DE1205104B - Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen SalzenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01
Nummer: 1205 104
Aktenzeichen: B 79982IV d/12 ρ
Anmeldetag: 14. Oktober 1963
Auslegetag: 18. November 1965
Es sind bereits Phenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicilline bekannt, welche an dem Benzolring ein oder
mehrere Halogenatome als Substituenten aufweisen. Solche Penicilline sind zwar säurebeständig und
weisen außerdem ein relativ hohes Widerstandsvermögen gegenüber der Zersetzung durch das Enzym
Penicillinase auf, so daß sie oral verabreicht und zur Bekämpfung resistenter Bakterienstämme eingesetzt
werden können, doch befriedigen sie noch nicht ganz bezüglich des erzielbaren Blutspiegels.
Es wurde nun gefunden, daß sich ein zu dieser Gruppe gehörendes neuartiges Penicillin herstellen
läßt, welches überraschend hohe Blutspiegel beim Menschen ergibt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbin- »5
dung3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salze, ist dadurch gekennzeichnet,
daß 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, -bromid, -anhydrid
oder gemischten Anhydrid der 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-carbonsäure
und anschließend gegebenenfalls mit dem Salzbildungspartner umgesetzt wird.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Anwesenheit eines wasserfreien organischen Lösungsmittels und
einer organischen Base durchgeführt.
Die Salze des Penicillins sind vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze
oder Salze mit substituierten Aminen, wie Triäthylamin, Procain oder Dibenzylamin.
Falls die Umsetzung mit einem gemischen Anhydrid durchgeführt wird, so leitet sich dieses insbesondere
von einem Chlorkohlensäurealkylester ab. Ein solches gemischtes Anhydrid kann durch einfaches
Vermischen der 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-carbonsäure
mit dem betreffenden Chlorkohlensäurealkylester und einem tertiären aliphatischen Amin, wie Triäthylamin, in einem
wasserfreien inerten Lösungsmittel erhalten werden. Dioxan eignet sich für diesen Zweck besonders gut. *o
Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids setzt man eine gekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure
hinzu, welche außerdem ein tertiäres aliphatisches Amin, wie Triäthylamin, enthält. Es bildet sich dann
das entsprechende substituierte Ammoniumsalz des neuen Penicillins.
Wenn die Umsetzung mit einem Säurehalogenid, z. B. einem Säurechlorid, durchgeführt wird, legt
man eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbicarbonat vor und setzt dann
das Säurechlorid hinzu. Falls letzteres rascher mit Wasser als mit der 6-Aminopenicillansäure reagieren
Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluoφhenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin
und dessen Salzen
Anmelder:
Beecham Group Limited, Brentford
(Großbritannien)
Vertreter:
Dipl.-Chem. Dr. phil. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
John Herbert Charles Nayler, Dorking, Surrey
(Großbritannien)
sollte, empfiehlt es sich, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform oder Methylendichlorid,
zu arbeiten und an Stelle des Natriumbicarbonats ein Trialkylamin zu verwenden. Das Säurehalogenid
kann auch in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst vorliegen.
Zwecks Beseitigung nicht umgesetzter oder hydrolysierter Ausgangsstoffe in der wäßrigen Reaktionslösung kann das Reaktionsgemisch nach beendeter
Penicillinbildung, z. B. mit Äther, extrahiert werden* Anschließend säuert man an und nimmt das freie
Penicillin in einem _ mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, auf. Nach dem Waschen
mit Wasser und anschließender Schichtentrennung kann das freie Penicillin in das gewünschte Salz
übergeführt werden, z. B. mittels einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur nicht über 300C und bei einem pH-Wert von
6 bis 9 durchgeführt. Als Puffersubstanz eignet sich eine Lösung von Natriumbicarbonat oder ein Natriumphosphatpuffer.
Als Flüssigkeit, welche die umzusetzende 6-Aminopenicillansäure enthält, kann auch eine filtrierte
Gärlösung verwendet werden. Das neue Penicillin bzw. dessen Salze isoliert man nach an sich bekannten
Methoden, welche auch für Benzylpenicillin bzw. Phenoxymethylpenicillin angewendet werden.
Die Erfindung wird durch das nachstehende Ausführungsbeispiel näher erläutert.
509 738/401
i 205
Eine Suspension von 36,4 g 6-Aminopenicillansäure in Wasser wurde durch Zugabe von n-Natronlauge
auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 46,1 g
3 - (2' - Chlor - 6' - fluorphenyl) - 5 - methylisoxazolyl - (4)-carbonylchlorid
in Isobutylmethylketon zugesetzt, worauf das Gemisch noch etwa IV2 Stunden lang
heftig gerührt wurde.
Anschließend wurde durch ein handelsübliches Filterhilfsmittel filtriert. Die sich bildenden Schichten
wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt. Nach nochmaliger
Schichtentrennung wurde die organische Phase filtriert und mit einer 2 η-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
jn Isopropanol behandelt. Nach Verdünnen mit Äther schied sich das Natriumsalz
des Penicillins in kristalliner Form ab. Die Ausbeute betrug 60,7 g. Das Penicillin-Natrium hatte einen
Reinheitsgrad von 88 %> bestimmt nach der alkalimetrischen Methode.
Das Penicillinsalz verhinderte das Wachstum eines gegenüber Benzylpenicillin resistenten Staphylokokkenstammes
in einer Konzentration von 1,25 μg/ccm.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid wurde durch Behandeln der freien Säure mit Thionylchlorid
erhalten. Die Säure selbst (Schmelzpunkt 206 bis 207° C) wurde hergestellt durch Chlorieren von
2-Chlor-6-fluorbenzaldoxim, anschließendes Kondensieren des erhaltenen Hydroxamoylchlorids mit Essigsäuremethylester
in einer Methanollösung von Natriummethoxyd und Hydrolysieren des so erhaltenen
Esters mit heißem Alkali. (Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz nicht
begehrt.)
Die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung (D) wurde mit bekannten Penicillinen (A-C)
ähnlicher Struktur bezüglich ihrer antibiotischen Wirksamkeit sowohl im Laboratoriumsversuch als
auch in klinischen Testen verglichen.
Wie die nachstehende Tabelle I zeigt, weisen alle untersuchten Substanzen praktisch die gleiche minimale
Inhibitorkonzentration gegenüber zwei resistenten Stämmen auf, d. h. sie sind im Reihenverdünnungsversuch
gleich wirksam.
Dagegen zeigt Tabelle II, daß der nach einer oralen Verabreichung von 500 mg (1 g bei Verbindung B)
beim Patienten erzielbare Blutspiegel für die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung am höchsten
war (biochemische Bestimmung).
A S-o-Chlorphenyl-S-methylisoxazolyl-(4)-penicillin
...
B 3-(2',4'-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-peni-
cillin
cillin
C 3-p-Fluorphenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin ...
D 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-peni-
cillin
cillin
Minimale Inhibitorkonzentration in μg/ml
Staphylococcus aureus H
1,25
1,25 0,5
1,25
Staphylococcus Rüssel
0,5
1,25 0,5
0,5
Verbindung | Serumkonzentration ^g/ml) (Blutspiegel) nach V2 Stunde | 1 Stunde 12 Stunden 14 Stunden |
13,7 11,0 |
5,6 6,7 |
>2 1,8 |
A | 12,3 3,2 |
4,2 21,9 |
1,4 9,2 |
0,2 2,6 |
B | 5,2 25,4 |
|||
C | ||||
D |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chlor-6' - fluorphenyl) - 5 - methylisoxazolyl - (4) - penicillin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid der 3 - (2'- Chlor- 6' - fluorphenyl) - 5 - methylisoxazolyl-(4)-carbonsäure und anschließend gegebenenfalls mit dem Salzbildungspartner umgesetzt wird.In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 996 501.509 738/401 11.65 © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB79982A DE1205104B (de) | 1962-10-17 | 1963-10-14 | Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB39239/62A GB978299A (en) | 1962-10-17 | 1962-10-17 | Penicillins |
DEB79982A DE1205104B (de) | 1962-10-17 | 1963-10-14 | Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1205104B true DE1205104B (de) | 1965-11-18 |
Family
ID=25967348
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEB79982A Pending DE1205104B (de) | 1962-10-17 | 1963-10-14 | Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1205104B (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2996501A (en) * | 1960-03-31 | 1961-08-15 | Doyle Frank Peter | Synthetic penicillins |
-
1963
- 1963-10-14 DE DEB79982A patent/DE1205104B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2996501A (en) * | 1960-03-31 | 1961-08-15 | Doyle Frank Peter | Synthetic penicillins |
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