende Ver- einen harzartigen Rückstand, welchen man über

fahrensstufe verwendet. Cl = 9,6 °/₀ (berechnet 55 Magnesiumsitikat chromatographiert. Man eluiert mit

= 9,36%). Methylenchlorid mit 0,5% Aceton und erhält 1,234 g

Die Verbindung ist in der Literatur bisher nicht be- S-Chlor-S-oxo^Of-acetoxy^S-seco-W-nor^^ll-pre-

schrieben. gnatrien (XIII, R = COCH₃), welches man, so wie es

Stufe J ist, für die folgende Stufe verwendet.

S-Chlor-^Of-diacetoxy-^-seco-W-nor- ^6o , ^Dl _u ^e Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht

2,5(10), 9(ll)-pregnatrien (XII, R = COCH₈ beschrieben.

und R₁ = COCH₃) Stufe L

Man gibt 971 mg 3-Chlor-5-oxo-20f-acetoxy- S^Di^iaty^
4,5-seco-19-nor-2,9-pregnadien (XI, R = COCH₃) in 65 9,11-pregnadien (XIV, R = COCH₃)
25 ml wasserfreies Toluol und fügt 3,9 ml Essigsäureanhydrid und 39 mg p-Toluolsulfonsäure zu, worauf Zu unter Stickstoff gehaltenen und auf O⁰C abgeman während 5^₂ Stunden unter Stickstoff zum Rück- kühlten 6 ml reiner Schwefelsäure von 66° Βέ fügt man

9 10

eine Lösung von 1,214 g S-Chlor-S-oxo^OI-acetoxy- R = COCH₃) in 5 ml wasserfreiem Methanol. Man fügt

4,5-seco-19-nor-2,9,U-pregnatrien (ΧΠΙ, R = COCH₃) unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 0,5 ml metha-

in 1,2 ml Methylenchlorid zu. Man rührt die Lösung nolischer Kalilauge mit 11 g je 100 ml zu und erhitzt

während 20 Minuten, worauf man mit folgender 3 Stunden zum Rückfluß. Dann kühlt man ab und

Mischung ausfällt: 5 gießt in Eiswasser, worauf man mit Methylenchlorid

extrahiert. Man wäscht die organische Phase bis zur

Gesättigte wäßrige Natriumbicarbo- Neutralität der Waschflüssigkeiten mit Wasser, worauf

natlösung 50 ml _man fce Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid

Methylenchlorid 55 ml extrahiert und diese mit Wasser wäscht.

Eiswasser 30 ml ¹⁰ Man vereinigt die organischen Phasen, welche man

trocknet und im Vakuum bei einer Temperatur von

Man neutralisiert durch Zugabe von Natriumbi- 50^cC zur Trockne eindampft. Man erhält so einen

carbonat, dekantiert die Methylenchloridphase, wäscht harzartigen Rückstand, welchen man über Magne-

diese organische Phase bis zur Neutralität mit einer ge- siumsilikat chromatographiert. Man eluiert mit Me-

sättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, 15 thylenchlorid mit 2,5 °/₀ Aceton und erhält 511 mg des

filtriert, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält Produktes.

ein Produkt, das man über Magnesiumsilikat chro- Man verreibt mit 4 ml Isopropyläther, erhitzt zum

matographiert. Rückfluß, kühlt ab, saugt ab, bringt im Vakuum zur

Man eluiert mit Methylenchlorid mit 2,5% Aceton Trockne und erhält so 371mg 3-Oxo-20£-hydroxy-

und erhält 565 mg S^-Dioxo^Of-acetoxy^-seco- 20 19-nor-4,9,ll-pregnatrien (XVI), F = 184⁰C.

19-nor-9,ll-pregnadien (XIV, R = COCH₃), welches Das Produkt liegt in Form von prismatischen

man, so wie es ist, für die folgende Stufe verwendet. Nadeln vor, die in Wasser, verdünnten wäßrigen

Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht Säuren und Alkalien unlöslich, in Alkoholen, Äther,

beschrieben. Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

c* * w ^a5 Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch

^{MUIe M} nicht beschrieben.

3-Oxo-20f-acetoxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien Stufe O
(XV, R = COCH₃)

3,20-Dioxo-19-nor-4,9,ll-pregnatrien (I)

Herstellung von Natrium-tert.-amylat 3<> . . , ~

Man löst unter Rühren in Stickstoffatmosphäre

Man trägt 2,8 g Natrium in 40 ml wasserfreies 300 mg 3-Oxo-20f-hydroxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien

Toluol ein, erhitzt zum Rückfluß und fügt auf einmal (XVI) in 33 ml wasserfreiem Aceton. Man kühlt die

12,5 ml wasserfreien tert.-Amylalkohol zu; man hält Lösung auf+2° C ab, fügt 150 mg Kieselgur zu, worauf

während 17 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß, 35 man in einer halben Stunde 0,9 ml einer Chrom-

wobei man in Stickstoffatmosphäre rührt. Dann kühlt Schwefelsäurelösung zugibt, welche hergestellt wurde

man ab und erhält eine 2,ln-Lösung von Natrium- aus:

tert-amylat. Chromsäureanhydrid 103 mg

Cyclisierung ^ Konzentrierter Schwefelsäure von

Man bringt 525 mg S^-Dioxo^Of-acetoxy-^S-seco- 66° Βέ 0,1 ml

19-nor-9,ll-pregnadien (XFV, R = COCH₃) in 5,3 ml Wasser 1 ml

wasserfreies Toluol und fügt unter Rühren in Stick-

stoffatmosphäre bei etwa 5⁰C 0,36 ml einer 2,In-Lo- Man rührt IVa Stunden bei ungefähr O⁰C, worauf suug von Natrium-tert.-amylat und 7 ml wasserfreies 45 man in 150 ml Wasser gießt, welchem 10 ml einer Toluol zu. Man rührt das Reaktionsgemisch bei H-5°C wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zugewährend 6 Stunden und fügt anschließend das folgende geben sind. Man extrahiert mit Methylenchlorid und Gemisch zu: filtriert die organische Phase, die man darauf mit

Wasser bis zur Neutralität wäscht. Man extrahiert die

Essigsäureanhydrid 0,05 ml ₅₀ Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid zurück, wel-

Toluol 6,5 ral ^{cnes rnan 1}^* Wasser bis zur Neutralität wäscht. Man

vereinigt die organischen Phasen, trocknet, filtriert,

worauf man mit Methylenchlorid extrahiert und die bringt im Vakuum zur Trockne und erhält 280 mg des Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität wäscht. Produktes.

Man trocknet, filtriert, dampft im Vakuum zur 55 Das erhaltene Produkt wird über Magnesiumsilikat Trockne ein und erhält ein Produkt, welches man über chromatographiert und mit Methylenchlorid mit 2 %> Magnesiumsilikat chromatographiert. Man eluiert mit anschließend mit 2,5% Aceton eluiert, wobei man Methylenchlorid mit 1,5 % Aceton und erhält 369 mg 126 mg des Produktes erhält.

3-Oxo-20f-acetoxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien (XV, R Man löst das Produkt in warmem Isopropyläther,

= COCH3), welches man, so wie es ist, für die folgende 60 stellt über Nacht in den Eisschrank, saugt ab, trocknet Stufe verwendet. und erhält so 97 mg 3,20-Dioxo-19-nor-4,9,ll-pregna-

Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht trien (I), E. = 94° C.

beschrieben. Die Reinigung dieses Produktes durch Chromato-

Stufe N graphie unter Eluierung mit Methylenchlorid mit 1,5 °/o

a-Oxo^OMiydroxy-W-noM^ll-pregnatrien (XVI) ⁶S Aceton führt zu einer Analysenprobe, F. = 98° C,

[λ] ο? = +84,3 (c = 0,5%, Methanol), die in Form

Man löst 9,5 mg Hydrochinon und 954 mg von prismatischen Nadeln vorliegt, die in Wasser, ver-3-Oxo-20-acetoxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien (XV, dünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in

Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₀H₂₄O₂ (296,39).
Berechnet ... C 81,04, H 8,16%;
gefunden ... C 81,2, H 8,4%.

Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Claims (16)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-19-nor-4,9,ll-pregnatrien der Formel I

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Methoxy-17-oxo-des-A-5,7,9-östratrien (II) mit einem Alkalicyanid umsetzt, das erhaltene Cyanhydrin (HI) der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, das erhaltene S-Metboxy-n-cyan-des-A-S.T^lö-östratetraen (IV) mit einem MethyJmagnesiumhalogenid umsetzt und anschließend hydrolysiert, das erhaltene S-Methoxy^O-oxo-des-A-W-nor-SJ^lo-pregnatetraen (V) katalytisch reduziert, das gebildete 5-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-5,7,9-pregnatrien (VT) mit einem Alkaliborhydrid reduziert, das erhaltene, in 20-Stellung hydroxylierte Derivat (VII) einer Reduktion nach der Methode von Birch unterwirft, das reduzierte Produkt sauer hydrolysiert, das erhaltene S-Oxo^O^-hydroxy-des-A-19-nor-9-pregnen (VIII) mit einer niedermolekularen organischen Carbonsäure in 20-Stellung verestert, die erhaltene Verbindung (IX) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

45

ην :

R"

in der R' und R" gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die zusammen mit dem N-Atom einen gegebenenfalls sauerstofFhaltigen Ring bilden können, unter Enaminbildung umsetzt, das erhaltene 5-Amino-20f-acyloxy-des-A-19-nor-5(10), 9(ll)-pregnadien (X) mit l,3-Dichlorbuten-2 kondensiert, das erhaltene 3-Chlor-5-oxo-4,5-seco-19-nor-2,9-pregnadien (XI) in das Enolacylat einer niedermolekularen organischen Carbonsäure überführt, Go das gebildete 3-Chlor-5,20f-diacyloxy-4,5-seco-19-nor-2,5(10), 9(ll)-pregnatrien (XII) in 11-Stellung bromiert und anschließend Bromwasserstoff abspaltet, das erhaltene 3-Chlor-5-oxo-20£-acyloxy-4,5-seco-19-nor-2,9,ll-pregnatrien (XIII) unter sauren Bedingungen in 3-Stellung hydrolysiert, das gebildete 3,5-Dioxo-20f-acyloxy-4,5-seco-19-nor-9,11-pregnadien (XIV) durch Einwirkung eines alkalischen Mittels cyclisiert, das erhaltene 3-Oxo-20f-acyloxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien (XV) in 20-Stellung verseift und das erhaltene 3-Oxo-20£-hydroxy-19-nor-4,9,ll-pregnatrien (XVI) mit einem Oxydationsmittel behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Methoxy-n-oxo-des-A-5,7,9-östratrien (II) mit Kaliumcyanid umsetzt und dabei in der Kälte in Essigsäure arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung des

yy

östratriens (III) mit Phosphoroxychlorid in Pyridin durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung des 5-Methoxy-17-cyan-des-A-5,7,9,16-östratetraen (IV) mit einem Methylmagnesiumhalogenid das Methylmagnesiumbromid verwendet und dabei in Äther arbeitet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-5,7,9,16-pregnatetraen (V) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis reduziert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-5,7,9-pregnatrien (VI) mit Kaliamborhydrid reduziert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 5-Methoxy-20f-hydroxy-des-A-19-nor-5,7,9-pregnatriens (VII) mit Lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Äther ausführt und die anschließende Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, daduich gekennzeichnet, daß man die Veresterung der Hydroxylgruppe in 20-Stellung des S-Oxo-201-hydroxy-des-A-19-nor-9-pregnens (VIII) mit Essigsäure vornimmt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das S-Oxo^Of-acyloxy-des-A-19-nor-9-pregnen (IX) zwecks Enaminbildung mit einem sekundären cyclischen Amin, insbesondere Pyrrolidin, unter Erhitzen zum Rückfluß umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation des 5-Amino-20f-acyloxy-des-A-19-nor-5(10), 9(ll)-pregnadiens

(X) mit l,3-Dichlorbuten-2 in Gegenwart von Kaliumiodid durchführt, wobei man in Dimethylformamid unter Lichtausschluß bei etwa 0⁰C arbeitet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Enolacyüerung des 3-Chlor-5-oxo-4,5-seco-20f-acyloxy-19-nor-2,9-pregnadiens

(XI) mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Toluol bewirkt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung des 3-Chlor-5,20^-diacyloxy-4,5-seco-19-nor-2,5(10)-9(ll)-pregnatriens (XII) mit Brom in Dimethylformamid bewirkt und daß man die Bromwasserstoffabspaltung mit Hilfe des Salzpaares Lithiumbromid-Lithiumcarbonat in Dimethylformamid durchführt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des 3-Chlor-S-oxo-20f-acyloxy-4,5-seco-19-nor-2,9,ll-pregnatriens

(XIII) mit einer starken Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, in Methylenchlorid durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung des 3,5-Dioxo-20| - acyloxy - 4,5 - seco -19 - nor- 9,11 - pregnadiens

(XIV) mit einem Alkalimetall-tert.-alkoholat, insbesondere Natrium-tert.-amylat, durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalische Hydrolyse des 3-Oxo-20f-acyloxy-19-nor-4,9,ll-pregnatriens(XV) mit Kaliumhydroxyd in Methanol durchführt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Oxydation des 3-Oxo-

20f-hydroxy-19-nor-4,9,ll-pregnatriens (XVI) ein Schwefelsäure-Chromsäure-Gemisch verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 71 (1938), S. 1487, und Bd. 72 (1939), S. 182; Tetrahedron Letters, 1961 (Nr. 3), S. 127 bis 130; Bull. Soc. Chim. France, 1963, S. 1923 bis 1925;

Compt. rend., Bd. 252 (1961), S. 3903 bis 3905, und Bd. 257 (1963), S. 569, 570;

Fieser und Fieser, Steroide, 1961, S. 243, bis 620, 644.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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