DE1223844B - Verfahren zur Herstellung von 1H- und von 3H-9-Cyanindeno-[2, 1-d]pyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1H- und von 3H-9-Cyanindeno-[2, 1-d]pyrimidinderivaten

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DE1223844B
DE1223844B DEM48560A DEM0048560A DE1223844B DE 1223844 B DE1223844 B DE 1223844B DE M48560 A DEM48560 A DE M48560A DE M0048560 A DEM0048560 A DE M0048560A DE 1223844 B DE1223844 B DE 1223844B
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indeno
cyano
pyrimidine
isomer
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DEM48560A
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Pierre Marie Vanhoof
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MANUF PROD PHARMA
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MANUF PROD PHARMA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01
Nummer: 1223 844
Aktenzeichen: M 48560IV d/12 ρ
Anmeldetag: 30. März 1961
Auslegetag: 1. September 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von lH-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyfimidinderivaten der allgemeinen Formel
CN
und von 3H-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
in der A einen geradkettigen niederen Alkylenrest bedeutet und Ri und R2 Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und ihren Säureadditionssalzen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 1 H- bzw. 3 H-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidin a) entweder mit einem tertiären Amin der allgemeinen Formel
X —A
Ν —Α —Χ
CN
Verfahren zur Herstellung von IH- und von
3H-9-Cyanindeno-[2,l-d]pyrimidinderivaten
Anmelder:
Manufacture de Produits Pharmaceutiques
A. Christiaens S. A., Brüssel
Vertreter:
Dr.-Ing. A. ν. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,
Dr.-Ing. Th. Meyer
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,
Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Pierre Marie Vanhoof, Brüssel
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 1. April 1960 (11 659)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X — A —-X oder mit einem anderen entsprechenden halogenieren Alkylierungsmittel umsetzt und die Lfhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II t w. II'
HN
/Ri
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Γ mit Säureb in die Salze überführt.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden bevorzugt Verbindungen hergestellt, worin A ein Äthylen- oder Propylenrest ist. Als Alkalisalz des 1 H- bzw. 3 H-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidins dient besonders das Natriumsalz. Die Reaktion a) kann in einem wasserfreien alkoholischen Medium (wie Isopropylalkohol) unter dem Rückflußkühler oder in
609 658/404
20
einem alkalischen Medium (Natriumhydroxyd, pH-Wert 12 bis 13) stattfinden.
In der ersten Stufe der Reaktion b) werden als Verbindungen der allgemeinen Formel X — A — X z. B. 1,2-Dichloräthan, l-Chlor-3-brompropan oder 1,4-Dichlorbutan verwendet und als anderes entsprechendes Alkyliermittel, das ein Halogen enthält, z. B. jS-Chloräthyl-, y-Chlorpropyl- oder y-Chlorbutyl-p-toluolsulfonat.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Γ üben eine therapeutische Wirkung auf die physiologische Funktion des Zentralnervensystems und peripheren Nervensystems sowie eine Wirkung auf die Muskulator aus.
Vergleichsversuche haben ergeben, daß Verfahrensprodukte, wie 1 H-9-Cyan-l-(/?-piperidinoäthyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin (Kennummer 201 A), 3H-9-Cyan-3-((S-piperidinoäthyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin (Kennnummer 215 A), 1H - 9 - Cyan -1 - (γ - dibutylaminopropyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin (Kennummer 221 A) und 3H-9-Cyan-3-(y-dipropylaminopropyl)-indeno-[2,l-d]pyrimidin (Kennummer 230A) eine stärkere analgetische Wirkung, bestimmt durch Reizung des Zahnpulpa des Kaninchens, als die bekannte Verbindung Phenylbutazon haben. So haben 15 mg/kg i. v. des Produktes 230A fast die gleiche Wirkung wie 100 mg/kg Phenylbutazon. Eine Dosis von 15 mg/kg der Produkte 115A und 221A sind sogar noch wirksamer als Phenylbutazon in einer Dosis von 100 mg/kg. Weiterhin zeigen die genannten Produkte gegenüber dem bekannten Phenylbutazon eine erhöhte entzündungshemmende Wirkung. So beträgt die entzündungshemmende Wirkung des Phenylbutazone bestimmt bei mit Formalin i. p. behandelter Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg i. p. 34%. Bei gleicher Dosis lauten die entsprechenden Zahlen für die Produkte 201A 59%, 215A 57%, 221A 58%, 230A 90%.
Die Toxizität der genannten Verbindungen weicht nicht so stark von derjenigen des Phenylbutazone ab wie die therapeutische Wirksamkeit. So beträgt der DLöo-Wert dee Phenylbutazone im Durchschnitt 192,2 mg/kg i. p., während sie für die Produkte 201A143,5mg/kg,215A185,8mg/kg,221A109,6mg/kg und 230A 105,7 mg/kg beträgt.
Die neuen Verbindungen sind im allgemeinen zum inneren Gebrauch bestimmt und können oral oder parenteral verabfolgt werden.
Beispiel 1
1 H-9-Cyan-1 -(y-dimethylaminopropyl)-
indeno[2,l-d]pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-(y-di-
methylaminopropyl)-indeno [2,1 -d]pyrimidin
55
3,476 g (0,022MoI) y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid werden zu 100 cm3 Isopropylalkohol gegeben, der 0,022 Mol Natriumisopropylat enthält. Dann werden 4,3 g des Natriumsalzes von 1 H-9-Cyanindeno[2,l-d]pyrimidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf dem Wasserbad unter dem Rückflußkühler erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 cm3 2,5%igem ' Natriumcarbonat aufgenommen und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, abgetrennt und in einer Mischung aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. Durch Umkristallisation der erhaltenen 3,437 g Produkt werden zwei voneinander verschiedene Produkte erhalten (Mischschmelzpunkt: 111 bis 116°C). Das aus Benzol
• umkristallisierte erste Produkt schmilzt bei 139 bis 1400C.
Analyse:
Gefunden ... C 73,45, H 6,61, N 20,24%;
berechnet ... C 73,35, H 6,51, N 20,13%.
Das aus Benzol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 139,5 bis 1400C.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 76,37, H 6,56, N 17,39%;
C 73,35, H 6,51, N 20,13%.
Durch Behandlung der 2,5% Natriumcarbonatlösung mit Äther, Trocknen der ätherischen Lösung und Abtreiben des Äthers werden weitere 0,283 g des zweiten Produkts gewonnen.
Beispiel 2
ΙΗ-9-Cyan-l-OS-dimethylaminoäthyl)-
indeno[2,l-d]pyrimidin und 3H-9-Cyan-
3-(/?-dimethylaminoäthyi)-indeno [2,1-d]-
pyrimidin
2,15 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes von lH-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidin werden in 50 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst, in dem vorher 0,253 g Natrium gelöst worden waren. Nach Zugabe von 1,584 g jS-Dimethylaminoäthyl-hydrochlorid wird das Gemisch 2 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung wird das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und der Rückstand in 100 cm3 0,1 η-Natronlauge aufgenommen. Die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand (1,25 g) wird in einer Mischung aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. Hierbei wird ein erstes Isomeres erhalten, das bei 172,5 bis 1740C schmilzt.
Analyse:
Gefunden ... C 73,00, H 6,15, N 21,04%;
berechnet ... C 72,69, H 6,10, N 21,21%.
Das zweite Isomere wird durch Extraktion der alkalischen Lösung mit Äther erhalten. Schmelzpunkt: 150 bis 1510C.
Analyse:
Gefunden ... C 72,99, H 5,86, N 21,21%;
berechnet ... C 72,69, H 6,10, N 21,21%.
Diese Isomeren wurden jeweils in ihre Hydrochloride umgewandelt, indem sie in der Mindestmenge Wasser und Salzsäure (pH 4,5 bis 5) gelöst werden und die Kristallisation der Hydrochloride eingeleitet wird, indem eine ausreichende Äthanolmenge den wäßrigen Lösungen zugegeben wird. Das Hydrochlorid des ersten Isomeren schmilzt bei 241,5 bis 243°C.
Analyse:
Gefunden
C 63,53, H 5,85, N 18,36, Cl 12,11%;
berechnet
C 63,88, H 5,69, N 18,62, Cl 11,78%.
Das Hydrochlorid des zweiten Isomeren schmilzt bei 267 bis 272°C.
Analyse:
Gefunden
C 64,00, H 5,80, N 18,40, Cl 11,29%;
berechnet
C 63,88, H 5,69, N 18,62, Cl 11,78%.
Beispiel 3
1 H-9-Cyan-1 -(jö-dimethylaminoäthyl)-
indeno[2,l-d]pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-(jS-di-
metnylaminoäthyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin
a) In einer ersten Stufe werden lH-9-Cyan-1 - (ß - chloräthyl) - indeno[2,l - d]pyrimidin und 3 H-9-Cyan-3-(/?-chloräthyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin hergestellt. 7,84 g (0,036 Mol) des Natriumsalzes von lH-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidin werden 90 Stunden in einer Mischung aus 100 cm3 Wasser und 140 cm3 Äthanol unter dem Rückflußkühler erhitzt. Zur Suspension werden 6,4 cm3 1,2-Dichloräthan, das in einer Mischung von Wasser und Äthanol gelöst ist, gegeben. Der pH-Wert der letztgenannten Lösung ist auf 8,5 bis 9 eingestellt. Der Zusatz wird in Abständen von 24 Stunden wiederholt. Wenn die Reaktion vollendet ist, wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 300 cm3 0,1 η-Natronlauge behandelt. Die Lösung wird lk Stunde gerührt, wobei die Temperatur bei 35 bis 400C gehalten wird. Nach Filtration wird das unlösliche Material getrocknet und in 2 1 Benzol 30 Minuten unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach Filtration wird die Benzollösung chromatographiert und fraktioniert kristallisiert. Folgende Produkte werden erhalten: Erstes Isomeres (4,8 g), Schmelzpunkt 193 bis 194° C.
Analyse:
Gefunden
C 66,68, H 4,02, N 16,21, Cl 13,55%;
berechnet
C 65,75, H 3,94, N 16,43, Cl 13,87%.
Zweites Isomeres (1,3 g), Schmelzpunkt 193 bis 194°C.
Analyse:
Gefunden
C 66,11, H 3,79, N 16,35, Cl 13,74%;
berechnet
C 65,75, H 3,94, N 16,43, Cl 13,87%.
b) Das erste Isomere (0,01 Mol) wird in einem Druckgefäß mit 25 cm3 einer wäßrigen Lösung, die 30% Dimethylamin enthält, 10 Stunden auf 2000C erhitzt. Erhalten wird 1 H-9-Cyan-l-(/J-dimethylaminoäthyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin, das bei 150 bis 1510C schmilzt, in einer Ausbeute von 55%.
c) Durch Umsetzung des gemäß a) erhaltenen zweiten Isomeren mit Dimethylamin wird 3 H-9-Cyan-3 - (ß - dimethylaminoäthyl) - indeno [2,1 - d]pyrimidin, das bei 172,5 bis 174°C schmilzt, in einer Ausbeute von 48% erhalten.
Beispiel 4
1 H-9-Cyan-l-(y-dimethylaminopropyl)-
indeno[2,l-d]pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-(y-di-
methylaminopropyl)-indeno [2,1 -d]pyrimidin
9,7 g (0,045 Mol) des Natriumsalzes von 1 H-9-Cyanindeno[2,l-d]pyrimidin, 1,19 g (0,052 Mol) Natrium und 7,9 g (0,05 Mol) y-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid werden in 230 cm3 Isopropanol auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt.
Erstes Isomeres (3,5 g). Schmelzpunkt 149 bis 150°C nach Umkristallisation aus Benzol.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 73,45, H 6,61, N 20,24%;
C 73,35, H 6,51, N 20,13%.
Zweites Isomeres (2,5 g). Schmelzpunkt 139,5 bis 140° C nach Umkristallisation aus Benzol. Dieses Isomere kristallisiert mit 0,5 Molekül Benzol.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 76,37, H 6,56, N 17,39%;
C 75,6, H 6,66, N 17,6%.
Beispiel 5
lH-9-Cyan-(y-dimethylaminopropyl)-indeno [2, l-d]pyrimidin und 3 H-9-Cyan-3-(y-dimethylaminopropyl)-indeno [2, l-d]pyrimidin
a) In einer ersten Stufe werden lH-9-Cyan-1 - (γ - chlorpropyl) - indeno [2, l-d]pyrimidin und 3 H-9-Cyan-l -(y-chlorpropyl)-indeno [2,1 -djpyrimidin hergestellt. Diese Isomeren können nach zwei Verfahren hergestellt werden:
56,5 g (0,26 Mol) des Natriumsalzes von 1 H-9-Cyanindeno[2,l-d]pyrimidin werden in 11 wasserfreiem Aceton in Gegenwart von 81,8 g (0,52 Mol) 1-Chlor-3-brompropan 3 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach Filtration wird die Lösung auf ein Volumen von 150 cm3 eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Auf diese Weise werden 36,82 g des ersten Isomeren erhalten.
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und mit 0,1 η-Natronlauge gewaschen. Die alkalische Lösung wird filtriert. Auf diese Weise wird ein Gemisch (20,88 g) der beiden Isomeren erhalten.
Ausbeute: 81%. Dieses Gemisch wird in 200cm3 Benzol unter dem Rückflußkühler erhitzt. 7,45 g des ersten Isomeren werden ausgefällt, während das zweite Isomere (9,76 g) aus dem Filtrat kristallisiert wird.
Das erste Isomere schmilzt nach Kristallisation in einer Mischung aus Chloroform und Aceton bei 177 bis 177,5° C.
Analyse:
_0 Gefunden
C 66,70, H 4,72, N 15,37, Cl 12,93%;
berechnet
C 66,79, H 4,48, N 15,58, Cl 13,14%.
Das zweite Isomere schmilzt nach Kristallisation aus Benzol bei 150 bis 1510C.
Analyse:
Gefunden
C 66,65, H 4,47, N 15,38, Cl 13,40%;
berechnet
C 66,79, H 4,48, N 15,58, Cl 13,14%.
Diese Isomere können auch hergestellt werden, indem das Natriumsalz von 1 H-9-Cyan-indeno [2,1-djpyrimidin (4,3 g) mit y-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat (0,022 Mol) umgesetzt wird, wobei die Reaktionsteilnehmer in Aceton gelöst sind und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt wird.
b) Das erste Isomere wird in einem Druckgefäß mit Dimethylamin (25 cm3 einer 33%igen Lösung) 10 Stunden bei 200°C gehalten. Das Hydrochlorid von 1 H-9-Cyan-l-(y-dimethylaminopropyl)-indeno-[2,l-d]pyrimidin schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Wasser und Alkohol bei 231 bis 235°C.
Analyse:
Gefunden
C 64,71, H 6,27, N 17,49, Cl 11,07%; berechnet
C 64,85, H 6,08, N 17,79, Cl 11,26%.
c) Das zweite Isomere wird ebenfalls in einem Druckgefäß mit Dimethylamin (25 cm3 einer 33prozentigen Lösung) 10 Stunden auf 200° C erhitzt. Das Hydrochlorid von 3H-9-Cyan-3-(y-dimethylaminopropyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin schmilzt nach Umkristallisation in einer Mischung aus Alkohol und Wasser bei 222 bis 223,5° C.
Analyse:
Gefunden
C 64,84, H 6,21, N 17,53, Cl 11,01%; berechnet
C 64,85, H 6,08, N 17,79, Cl 11,26%.
Beispiel 6
1 H-9-Cyan-l-(^-pyrrolidinoäthyl)-indeno [2,1-d]-pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-((S-pyrrolidinoäthyl)-
indeno [2,1 -d]pyrimidin'
Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aus dem Natriumsalz von IH - 9 - Cyan - indeno[2,l - d]pyrimidin (6,7 g = 0,035 Mol), ,S-Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid (0,039MoI), Natrium (0,04MoI) und Isopropanol (130 cm3) hergestellt.
Das erste Isomere schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol und Petroläther bei 159,5 bis 160,5°C. Ausbeute: 58%.
Analyse:
Gefunden
berechnet
3°
C 74,80, H 6,30, N 18,80%; C 74,45, H 6,24, N 19,29%.
Das zweite Isomere schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol bei 170 bis 171°C. Ausbeute: 10%.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 74,71, H 6,07, N 19,23%; C 74,45, H 6,24, N 19,29%.
Beide Isomeren können auch gemacht werden bei lstündigem Erhitzen von 1 H(3 H)-9-Cyan-indeno-[2,l-d]pyrimidin und /3-Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid in 0,1 η-Natronlauge. Ausbeute: 38% des ersten Isomeren und 34% des zweiten Isomeren.
Beispiel 7
1 H-9-Cyan-l-(/3-pyrrolidinoäthyl)-indeno [2,1-d]-pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-(/?-pyrrolidinöäthyl)-
indeno [2, l-d]pyrimidin
• a) 0,05MoI lH-9-Cyan-l-(/S-chloräthyl)-indeno-[2,l-d]pyrimidin werden 24 Stunden in 15 cm3 einer Mischung von Aceton und Alkohol (50 : 50) in Gegenwart von 0,005 Mol Kaliumiodid und 0,01 Mol Kaliumcarbonat unter dem Rückflußkühler erhitzt. In das Reaktionsgemisch werden 0,005 Mol Pyrrolidin in 15 cm3 einer Aceton-Alkohol-Mischung (50 : 50) getropft. Das erste Isomere schmilzt bei 159,5 bis 160,5°C. Das Hydrochlorid dieses Isomeren schmilzt bei 234 bis 235°C.
Analyse:
Gefunden
C 66,15, H 6,06, N 17,14, Cl 10,85%;
berechnet
C 66,94, H 6,27, N 16,50, Cl 10,48%.
b) 0,05 Mol 3 H-9-Cyan-3-(/S-chloräthyl)-indeno-[2,l-d]pyrimidin werden in 15 cm3 einer Aceton-Alkohol-Mischung (50 : 50) in Gegenwart von 0,005 Mol Kaliumiodid und 0,01 Mol Kaliumcarbonat 24 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. In das Reaktionsgemisch werden 0,005 Mol Pyrrolidin in 15 cm3 einer Aceton-Alkohol-Mischung (50 : 50) getropft.
Das zweite Isomere schmilzt bei 170 bis 171°C. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 269 bis 272° C.
Analyse:
Gefunden
C 66,51, H 6,31, N 16,75, Cl 10,21%;
berechnet
C 66,94, H 6,27, N 16,50, Cl 10,48%.
Beispiel 8
lH-9-Cyan-l-(/S-diäthylaminoäthyl)-indeno[2,l-d]-pyrimidinund 3 H-9-Cyan-3-(/?-diätnylaminoäthyl)-
indeno[2,l-d]pyrimidin
Die Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aus dem Natriumsalz von IH - 9 - Cyan - indeno[2,l - d]pyrimidin (7,4 g = 0,034MoI), ^-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid (0,038 Mol), Natrium (0,042 Mol) und wasserfreiem Isopropanol (170 cm3) hergestellt. Dauer des Erhitzens unter dem Rückflußkühler: 2 Stunden. Das erste Isomere schmilzt nach Umkristallisation aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch bei 143,5 bis 145,5°C.
Analyse:
„ Gefunden ... C 73,64, H 7,02, N 19,25%;
berechnet ... C 73,9, H 6,85, N 19,3%.
Das zweite Isomere schmilzt nach Umkristallisation aus Äther bei 97 bis 100,5° C.
Analyse:
Gefunden ... C 73,65, H 6,96, N 19,4%;
berechnet ... C 73,9, H 6,85, N 19,3%.
Die Isomeren können auch bei lstündigem Erhitzen unter Rückfluß von 1 H(3 H)-9-Cyan-indeno-[2,l-d]pyrimidin und /J-Diäthylaminoalkylchloridhydrochlorid in 0,1 η-Natronlauge hergestellt werden. Das Hydrochlorid des ersten Isomeren schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 210 bis 211,5°C.
Analyse:
Gefunden
C 65,74, H 6,62, N 16,74, Cl 11,08%;
berechnet
C 65,74, H 6,43, N 17,04, Cl 10,7%.
Das Hydrochlorid des zweiten Isomeren schmilzt nach Umkristallisation aus einer Alkohol-Wasser-Mischung bei 234,5 bis 244,5°C.
IO
Analyse:
Gefunden
C 65,93, H 6,13, N 16,89, Cl 10,88%; berechnet
C 65,74, H 6,43, N 17,04, Cl 10,7%.
Beispiel 9
lH-9-Cyan-l-(y-dibutylaminopropyl)-indeno[2,l-d]-pyrimidin und 3 H-9-Cyan-3-(y-dibutylaminopropyl)-indeno [2,1 -d]pyrimidin
a) Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise unter Verwendung des Natriumsalzes von lH-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidin (9,46 g = 0,044 Mol) von y-Dibutylaminopropylchlorid (9,47 g = 0,046 Mol), Natrium (0,043 Mol) und Isopropanol (170 cm3) hergestellt.
Das erste Isomere schmilzt bei 52 bis 540C nach Umkristallisation aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch.
Analyse:
Gefunden ... C 75,98, H 8,42, N 15,95%; berechnet ... C 76,20, H 8,34, N 15,46%.
Das zweite Isomere schmilzt bei 182 bis 184° C.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 76,00, H 8,45, N 15,60%; C 76,20, H 8,34, N 15,46%.
Die gleichen Verbindungen können auch aus 11,6 g (0,06 Mol) lH-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidin, 13,35 g (0,065 Mol) y-Dibutylaminopropylchlorid und 200 cm3 0,5 η-Natronlauge durch 2stündiges Erhitzen des Gemisches auf 83 bis 85 0C unter Rühren hergestellt werden.
b) Die beiden Isomeren können auch aus lH-9-Cyan-l-(y-chlorpropyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin bzw. 3 H - 9 - Cyan - 3 - (γ - chlorpropyl) - indeno [2,1 - d]-pyrimidin durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Dibutylamin hergestellt werden.
Das Hydrochlorid des ersten Isomeren schmilzt bei 182 bis 1840C und das des zweiten Isomeren bei 210 bis 212°C.
B e i s ρ i e 1 10
lH-9-Cyan-l-(y-dipropylaminopropyl)-indeno[2,l-d]-pyrimidin und 3 H-9-Cyan-3-(y-dipropylaminopropyl)-indeno [2,1 -d]pyrimidin
a) Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aus dem Natriumsalz von lH-9-indeno[2,l-d]pyrimidin (10,08 g=0,046 Mol), Dipropylamin (8,9 g) und Isopropanol (190 cm3) hergestellt.
Das erste Isomere (60%) schmilzt bei 74 bis 77,5°C.
Analyse:
Gefunden ... C 75,58, H 7,64, N 16,47%; berechnet ... C 75,41, H 7,84, N 16,75%.
Das zweite Isomere (20%) schmilzt nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan bei 80 bis 89° C.
Analyse:
Gefunden ... C 75,59, H 7,64, N 16,47%;
berechnet ... C 75,41, H 7,84, N 16,75%.
b) Die gleichen Verbindungen können auch aus 1 H-9-Cyan-l -(y-chlorpropyl)-indeno [2,1 -djpyrimidin bzw. - 3 - (γ - chlorpropyl) - indeno [2,1 - djpyrimidin durch Umsetzung mit Dipropylamin hergestellt werden.
Das Hydrochlorid des zuerst erhaltenen Isomeren schmilzt bei 248,5 bis 254,50C.
Analyse:
Gefunden
C68,29, H 7,12, N 14,96, Cl 9,75%;
berechnet
C 67,99, H 7,33, N 15,10, Cl 9,55%.
Das Hydrochlorid des zweiten Isomeren schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther (60 bis 8O0C) bei 180,5 bis 183,5°C.
Analyse: Gefunden C 67,22, H 7,26, N 14,59, Cl 10,1%;
berechnet
C 67,99, H 7,33, N 15;10, Cl 9,55%.
Beispiel 11
lH-9-Cyan-l-(y-morpholinopropyl)-indeno[2,l-d]-pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-(y-morpholinopropyl)-
indeno [2,1 -djpyrimidin
Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aus dem Natriumsalz von 1 H - 9 - Cyan - indeno [2,1 - d]pyrimidin (10,62 g = 0,0493 Mol), y-Morpholinopropylchlorid (8,5 g = 0,0517 Mol) und wasserfreiem Isopropylalkohol (185 cm3) hergestellt.
Das erste Isomere schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol bei 163 bis 166°C.
Analyse:
Gefunden
C 71,16, H 6,33, N 17,69, O 4,82%;
berechnet
C 71,22, H 6,29, N 17,49, O 4,99%.
Das zweite Isomere schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 155,5 bis 158°C.
Analyse:
Gefunden
C 70,96, H 6,34, N 17,56, 0 5,14%;
berechnet
C 71,22, H 6,29, N 17,49, O 4,99%.
Beispiel 12
Herstellung von lH-9-Cyan-l-(y-piperidino-
propyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin und 3H-9-Cyan-
3-(y-piperidinopropyl)-indeno[2,l-d]pyrirnidin
a) Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aus dem Natriumsalz von 1 H - 9 - Cyan - indeno [2,1 - d]pyrimidin (8,43 g = 0,039 Mol), γ - Piperidinopropylchlorid (6,62 g = 0,04 Mol) und 200 cm3 wasserfreiem Isopropanol hergestellt. Erhalten werden 7,8 g des ersten Isomeren, das nach Umkristallisation in Benzol bei 145 bis 149 0C schmilzt.
Analyse:
Gefunden ... C 75,98, H 6,84, N 15,92%;
berechnet ... C 75,43, H 6,96, N 17,59%.
609 658/404
Ferner werden 2,6 g des zweiten Isomeren erhalten, das einen Schmelzpunkt von 180 bis 183 0C hat.
Analyse:
Gefunden ... C 75,77, H 6,90, N 17,61%;
berechnet ... C 75,43, H 6,96, N 17,59%.
b) Die gleichen Verbindungen können auch erhalten werden, indem eine Mischung von lH-9-Cyan-1 - (y - chlorpropyl) - indeno[2,l - d]pyrimidin oder 3H-9-Cyan-3-(y-chlorpropyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin (0,005 Mol) mit Piperidin (100 cm3) 2 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt wird. Das überschüssige Piperidin wird entfernt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt. Nach Filtration wird die Lösung alkalisch gemacht und das Amin ausgefällt. Diese Amine lassen sich leicht in ein Anlagerungssalz mit Salzsäure umwandeln.
Das Hydrochlorid des ersten Isomeren schmilzt nach Umkristallisation aus einer Alkohol-Wasser-Mischung bei 259 bis 2650C.
Analyse:
Gefunden
C 67,00, H 6,69, N 16,06, Cl 10,12%;
berechnet
C 67,68, H 6,53, N 15,79, Cl 9,99%.
Das Hydrochlorid des zweiten Isomeren schmilzt nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch bei 253 bis 256,5°C.
Analyse:
Gefunden
C 66,88, H 6,58, N 16,08, Cl 10,17%;
berechnet
C 67,68, H 6,53, N 15,79, Cl 9,99%.
Beispiel 13
lH-9-Cyan-l-(jS-piperidinoäthyl)-indeno[2,l-d]-
pyrimidin und 3H-9-Cyan-3-(ß-piperidinoäthyi)-
indeno [2,1 -d]pyrimidin
Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aus dem Natriumsalz von 1 H - 9 - Cyan - indeno[2,l - d]pyrimidin (11,76 g = 0,0547 Mol), dem Hydrochlorid von ^-Piperidinoäthylchlorid (Hg = 0,06 Mol), Natrium (1,6 g = 0,069 Mol) und wasserfreiem Isopropanol (210 cm3) hergestellt. 8,86 g des ersten Isomeren werden erhalten. Schmelzpunkt 178 bis 179,5°C nach Umkristallisation aus einer Benzol-Cyclohexan-Mischung.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 74,64, H 6,74, N 18,42%;
C 74,96, H 6,62, N 18,40%.
60
Das zweite Isomere wird in einer Ausbeute von 40% erhalten. Diese Verbindung schmilzt bei 113 bis 117° C nach Umkristallisation aus Benzol. Sie kristallisiert mit 0,5 Molekülen Benzol.
Analyse für C19H20N4:
Gefunden ... C 76,67, H 6,80, N 16,41%;
berechnet ... C 76,93, H 6,75, N 16,31%.
Die gleichen Verbindungen können auch auf folgende Weise hergestellt werden:
1,27 g (0,005 Mol) 1 H-9-Cyan-l-(/S-chloräthyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin oder 3H-9-Cyan-3-d8-chloräthyi)-indeno[2,l-d]pyrimidin werden mit 0,852 g (0,01 Mol) Pyridin, 138 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 25 cm3 wasserfreiem Benzol 24 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das Benzol wird entfernt und der Rückstand in 50 cm3 0,5 n-Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und der Niederschlag in Benzol umkristallisiert.
Beispiel 14
1H - 9 - Cyan -1 - (γ - piperidinobutyl) - indeno[2,l - d]-pyrimidin und 3 H - 9 - Cyan - 3 - (γ - piperidinobutyl)-indeno [2,1 -d]pyrimidin
a) Diese Verbindungen werden aus lH-9-Cyan-1 - (γ - chlorbutyl) - indeno[2,l - d]pyrimidin bzw. 3H-9-Cyan-3-(y-chlorbutyl)-indeno[2,1 -djpyrimidin hergestellt, die auf folgende Weise erhalten werden können:
1. 4,85 g (0,023 Mol) des Natriumsalzes von IH - 9 - Cyan - indeno[2,1 - djpyrimidin werden in 100 cm3 wasserfreiem Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 40 g 1,4-Dichlorbutan wird das Reaktionsgemisch 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel entfernt. Durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol und Petroläther werden die beiden Isomeren isoliert. Gelbes Isomeres [3 H-9-Cyan-3-(y-chlorbutyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin]: Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther 165 bis 1670C.
Analyse:
Gefunden
C 67,90, H 5,09, N 14,70, Cl 12,35%;
berechnet
C 67,72, H 4,97, N 14,81, Cl 12,49%.
Rotoranges Isomeres [1 H-9-Cyan-l-(y-chlorbutyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin]: Schmelzpunkt nach Umkristallisation in Benzol und Petroläther 148 bis 1500C.
Analyse:
Gefunden
C 67,94, H 5,10, N 14,68, Cl 12,30%;
berechnet
C 67,72, H 4,97, N 14,81, Cl 12,49%.
Dieselben Isomeren können auch bei 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß von 1 H(3 H)-9-Cyan-indeno-[2,l-d]pyrimidin und y-Piperidenobutylchlorid-hydrochlorid in 0,1 η-Natronlauge hergestellt werden.
2. 56,5 g (0,26 Mol) des Natriumsalzes von lH-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidinwerdeninl000cm:i wasserfreiem Aceton in Gegenwart von 0,52 Mol l-Chlor-4-brombutan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, während es noch warm ist, und der Rückstand mit 200 cm3 Benzol extrahiert. Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten auf dem Wasserbad beim Sieden gehalten und filtriert. Die Benzollösung enthält das rotorange Isomere, während das unlösliche Produkt das gelbe Isomere enthält.
3. 4,3 g des Natriumsalzes von 1 H-9-Cyan-indeno-[2,l-d]pyrimidin werden in 100 cm3 Aceton gelöst. Zur Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 0,022 Mol y-Chlorbutyl-p-toluolsulfonat (Siedepunkt 186 bis 190°C/l mm Hg) in 20 cm3 Aceton gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt und dann getrocknet. Das getrocknete Produkt wird mit Benzol extrahiert. Die Benzol-
30
35
40
lösung enthält das rotorange Isomere, während das unlösliche Produkt das gelbe Isomere enthält.
b) 3 H - 3 - Cyan - 3 - (y - piperidino - butylen) - indeno-[2,l-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt: 4,26g (0,015 Mol) 3 H - 9 - Cyan - 3 - (γ - chlorbutyl) - indeno-[2,l-d]pyrimidin werden 3 Stunden in 30 cm3 frisch destilliertem Piperidin unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 η-Salzsäure extrahiert, die filtrierte Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat entwässert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Produkts: 137 bis 138°C.
Analyse:
Gefunden
berechnet
C 76,21, H 7,36, N 16,62%;
C 75,9, H 7,23, N 16,87%.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 208 bis 21O0C.
Analyse:
Gefunden
C 68,54, H 6,74, N 14,99, Cl 9,33%;
berechnet
C 68,38, H 6,78, N 15,19, Cl 9,63%.
c) 1 H-9-Cyan-l-(y-piperidinobutyl)-indeno[2,l-d]-pyrimidin wird auf die unter b) beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch lH-9-Cyan-l-(y-chlorbutyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin an Stelle von 3H-9-Cyan-3 - (γ - chlorbutyl) - indeno [2,1 - djpyrimidin verwendet wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 138 bis 1390C. Sie kristallisiert mit 0,25 Mol Benzol.
Analyse:
Gefunden ... C 76,58, H 7,20, N 16,0%;
berechnet ... C 76,70, H 7,27, N 15,98%.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 237 bis 238 0C.
Analyse:
Gefunden
C 68,27, H 6,90, N 15,02, Cl 9,44%;
berechnet
C 68,38, H 6,78, N 15,19, Cl 9,63%.
B e i s ρ i e 1 15
3H-9-Cyan-3-(y-dimethylaminobutyl)-indeno [2, l-d]pyrimidin
4,26 g (0,015 MoI) 3 H-9-Cyan-3-(rchlorbutyl)-indeno[2,l-d]pyrimidin werden 24 Stunden in 250 cm3 Isopropanol und 60 cm3 einer 40%igen Lösung von Dimethykmin unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird aus die im Beispiel 14 beschriebene Weise extrahiert. Das auf diese Weise erhaltene freie Amin ist ein öl, das in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 168 bis 170°C.
Beispiel 16
3H-9-Cyan-3-(y-morpholinobutyl)-
indeno [2, l-d]pyrimidin
5
0,015 Mol 3 H - 9 - Cyan - 3 - (γ - chlorbutyl) - indeno-
[2,l-d]pyrimidin werden 3 Stunden mit 30 cm3 Morpholin unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 0,1 n-Salzsäure extrahiert. Die erhaltene Lösung wird filtriert, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 157 bis 1580C.
Analyse:
Gefunden
C 71,85, H 6,70, N 16,74, 0 4,71%;
berechnet
C 71,85, H 6,58, N 16,77, O 4,79%.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt
nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methyläthylketon und Äthanol bei 265 bis 2660C.
Analyse:
Gefunden
C 64,78, H 6,23, N 14,90, Cl 9,32%;
berechnet
C 64,75, H 6,21, N 15,11, Cl 9,58%.
40
45

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von lH-9-Cyanindeno[2,l-d]pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
    R1
    Ν — Α — Ν!
    und von 3H-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
    Analyse:
    Gefunden
    C 65,32, H 6,65, N 16,58, Cl 10,67%;
    berechnet
    C 65,67, H 6,38, N 17,02, Cl 10,93%.
    65
    in der A einen geradkettigen niederen Alkylenrest bedeutet und Ri und R2 Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von IH- bzw. 3H-9-Cyan-indeno[2,l-d]pyrimidin
    a) entweder mit einem tertiären Amin der allgemeinen Formel
    X —A —N(
    ^Ri
    in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X — A-—X oder mit einem anderen entsprechenden halogenierten Alkylierungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. II'
    Ν —Α —Χ
    II
    CN
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel r/Rl
    HN
    R2
    umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Γ mit 20 Säuren in die Salze überführt.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 25 Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.
DEM48560A 1960-04-01 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von 1H- und von 3H-9-Cyanindeno-[2, 1-d]pyrimidinderivaten Pending DE1223844B (de)

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