DE1192193B - Verfahren zur Htr stellung von6ß,19 Oxido steroiden - Google Patents
Verfahren zur Htr stellung von6ß,19 Oxido steroidenInfo
- Publication number
- DE1192193B DE1192193B DENDAT1192193D DE1192193DA DE1192193B DE 1192193 B DE1192193 B DE 1192193B DE NDAT1192193 D DENDAT1192193 D DE NDAT1192193D DE 1192193D A DE1192193D A DE 1192193DA DE 1192193 B DE1192193 B DE 1192193B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- oxido
- hydroxy
- solution
- androstane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 oxido steroids Chemical class 0.000 title description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 44
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 5
- INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N spirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 21
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 11
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J Lead(IV) acetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 10
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N al2o3 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LUHKJKHPLAYNKZ-VPAKFMSCSA-N [O-]C[C@@]12CCCC=C2CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@@]1(CCC[C@H]12)C Chemical compound [O-]C[C@@]12CCCC=C2CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@@]1(CCC[C@H]12)C LUHKJKHPLAYNKZ-VPAKFMSCSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DWRSRYVFCZLRIW-LPXHEETQSA-N CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C[O-])[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C[O-])[C@H]3CC[C@]12C DWRSRYVFCZLRIW-LPXHEETQSA-N 0.000 description 6
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CCCC1CCCC1 CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGFMOXXHWWUSLI-YLXRRXKZSA-N [O-]C[C@]12CCCC[C@@H]1CC[C@H]1[C@@H]3CCC[C@@]3(C)CC[C@H]21 Chemical compound [O-]C[C@]12CCCC[C@@H]1CC[C@H]1[C@@H]3CCC[C@@]3(C)CC[C@H]21 OGFMOXXHWWUSLI-YLXRRXKZSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N Cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 4
- NHKNTXIQCYJOIF-SQXABSRMSA-N [O-]C[C@@]12CCCCC2CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@@]1([C@H]3[C@@H]([C@]4(O[C@H]3C[C@H]12)CC[C@@H](C)CO4)C)C Chemical compound [O-]C[C@@]12CCCCC2CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@@]1([C@H]3[C@@H]([C@]4(O[C@H]3C[C@H]12)CC[C@@H](C)CO4)C)C NHKNTXIQCYJOIF-SQXABSRMSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 1-[(8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RSRDWHPVTMQUGZ-OZIWPBGVSA-N 0.000 description 3
- JWNUQTQEVRZQBD-NQCUKVFCSA-N CC[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C[O-])[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C[O-])[C@H]3CC[C@]12C JWNUQTQEVRZQBD-NQCUKVFCSA-N 0.000 description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L Mercury(II) acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N Mercury(II) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N (8S,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 2
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMBXICCJNZMMC-UHFFFAOYSA-M Allyl magnesium bromide Chemical compound [Br-].[Mg+]CC=C FEMBXICCJNZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- GQYDIWOOSJKDEX-JAOLZEGWSA-N C1CCC[C@]2(C[O-])[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 Chemical compound C1CCC[C@]2(C[O-])[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 GQYDIWOOSJKDEX-JAOLZEGWSA-N 0.000 description 2
- AUPXBVDHVRZMIB-UHFFFAOYSA-M C[Mg]I Chemical compound C[Mg]I AUPXBVDHVRZMIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N Hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M Silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RQRPGFAEXCKYPH-KOUJMVCDSA-N [O-]C[C@@]12CCC(C=C2CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@@]1([C@H](CC[C@H]12)O)C)=O Chemical compound [O-]C[C@@]12CCC(C=C2CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@@]1([C@H](CC[C@H]12)O)C)=O RQRPGFAEXCKYPH-KOUJMVCDSA-N 0.000 description 2
- YAIONOWJFRYYSR-NQCUKVFCSA-N [O-]C[C@]12CCCCC1CC[C@H]1[C@@H]3CC[C@H](C=C)[C@]3(CC[C@H]21)C Chemical compound [O-]C[C@]12CCCCC1CC[C@H]1[C@@H]3CC[C@H](C=C)[C@]3(CC[C@H]21)C YAIONOWJFRYYSR-NQCUKVFCSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M caprate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- GJFMDWMEOCWXGJ-UHFFFAOYSA-N tetraoxoruthenium Chemical compound O=[Ru](=O)(=O)=O GJFMDWMEOCWXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N (8R,9S,10S,13R,14S,17R)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (N-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-QYYVTAPASA-N 1-[(5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 RSRDWHPVTMQUGZ-QYYVTAPASA-N 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-Furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAJWKQKPIIFQU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropan-2-ylcyclohexane Chemical compound COC(C)(C)C1CCCCC1 IBAJWKQKPIIFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJKSQQNIILGQF-YMDVZJETSA-N C(C)(=O)OC1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CCCC[C@]12C Chemical compound C(C)(=O)OC1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CCCC[C@]12C KFJKSQQNIILGQF-YMDVZJETSA-N 0.000 description 1
- LFYXIRUBYZVZTH-IHMRHOJGSA-N C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C(O)CC[C@@]2(C)CC1 Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C(O)CC[C@@]2(C)CC1 LFYXIRUBYZVZTH-IHMRHOJGSA-N 0.000 description 1
- SVKYKCYOQXFSIN-MSFXPVEOSA-N C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C([O-])C[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C([O-])C[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SVKYKCYOQXFSIN-MSFXPVEOSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWUAHBJOFEABO-UHFFFAOYSA-N CCCCO[Cr]([O-])(=O)=O Chemical compound CCCCO[Cr]([O-])(=O)=O YHWUAHBJOFEABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N Chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N Eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- RWNKSTSCBHKHTB-UHFFFAOYSA-N Hexachlorobutadiene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)Cl RWNKSTSCBHKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N Hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N Hypoiodous acid Chemical compound IO GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N Iodine monobromide Chemical compound IBr CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPSOCQMBCNWFR-UHFFFAOYSA-M Iodite Chemical compound [O-]I=O SRPSOCQMBCNWFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQQRAHKHDFPBMC-UHFFFAOYSA-L Lead(II) iodide Chemical compound I[Pb]I RQQRAHKHDFPBMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YFDLHELOZYVNJE-UHFFFAOYSA-L Mercury(II) iodide Chemical compound I[Hg]I YFDLHELOZYVNJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N Methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULXSTDDDXOTIY-UHFFFAOYSA-N N-iodoacetamide Chemical compound CC(=O)NI UULXSTDDDXOTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 Piperonyl Butoxide Drugs 0.000 description 1
- CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N Pregnenolone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N Succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- 241001400064 Valeria Species 0.000 description 1
- 229910008799 WPt Inorganic materials 0.000 description 1
- VWXUBKNVYJBGPO-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CC#C Chemical compound [Br-].[Mg+]CC#C VWXUBKNVYJBGPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRYNMYUQJUMPEU-UHFFFAOYSA-N [I+].N#[C-] Chemical compound [I+].N#[C-] CRYNMYUQJUMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLWIANBISMQUIN-KNCWFGSHSA-N [O-]C1[C@@H]2[C@]([C@H](C1)C(C)=O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C Chemical compound [O-]C1[C@@H]2[C@]([C@H](C1)C(C)=O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JLWIANBISMQUIN-KNCWFGSHSA-N 0.000 description 1
- XBVGKAHBEFIVIT-KIXIKCNWSA-N [O-]C[C@]12CCCCC1CC[C@H]1[C@@H]3C[C@H]4[C@H](C(=C)[C@]5(O4)CCC(C)CO5)[C@]3(CC[C@H]21)C Chemical compound [O-]C[C@]12CCCCC1CC[C@H]1[C@@H]3C[C@H]4[C@H](C(=C)[C@]5(O4)CCC(C)CO5)[C@]3(CC[C@H]21)C XBVGKAHBEFIVIT-KIXIKCNWSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHODMTAOVMFHQJ-UHFFFAOYSA-N aluminum;propan-2-ol Chemical compound [Al].CC(C)O XHODMTAOVMFHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIAMLVZCTTYLX-UHFFFAOYSA-N butyl hypoiodite Chemical compound CCCCOI MAIAMLVZCTTYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- AQARKTASOBROAE-DMBPOFJCSA-N cardanolide Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCCCC3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1[C@@H]1COC(=O)C1 AQARKTASOBROAE-DMBPOFJCSA-N 0.000 description 1
- 150000001737 cardanolides Chemical class 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynyl(trimethyl)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)C#[C-] WDDOQHLJFOUQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QKEOZZYXWAIQFO-UHFFFAOYSA-M mercury(1+);iodide Chemical compound [Hg]I QKEOZZYXWAIQFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-M methanol;chloride Chemical compound [Cl-].OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXXDGNDIDLJKA-UHFFFAOYSA-N pentane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCC.CC(C)OC(C)C BHXXDGNDIDLJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- GKBHKNPLNHLYHT-LWQAOISPSA-N stigmastane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 GKBHKNPLNHLYHT-LWQAOISPSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
^BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND "DEUTSCHES ^JJEn^ PATENTAMT
Int. α.:
core C07J
"Uh-
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/M
Nummer: 1192193
Aktenzeichen: C24472IVb/12o
Anmeldetag: 28. Juni 1961
Auslegetag: 6. Mai 1965
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6/S,19-Oxido-steroiden aus 19-unsubstituierten
6/ff-Hydroxy-steroiden, die keine weiteren
freien Hydroxygruppen aufweisen. Die dabei erhaltenen Oxido-steroide sind wichtige Zwischenprodukte
zur Herstellung pharmakologisch wertvoller 19-Norsteroide, z. B. von gewissen Derivaten des 19-Nortestosterons
und 19-Nor-progesterons. So haben beispielsweise das 19-Nor-17«-methyl-testosteron, das
19-Nor-17«-äthinyl-testosteron und Ester des 19-Nortestosterons
therapeutische Verwendung gefunden.
Diese Verbindungen waren bisher vor allem durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen
Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung
der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige
Aromatisierung hergestellt werden mußten. Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
leicht zugänglichen 6/5,19-Oxido-steroide ermöglichen
nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äußerst
einfache Weise, ohne daß dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muß.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 19-unsubstituiertes 6/5-Hydroxy-steroid, das
keine weitere freie Hydroxygruppe enthält, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in
einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, behandelt und, falls erwünscht,
in an sich bekannter Weise das erhaltene 6/?,19-Oxido-steroid, vor bzw. nach Hydrolyse vorhandener
Acyloxygruppen, Veresterung vorhandener Hydroxygruppen und/oder Einführung eines niederen
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrestes in die 17«-Stellung
einer erhaltenen o/J.^-Oxido-n-oxo-androstanverbindung
bzw. einer Hydroxygruppe in die 17<x-Stellung einer erhaltenen 6/9,19-Oxido-20-oxo-pregnanverbindung,
oxydiert und gegebenenfalls in bekannter Weise vorhandene Oxogruppen reduziert, vorhandene Hydroxygruppen
dehydriert und/oder eine J4-3-Oxogruppe
einführt.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung
eignen sich entsprechende 6/?-Hydroxyverbindungen
der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche
im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16,
17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können,
wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl-(z.
B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden
koalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Verfahren zur Herstellung von 6 /J,19-Oxidosteroiden
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
München 2, Theatinerstr. 33/34
Als Erfinder benannt:
Dr. Albert Wettstein, Riehen;
Dr. Georg Anner,
Dr. Karl Heusler,
Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel;
Dr. Helmut Ueberwasser, Riehen;
Dr. Jules Heer, Binningen (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 15. Juli 1960 (8133),
vom 28. Oktober 1960 (12107),
vom 23. Dezember 1960 (14 393),
vom 5. April 1961 (3989),
vom 2. Juni 1961 (6479),
vom 13. Juni WPt (6895)
vom 23. Dezember 1960 (14 393),
vom 5. April 1961 (3989),
vom 2. Juni 1961 (6479),
vom 13. Juni WPt (6895)
Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen
oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4,5-, 9,11- oder 16,17-Stellung.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind entsprechendeoß-Hydroxyverbindunge^welcheeineZM-S-Oxogruppierung
oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten aufweisen, welche die Ausbildung einer
/44-3-Oxogruppierung ermöglichen, wie in 3- und
5-Stellung geschützte 3<x,5«,6/Mnhydroxyverbindungen,
z. B. cyclische 3,5-Carbonate, -Sulfite, -Acetonide oder -Benzalverbindungen, oder in 3-Stellung veresterte
oder verätherte Δ 4-3,6/9-Dihydroxyverbi ndungen
oder 3,5-Cyclo-6y5-hydroxy-steroide oder insbesondere
3-Ester und 3-Äther von 3,6/3-Dihydroxy-5*-halogen-steroiden
oder Ketale von 3-Oxo-5«-halogen-6/S-hydroxy-steroiden,
welche durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die entsprechenden
5,6-ungesättigten Verbindungen erhalten werden können.
509 568/458
3 4
Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod
Verbindungen: Sje-Acetoxy-o/S-hydroxy-cholestan, und Silberacylaten oder Jod und Quecksilberacylaten,
3,17-Dioxo-6/5-hydroxy-5a- bzw. 5/?-androstan, das z. B. -acetaten, bzw. den aus diesen Reagenzien ent-3,5-Carbonat
oder 3,5-Sulfit des 3a,5tx,6/?-Trihydroxy- stehenden Komplexen durchgeführt werden. Besonders
20-oxo-pregnans, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 5 geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische
3£x,5Ä,6/J-Trihydroxy-17-oxo-androstans oder des Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclo-3a,5<x,6/3-Trihydroxy-17/?-acetoxy-androstans
oder die hexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aroentsprechenden Verbindungen, in denen die freien matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder halo-Oxogruppenketalisiertsind.sowieS^-Acetoxy-Six-chlorgenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlen- oder S/i-Acetoxy-Six-brom-ojS-hydroxy-cholestan, io stoff, Hexachlorbutadien, oder Gemische dieser
S/S-Acetoxy-Sa-chlor- oder S/S-Acetoxy-Sa-brom- Lösungsmittel Verwendung finden. Die benötigte
6/3-hydroxy-spirostan, S/S-Acetoxy-Sa-chlor- bzw. Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von
S/J-Acetoxy-fia-brom-o/J-hydroxy-n-oxo-androstan, dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten
3/3,17/3-DIaCCtOXy-Sa-ChIOr- bzw. 3/9,17/J-Diacetoxy- mit Bleitetraacetat in siedendem Cyclohexan ist die
5<%-brom-6/S-hydroxy-androstan, 3/9,17/3-Diacetoxy- »5 Umsetzung in der Regel nach etwa 1,5 bis 3 Stunden
5«-chlor- bzw. 3/9,17/?-Diacetoxy-5«-brom-6/£?-hy- beendet.
droxy-17«-methyl-andTostan, Zl4-3,17-Dioxo-6/5-hy- Apolare Lösungsmittel begünstigen den verfahrens-
droxy-androsten, Sje-Acetoxy-Sa-chlor-ö/S-bydroxy- gemäßen homolytischen Zerfall der 6-Hypojodite
16,17a-oxido-20-oxo-pregnan; die 17,20 ;20,21-Bis- gegenüber dem heterolytischen Zerfall, welcher zu
methylendioxyverbindung des S/S-Acetoxy-Sa-chlor- ao 6-Ketonen führen würde. Verwendet man als Reagen-
6/?,17«,21-trihydroxy-20-oxo-pregnans, 3/3,20/3-Diacet- zien unterjodige Säure bzw. ihre Derivate, insbesondere
oxy-Six-chlor-ö/S-hydroxy-Sa-pregnan, 3j8-Acetoxy-5o>
Acylhypojodite, so werden diese vorteilhaft in einem
chlor-e/S-hydroxy-^na-oxido-ZO-oxo-Sa-pregnan, größeren Überschuß eingesetzt, da auch diese einen
das 18,20-Lacton der Sß-Acetoxy-Six-chlor-ö/^O/J-di- homolytischen Zerfall in Kohlendioxyd und Alkyl-
hydroxy-5«-pregnan-18-säure, S/S-Acetoxy-Sa-chlor- 25 jodid erleiden. Aus dem bei der Reaktion von Blei-
6/S-hydroxy-20-oxo-pregnan, 3ß,Πα-Diacetoxy- tetraacetat mit Jod entstehenden Acetylhypojodit
Sa-cnlor-oß-hydroxy-^O-oxo-pregnan, 3/?-Acetoxy- entstehen z. B. leicht Methyljodid und Kohlen-
Sa-chlor-öjö-hydroxy-na-valerianoyloxy-iO-oxo-pre- dioxyd.
gnan oder Sß-Acetoxy-Sa-chlor-o/tf-hydroxy-nix-meth- Für die verfahrensgemäße Umsetzung arbeitet man
oxy-20-oxo-pregnan. 30 zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen
Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6/9-Hydroxy- 50 und 150° C. Die Umsetzung kann außerdem durch
verbindungen werden erfindungsgemäß mit einer ein- Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/
wertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist
umgesetzt. Solche Verbindungen sind z. B. N-Jod- oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch
carbonsäureamide und -imide, z. B. N-Jodacetamid 35 überschüssiges Jod zuzusetzen. Da beim Übergang des
oder N-Jodsuccinimid und Jodcyan. Besonders vorteil· 6-Hypojodits in 60,19-Äther Jodwasserstoffsäure frei
haft ist die Verwendung von unterjodiger Säure und wird, genügt bereits eine kleine Menge Jod, wenn man
ihrer Derivate, z. B. von Alkylhypojoditen, wie in Anwesenheit eines oxydierend wirkenden Schwertert.Butylhypojodit.
Alkylhypojodite lassen sich z. B. metallacylats arbeitet, mit dessen HiUe aus der Jodaus
Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoxyd, Silber- 40 wasserstoffsäure das freie Jod wieder zurückgebildet
oxyd oder Bleioxyd, mit Jod und Alkoholen herstellen. wird.
Besonders gute Ausbeuten an 6/3,19-Oxido-steroiden Gegebenenfalls kann in den verfahrensgemäß erhal-
erhält man aber bei Verwendung von Acylhypojoditen, tenen 6/3,19-Epoxyden die oxygenierte C-19-Methyl-
welche sich vorteilhaft aus Schwermetallacylaten, gruppe weiteroxydiert werden. Dies kann z. B.
z. B. Acetaten, Propionaten, Trifluoracetaten, Benzo- 45 geschehen, indem man die 6/3,19-Epoxyde mit starken
aten, von Metallen der I. und II. Nebengruppe des Oxydationsmitteln, z. B. mit Ruthenium-tetroxyd,
Periodischen Systems, z. B. aus Silber- und Queck- oder besonders mit Derivaten des 6wertigen Chroms,
silberacylaten, mit Jod erhalten lassen. Eine günstige wie Chromsäure oder tert. Butylchromat, in Lösungs-
Herstellungsweise der Acylhypojodite besteht auch in mitteln, z. B. niederen Fettsäuren, wie Essigsäure oder
der Reaktion von Jod mit Bleitetraacylaten, wobei 50 Propionsäure, bzw. in chlorierten Kohlenwasserstoffen,
Bleidiacylate und Acylhypojodite gebildet werden. wie Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere bei erhöhter
Einwertiges, positives Jod ist auch in den Verbindun- Temperatur, z. B. zwischen 50 und 1000C, behandelt,
gen des Jods mit anderen Halogenen, d. h. in Chlorjod Man erhält so durch Einführung einer Oxogruppe in
oder Bromjod, enthalten. Es ist oft vorteilhaft, das 19-Stellung Lactone von6/3-Hydroxy-steroid-19-säuren.
verwendete Jodreagens, insbesondere die Acylhypo- 55 Andererseits können in den verfahrensgemäß erhal-
jodite, in der oben beschriebenen Weise direkt in der tenen 6/3,19-Epoxyden vorhandene Acyloxygruppen,
Reaktionslösung selbst herzustellen. Bei Ausgangs- z. B. in 3- und 17- oder 20-Stellung, hydrolysiert und
stoffen, welche Doppelbindungen enthalten, ist die die erhaltenen Hydroxyverbindungen zu 3-Ketonen,
verfahrensgemäße Verwendung von Jodverbindungen 3,17-Diketonen oder 3,20-Diketonen oxydiert werden,
insofern günstig, als sich dieses Halogen nicht an 60 In diesen 3-Ketonen kann nun in bekannter Weise
Doppelbindungen anlagert. durch Bromierung und Dehydrobromierung eine
Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durch- 4(5)-ständige Doppelbindung eingeführt werden. Die
führen, daß man den Ausgangsstoff in einem gegenüber J4-3-Oxogruppierung läßt sich besonders leicht aus
dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. 5a-Hydroxy- oder 5«-Halogen-3-ketonen durch Alkalieinem
Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Blei- 65 oder Säurebehandlung herstellen. Bei den 3-Oxotetraacetat,
Jod und eine schwache Base, z. B. Calcium- 5«-halogen-6/5,19-oxido-steroiden genügt für die HaIocarbonat,
zugibt und die Reaktionsmischung unter genwasserstoffabspaltung schon die milde Behandlung
Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck erhitzt. mit Alkalimetallacetaten oder mit Pyridin.
5 6
Es ist ζ. B. auch möglich die verfahrensgemäß werden verfahrensgemäß die den obigen Verbindungen
erhaltenen 5<x-Halogen-6/J,19-oxido-17-oxo-androstane entsprechenden 3-Oxo-5 λ-halogen-androstane und
mit niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-metall- Ester derselben erhalten. Ganz besonders wichtige
verbindungen, z. B. mit Methylmagnesiumjodid, Verfahrensprodukte sind die <d4-3-Oxo-6/8,19-oxido-
Methyllithium, Äthylmagnesiumjodid, lsobutyllitbi- 5 verbindungen der Androstanreihe, nämlich z. B. das
um, Allylmagnesiumbromid, Methallylmagnesium· zJ4-3,17-Dioxo-6/ö,19-oxido-androsten, das zl4-3-Oxo-
bromid, Natrium-, Kalium- oder Lithiumacetylid, 6j8,19-oxido-17/3-hydroxy-androsten und seine Ester,
Propargylmagnesiumbromid oder Lithium-methyl- J4-3-Oxo-6/9,19-oxido-17/3-hydroxy-17Ä-alkyl-, -17<*-al·-
acetylid, umzusetzen. Man erhält dabei (ohne daß die kenyl- und -17<x-alkinyl-androstene, insbesondere die
5«-Halogengruppe angegriffen wird) die entsprechen- io 17a-Methyl-, 17a-Äthyl- und 17«-AUylverbindungen
den n^-Hydroxy-Ha-alkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl- und Ester derselben.
androstane. Anschließend an die Umsetzung mit den Nach dem Verfahren der Erfindung herstellbar sind
genannten Organometallverbindungen kann, wie oben auch 3-Hydroxy-5«-halogen-6/?,19-oxido-pregnane
angegeben, eine/l4-3-Oxogruppierung gebildet werden, und Ester derselben, z.B. solche, die in 20-Stellung
Die erhaltenen /J4-3,17-Dioxo-6|9,19-oxido-andro- 15 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine
stene lassen sich nach bekannten Methoden in freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, insbeson-
Δ 4-3-Oxo-17^-hydroxy-6jö,19-oxido-androstene über- dere 3jff,20-Dihydroxy-5»-chlor-6^,19-oxido-pregnan
führen, z. B. durch selektive Reduktion mit einem und seine Ester, 3^-Hydroxy-5«-chlor-6^,19-oxido-
komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, 20-oxo-pregnan und seine Ester, 3/?-Hydroxy-5«-chlor-
oder durch Reduktion beider Oxogruppen, z. B. mit ao 6/3,19;16,17<x-bis-oxido-20-oxo-pregnan und seine
Lithiumaluminiumhydrid, zum J4-3,17-Diol und Ester, 3/?,17«-Dihydroxy-5*-chlor- und -5<x-brom-
Reoxydation in 3-Stellung mit Mangandioxyd oder 6ß,19-oxido-20-oxo-pregnan und seine Ester. Außer-
mit Aceton und Aluminiumisopropylat- oder -tert.- dem können die den obigen Verbindungen ent-
butylat bei Raumtemperatur. Die erhaltenen 6/9,19-Oxi- sprechenden 3-Oxo-5a-halogen-pregnane und Ester
do-testosterone können dann nach bekannten Metho- 25 derselben erhalten werden. Besondere Bedeutung
den verestert werden. haben aber die <d4-3-Oxo-6/?,19-oxidoverbindungen der
Ebenso kann in erhaltenen 6ß,19-Oxido-20-oxo- Pregnanreihe, nämlich z. B. das zl4-3,20-Dioxo-
pregnanen nach bekannten Methoden eine 17*-stän- 6/3,19-oxido-pregnen, /d4-3,20-Dioxo-6/3,19-oxido-
dige Hydroxygruppe eingeführt werden, insbesondere 17a-hydroxy-pregnen und seine Ester, das Δ *-3,2O-Di-
z. B. durch Enolacetylierung zum d17(20)-20-Acetat, 30 oxo-6/3,19;16,17«-bisoxido-pregnenunddas 18,20-Lac-
Persäure-Oxydation und Hydrolyse zum 17«-Hydroxy- ton der /l4-3-Oxo-6/S,19-oxido-20/3-hydroxy-pregnen-
20-keton. 18-säure.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Als besondere Verfahrensprodukte seien außerdem
6/3,19-Oxido-steroide gehören der "Androstan-, Pre- erwähnt die 19,6/J-Lactone der 3/S,6/3-Dihydroxy-
gnan-, Cholansäure-, Spirostan-, Cardanolid- oder 35 5«-chlor-spirostan-19-säure, der 3/3,6/3,17/3-Tri-
Cholestanreihe an. Sie enthalten vorzugsweise eine hydroxy-5«-chlor-androstan-19-säure und deren
J4-3-Oxogruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche 3,)7-Diacylate, der "ißfiß-O'xhyatoxy-Sa-chiot-XlOxo-
Substituenten, welche die Ausbildung einer Δ 4-3-Oxo- androstan- 19-säure und deren 3-Acylate, der 3/3,6/3,
gruppierung ermöglichen; sie sind insbesondere also 20/S-Trihydroxy-5a-chlor-pregnan-19-säure und deren
3,5-Dihydroxy-steroide und Derivate derselben, 3-Hy- 40 3,20-Diacylate und der 3/5,6/3,17«-Trihydroxy-5Ä-chlor-
droxy-5-halogen-steroide und entsprechende Äther 20-oxo-pregnan-19-säure und deren 3,17-Diacylate.
und Ester, J4-3-Hydroxy-steroide und entsprechende Tn den verfahrensgemäß verwendeten bzw. erhal-
Äther und Ester. Weiter werden nach dem Verfahren tenen Estern bedeuten die Säurereste insbesondere
der Erfindung Lactone von öß-Hydroxy-steroid- solche von aliphatischen, cycloaliphatische!!, aralipha-
19-säuren erhalten, welche eine J4-3-Oxogruppierung 45 tischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis
oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten ent- 15 Kohlenstoffatomen, z. B. einen Formiat-, Acetat-;
halten, die die Ausbildung einer zl4-3-Oxogruppierung Propionat-, Butyrat-, Trimethylacetat-, Oenanthat-,
ermöglichen; insbesondere also 6/9,19-Lactone von Capronat-,Decanoat-,Cyclopentylpropionat-,Valeria-
3,5-Dihydroxy-steroiden und Derivaten derselben oder nat-, Benzoat-, Furoat-, Hexahydrobenzoat-, Phenyl-
von 3-Hydroxy-5-halogen-steroiden und entsprechen- 50 propionat-, Trifluoracetat-, Äthyl- oder Methylcarbo-
den Äthern und Estern. natrest.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhal- Die erfindungsgemäß erhaltenen 6/3,19-Oxido-stero-
tenen Produkte sind insbesondere gesättigte und ide lassen sich nach den in den Patentanmeldungen
ungesättigte 6/3,19-Oxidoverbindungen der Spirostan-, C 24474 IVb/12o und C 24475 IVb/12ο beschriebenen,
Cholestan-, Androstan- und Pregnanreihe, so z. B. 55 hier nicht beanspruchten Verfahren leicht in 19-Nor-
3-Hydroxy-5«-halogen-6/S,19-oxido-spirostane oder steroide umwandeln. Das Verfahren der ersten Patent-
-cholestane und Ester derselben, z. B. das 3/J-Acetoxy- anmeldung besteht darin, daß man in einem 5«-Halo-
5«-chlor-6/Ö,19-oxido-spirostan oder -cholestan, das gen-6/e,19-oxido-steroid, welches in 19-Stellung weiter
3-Oxo-5«-cb)or-6/9,19-oxido-spirostan oder -cholestan eine Hydroxy- oder Oxogruppe tragen kann (also
und das z(4-3-Oxo-6/?,19-oxido-spirostan oder -chole- 60 Hemiacetale von 19-Oxo-6/3-hydroxy verbindungen oder
stan; weiter 3-Hydroxy-5«-halogen-6/3,19-oxido-andr o- 19,6 β -Lactone von 6/3-Hydroxy-19-säuren), die
stane und Ester derselben, z. B. das 3/3,17/3-Dihydroxy- 6/3,19-Oxidobrücke reduktiv öffnet. In den erhaltenen
5a-chlor- und -SA-brom-o/^W-oxido-androstan und 19-oxygenierten Δ 5-Steroiden kann die oxygenierte
seine Ester, das 3/3-Hydroxy-5«-chlor- und -5a-brom- C-19-Methylgruppe nach Einführung einer Λ4-3-Οχο-
6ß, 19-oxido-17-0x0-androstan und seine Ester, 6s gruppierung in bekannter Weise abgespalten werden.
S&n/S-Dihydroxy-Sa-chlor-ö&^-oxido-na-alkyl- Die reduktive öffnung der 6/3,19-Oxidobrücke erfolgt
oder -alkenyl-, insbesondere -Ha-methyl-, -Ha-äthyl- z. B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak
und -17<x-allyl-androstan und seine Ester. Weiter oder bei 19,6/Ö-Lactonen auch schon mit Zink und
7 8
Essigsäure. Beim Verfahren der zweiten Patent- Zur Herstellung des Ausgangsrnaterials werden
anmeldung geht man von Δ 4-3-Oxo-6ß,19-oxido- 5,00 g Cholesterinacetat in 65 ml Äther gelöst, mit
steroiden aus und behandelt diese mit Reduktions- 8,0 g Chlorkalk und 300 ml Wasser versetzt und das
mitteln, z. B. mit Zink und Essigsäure. Dabei entstehen Reaktjonsgemisch nach Zugabe von 6,1 ml Eisessig
J5-3-Oxo-19-hydroxyverbindungen, die leicht, z.B. 5 30 Minuten bei 25° mittels eines starken Vibrators
mit Säure, zu J4-3-Oxo-19-hydroxyverbindungen um- gemischt. Nach Verdünnen mit Äther wird die
gelagert und schließlich nach Oxydation der 19-Hy- organische Schicht abgetrennt, mit eiskalter verdünnter
droxygruppe in bekannter Weise in 19-Nor-verbindun- NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser neutral-
gen übergeführt werden können. gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- io Isoliert werden 5,65 g eines kristallinen Produktes,
gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius- Dieses liefert nach Umkristallisieren aus Äther—
graden angegeben. Petroläther 1,98 bis 2,10 g des bei 192 bis 194°
schmelzenden 3 β - Acetoxy - 5 a - chlor - 6 β - hydroxy -
Beispiel 1 cholestans. Dieses weist im IR-Spektrum unter
15 anderem Absorptionsbanden bei 2,75, 5,78, 7,26,
a) Zu einer kurz auf 80° erwärmten Suspension von 7,32, 8,05, 8,65, 9,70, 10,63 und 10,90 μ auf.
20,0 g Calciumcarbonat und 60,0 g vorgetrocknetem Auf gleiche Weise wird aus /le-3/?-Acetoxy-17-oxo-
Bleitetraacetat in 21 Cyclohexan werden 16,0 g Jod androstendasS^-Acetoxy-Six-chlor-öjÖ-hydroxy-n-oxo-
zugegeben und das Reaktionsgemisch im Dunkeln androstan vom F. 225 bis 227°, aus zle-3p\17/?-Di-
30 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach so acetoxy-androsten das S/J.njS-Diacetoxy-Sa-chlor-
Zugabe von 10,0 g 3/?-Acetoxy-5<x-chlor-6/?-hydroxy- 6/?-hydroxy-androstan vom F. 197 bis 199°, aus
cholestan kocht man weitere 3 Stunden unter Rück- ^5-3^-Acetoxy-17/J-hydroxy-17a-methyl-androstendas
fluß (bei Tageslicht). Die leicht rosarotgefärbte Lösung 3ß- Acetoxy-SÄ-chlor-o/S.nß-dihydroxy- 17<x-methyl-
wird anschließend abgekühlt, von anorganischen androstan vom F. 179 bis 181°, aus J6-3/?,17/?-Di-
Salzen abfiltriert, der Rückstand erschöpfend mit 25 acetoxy- 17Ä-methyl-androsten das 3/?,17/?-Diacetoxy-
absolutem Äther gewaschen und die vereinigten FiI- 5Ä-chlor-6/9-hydroxy-17<x-methyl-androstan und aus
träte im Scheidetrichter mit 10%'ger Natriumthio- Diosgenin-acetat das S/J-Acetoxy-Six-chlor-ö/Miydroxy-
sulfatlösung und mit Wasser gewaschen. Die mit spirostan erhalten.
Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Ein- b) Zu 3,60 g rohem 3/?-Hydroxy-5«-chlor-6/?,l9-oxidampfen
im Vakuum 11,20 g eines kristallinen Pro- 30 do-cholestan in 100 ml Pyridin gibt man 8,00 g Chromduktes.
Nach UmkristaHisation aus Äther—Methanol trioxyd in 150 ml Pyridin und rührt das Gemisch
werden 8,95 g 3ß-Acetoxy-5«-chlor-6/5,J 9-oxido-cho- 24 Stunden bei 45°. Die abgekühlte Reaktionsmischung
lestan mit F. 139 bis 140° erhalten. Die analysenreine versetzt man mit etwa 100 g Eis, gibt unter UmVerbindung
schmilzt bei 141 bis 142°; [m]d(c — 1,156; schwenken langsam 100 ml einer 400/oigen Natrium-CHCl3)
= +7,8 dz 1,0°. 35 hydrogensulfitlösung zu und läßt 15 Minuten bei 20°
Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter stehen. Anschließend wird die grüne Lösung mit
anderem Absorptionsbanden bei: 5,78, 6,71, 8,06, Äther ausgeschüttelt, das Pyridin durch Auswaschen
9,05, 9,60, 10,55, 10,78, 11,65 und 12,50 μ auf. mit verdünnter Salzsäure und Wasser entfernt, die
Tm NMR-Spektrum (in Tetrachlorkohlenstoff: be- mit NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser neuzogen
auf Benzol) fehlt die Bande der C-19-Methyl- 40 tralgewaschene Ätherschicht getrocknet und im Vakugruppe
bei 314 Hz, dagegen tritt bei 156 bis 164 Hz um eingedampft. Man erhält 2,690 g rohes ζ1*-3-Οχο-eine
komplexe Bande auf, die den C-19-bzw. C-6-CH2- 6/$,19-oxido-cholcstan. Die durch Chromatographie
O- bzw. CH-O-Protonen zugeschrieben werden kann. an Aluminiumoxyd gereinigte nicht kristallisierende
Statt Cyclohexan kann für die Oxydation mit Blei- Verbindung weist im IR-Spektrum Absorptionsbanden
tetraacetat auch Benzol als Lösungsmittel verwendet 45 unter anderem bei: 6,00, 6,85, 7,25, 8,35, 8,80, 9,80,
werden. 10,40, 10,60 und 11,40 μ auf. Im UV-Spektrum zeigt
4,00 g SjS-Acetoxy-Sa-chlor-ojS.^-oxido-cholestan sie ein Absorptionsmaximum bei 241 ιημ.
werden in 500 ml Methanol in der Wärme gelöst und In analoger Weise erhält man aus dem 3/9-Hydroxymit einer warmen Lösung von 4,00 g Kaliumcarbonat 5*-chlor-6|?,19-oxido-spirostan in sehr guter Ausbeute mit 25 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde am Rück- 50 das zl4-3-Oxo-6jö,19-oxido-spirosten. IR-Spektralbanfluß wird die Reaktionslösung unter Zugabe von den bei 5,98, 6,80, 9,50, 9,83 und 10,20 μ.
Wasser im Vakuum bis zur Entfernung des Methanols R . . . .
eingeengt und in Äther aufgenommen. Die ätherische ti e 1 s ρ 1 e ι
Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit a) 22,0 g Calciumcarbonat und 66,0 g getrocknetes Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird 55 Bleitetraacetat werden in 3,3 1 Cyclohexan suspenin quantitativer Ausbeute das 3/?-Hydroxy-5ix-chlor- diert, auf 80° erwärmt und das Gemisch nach Zugabe 6/3,19-oxido-cholestan mit F. 136 bis 138° erhalten. von 17,6 g Jod unter Rühren im Dunkeln 20 Minuten Nach einmaliger UmkristaHisation aus Methanol weist am Rückfluß gekocht. Die leicht abgekühlte Reakdie Verbindung einen F. von 137 bis 138° auf. Im tionslösung versetzt man mit 11,0 g 3/ö-Acetoxy-IR-Spektrum treten unter anderem Absorptions- 60 5ui^chlor-6;ö-hydroxy-17-oxo-androstan und kocht anbanden bei 2,80, 6,73, 9,55, 10,03, 10,60, 10,87, 11,05 schließend unter Rühren bei Tageslicht 2 Stunden am und 12,10 μ auf. Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird
werden in 500 ml Methanol in der Wärme gelöst und In analoger Weise erhält man aus dem 3/9-Hydroxymit einer warmen Lösung von 4,00 g Kaliumcarbonat 5*-chlor-6|?,19-oxido-spirostan in sehr guter Ausbeute mit 25 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde am Rück- 50 das zl4-3-Oxo-6jö,19-oxido-spirosten. IR-Spektralbanfluß wird die Reaktionslösung unter Zugabe von den bei 5,98, 6,80, 9,50, 9,83 und 10,20 μ.
Wasser im Vakuum bis zur Entfernung des Methanols R . . . .
eingeengt und in Äther aufgenommen. Die ätherische ti e 1 s ρ 1 e ι
Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit a) 22,0 g Calciumcarbonat und 66,0 g getrocknetes Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird 55 Bleitetraacetat werden in 3,3 1 Cyclohexan suspenin quantitativer Ausbeute das 3/?-Hydroxy-5ix-chlor- diert, auf 80° erwärmt und das Gemisch nach Zugabe 6/3,19-oxido-cholestan mit F. 136 bis 138° erhalten. von 17,6 g Jod unter Rühren im Dunkeln 20 Minuten Nach einmaliger UmkristaHisation aus Methanol weist am Rückfluß gekocht. Die leicht abgekühlte Reakdie Verbindung einen F. von 137 bis 138° auf. Im tionslösung versetzt man mit 11,0 g 3/ö-Acetoxy-IR-Spektrum treten unter anderem Absorptions- 60 5ui^chlor-6;ö-hydroxy-17-oxo-androstan und kocht anbanden bei 2,80, 6,73, 9,55, 10,03, 10,60, 10,87, 11,05 schließend unter Rühren bei Tageslicht 2 Stunden am und 12,10 μ auf. Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird
In analoger Weise erhält man aus 5,0 g 3/S-Acetoxy- filtriert, der Rückstand erschöpfend mit absolutem
5L\-chlor-6/?-hydroxy-spirostan 4,4 g 3/5-Acetoxy- Äther ausgewaschen und das Filtrat mit 10%iger
5a-cblor-6/3,19-oxido-spirostan, welches sich wie oben 65 Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach
angegeben zum 3/?-Hydroxy-5a-chlor-6/?,19-oxido-spi- dem Eindampfen der getrockneten Lösung im Vakuum
rostan verseifen läßt. IR-Spektralbanden bei 2,78, werden 12,1 g eines kristallinen Produktes erhalten.
6,74, 9,53, 9,85, 9,90, 10,21 und 10,40 μ. Dieses liefert nach Umkristallisation aus Äther—
Methanol 7,65g 3/?-Acetoxy-5«-chlor-6/5,19-oxido-17-oxo-androstan
vom F. 180 bis 182°. Im IR-Spektrutn
der reinen Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 5,76, 6,73, 7,35, 8,10, 9,65,
10,60, 10,82, 11,35, 11,67 und 12,50 μ auf.
2,0 g S/J-Acctoxy-S^-chlor-ö/J.^-oxido-n-oxo-androstan
werden in 200 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser
versetzt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von Wasser im
Vakuum von Methanol befreit, in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,620 g SSHdShlo^lPidnd
/y/
mit F. 223 bis 226°. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 227 bis 229° und weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei 2,80, 3,28, 5,78, 6,75, 9,55, 9,78, 10,05, 10,63, 10,87, 11,33, 11,70 und 12,55 μ auf.
mit F. 223 bis 226°. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 227 bis 229° und weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei 2,80, 3,28, 5,78, 6,75, 9,55, 9,78, 10,05, 10,63, 10,87, 11,33, 11,70 und 12,55 μ auf.
b) Zu einem Oxydationsgemisch, bestehend aus 3,00 g Chrom(VI)-oxyd und 60 ml Pyridin, gibt man
1,500 g S/J-Hydroxy-Sx-chlor-o/f.^-oxido-n-oxo-androstan.
Nach 24 Stunden bei 45 bis 50" wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50 g Eis und 50 ml
40%'gcr Natriumhydrogensulfitlösung versetzt, mit Äther extrahiert und, wie im Beispiel 1, Teil b), beschrieben,
aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid—Methanol
825 mg Δ^-3,17-Dioxo-6#,19-oxido-androstea
vom F. 184 bis 186°. Im IR-Spektrum des Produktes treten unter anderem Absorptionsbanden
bei 5,80, 6,01, 6,82, 6,95, 7,35, 7,65,
8,40, 8,81, 9,23, 9,80, 9,92, 10.40, 10,63, 11,40 und 12,30 μ auf.
c) 7,5 g 3/9-Acetoxy-6|3,19-oxido-5«-chlor-17-oxoandrostan
werden in 100 ml Toluol mit einem Grignardreagens behandelt, welches aus 8 ml Methyljodid
in 120 ml Äther mittels überschüssigen Magnesiums bereitet worden ist. Nach dem Aufhören der Wärmeentwicklung
wird unter Abdestillieren vom Lösungsmittel erwärmt, bis die Temperatur des zurückbleibenden
Reaktionsgemisches auf 90° gestiegen ist. Maa verdünnt mit Benzol und bringt die Reaktionsprodukte
durch Zugabe von wäßriger Ammoniumchloridlösung und verdünnter Salzsäure in Lösung.
Aus der organischen Phase gewinnt man durch Waschen mit Natriumthiosulfatlösung, Trocknen und
Einengen 7 g rohes 3/5,17^-Dihydroxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-17Ä-mcthyl-androstan,
welches auf Zusatz von wenig Methylenchlorid kristallisiert und aus Isopropanol
in Kristallen vom F. 212 bis 214° mit einem Moläquivalent Kristallisopropanol erhalten wird.
Behandelt man 9 g dieses Produktes in Acetonlösung mit überschüssiger wäßriger Chromsäure in Gegenwart
von wenig Schwefelsäure während 10 Minuten bei 10 bis 15°, verdünnt mit viel Wasser, gewinnt das
rohe Oxydationsprodukt durch Abnutschcn und kocht den feuchten Filterrückstand in 11 Methanol mit 25 g
Kaliumacetat unter Abdestillieren von Methanol, so erhält man nach Aufnahme in Benzo), Waschen der
benzolischen Lösung mit Wasser, Trocknen und Eindampfen 6,9 g 6/S,19-Oxido-l7«-methyl-testosteron,
welches, aus Benzol umkristallisiert, bei 157 bis 158° schmilzt.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 3/S-Acetoxy-6/3,19-oxido-5a-chlor-17-oxo-androstans
mit Äthylmagnesiumbromid das 3/?,17/S-Dihydroxy-5<x-chlor-6/?,19-oxido-17.*-äthyl-androstan,
welches, wie oben angegeben, durch Oxydation und Kaliumacetatbehandlung das 17-x-Äthyl-tcstosteron liefert.
IR-Spektralbanden bei 2,80, 5,98, 6,23, 6,80, 8,80,
9,75 und 11,35 μ.
Wendet man in obigem Beispiel an Stelle des Methylmagnesiumjodidcs das Allylmagnesiumbromid
an, so erhält man zunächst das 3/9,17/?-Dihydroxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-17»-allyl-androstan,
welches als
ίο Rohkristallisat bei 205 bis 207° schmilzt und im
Infrarotspektrum Absorptionsbanden unter anderem bei 2,75/ 6,12, 6,75, 6,90, 7,60, 9,50, 9,76, 10,00,
10,85 μ zeigt. Hieraus wird in der oben beschriebenen Weise mittels Chromsäure das 3-Oxo-17/?-hydraxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-17(x-allyl-aadrostan
(charakteristische Banden im IR-Spektrum bei 5,80, 6,10, 6,70, 7,50, 8,10, 9,10 und 9,70 μ) und durch nachfolgende
Behandlung mit methanolischem Kaliumacetat, wie oben angegeben, das AA-3-Ox.o-Gß,l9-O}ado-ni\-Myl-
ao 17/5-hydroxy-androsten vom F. 90° (charakteristische
Banden im IR-Spektrum bei 6,00, 6,10, 6,80, 7,26, 8,35, 8,75, 9,74, 10,63, 11,36 μ) hergestellt.
d) 5 g 3/?-Acetoxy-5a-chlor-6)9,19-oxido-17-oxo-androstan,
gelöst in 100 ml Eisessig, werden bei 85 bis 90° im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von
7,5 g Chromtrioxyd in 7,5 ml Wasser und 60 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 15 Minuten Reaktionszeit
verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit
Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2,2 g 19,6/J-Lacton der S/i-Acetoxy-SÄ-chlor-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan-19-säure,
welche durch Zugabe von Äther kristallisiert und durch Umlösen aus Alkohol von noch vorhandener Oxidoverbindung
befreit wird. Das reine Lacton schmilzt bei 198 bis 199°.
In analoger Weise läßt sich auch das gemäß Beispiel 1 erhaltene S/S-Acetoxy-S
spirostan zum Lacton der Sß
6(S-hydroxy-spirostan-19-säure oxydieren. IR-Spektralbanden
bei 5,68. 5,75, 8,38, 9,53, 9,90, 10,20 und 10,41 μ.
e) Zu einer Suspension von 16 g Lithiumaluminiumhydrid
in 1,5 1 Tetrahydrofuran gibt man im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 40 g
z!4-3,17-Dioxo-6/?,19-oxido-androsten in 800 ml Tetrahydrofuran.
Anschließend erwärmt man während P/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, kühlt auf
10° ab und läßt bei 10 bis 20° eine Mischung von 500 ml Essigester in 1,5 1 Äther zulaufen. Bei derselben
Temperatur versetzt man nun mit einer Lösung von 300 g Natriumsulfat (wasserfrei) in 900 ml Wasser,
dekantiert die organische Lösung ab und rührt die zurückbleibende Schlammschicht zweimal mit Methylenchlorid
aus. Die Methylenclüoiidlösungen werden
mit 500 nil 2 η-Salzsäure gewaschen und mit der
Tetrahydrofuranlösung vereinigt. Die getrocknete, filtrierte Lösung wird dann bei vermindertem Druck
zuerst bei 60°, dann bei 40° Badtemperatur eingedampft. Man erhält 40 g kristallines JJ-3,17i?-Dihydroxy-6/?,19-oxido-androsten,
welches, aus Chloroform umgelöst, bei 227 bis 229° schmilzt. Das erhaltene rohe Reduktionsprodukt (40 g) wird in 300 ml
Aceton und 1,21 Benzol gelöst und in einer Stickstoffatmosphärc
nach Zugabe von 80 g Alumini umisopropylat bei 30 bis 31° während 17 Stunden gerührt.
Zum abgekühlten Reaktionsgemisch werden 140 ml
509 568/458
11 12
5O°/Oige Seignettesalzlösung rasch zugetropft. Man Lampe unter Rühren weiter. Nach einer Stunde ist
dekantiert die klare organische Schicht ab und rührt die Lösung farblos. Man kühlt ab, filtriert, wäscht mit
den' dickflüssigen wäßrigen Teil mit 11 Benzol aus. Cyclohexan nach und schüttelt das Filtrat mit ver-
Die vereinigten organischen Lösungen, werden mit dünnter Natriumthiosulfatlösung durch. Dann trock-
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- 5 net man die organische Lösung und dampft sie im
dampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, durch Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand (22,75 g)
eine 7 cm hohe Säule mit Aluminiumoxyd (Durch- wirdinBeiizol-Hexan-(l : 4)-Gemisch gelöst und durch
messer 4 cm) filtriert und wieder eingedampft. Das 200 g Aluminiumoxyd filtriert. Zuerst wird ein hoch-
etwa 40 g wiegende Rohprodukt liefert, aus 60 cm3 siedendes Öl eluiert, und mit Benzol-Hexan-(1:4)-und
Aceton umkristallisiert, eine erste Fraktion von 24 g io -(1:1)-Gemisch werden etwa 7,0 g Substanz eluiert.
reinem Zl4-3-Oxo-6/J,19-oxido-17/J-hydroxy-androsten Durch Kristallisation dieses Fraktionsrückstandes aus
(6/?,19-Oxido-testosteron) in acetonhaltigen Kristallen Methylenchlorid—Äther erhält man 5,5 g des reinen
vom F. 78 bis 80°. Nach längerem Erwärmen im Hoch- S/J-Acetoxy-Sa-brom-o/UP-oxido-n-oxo-androstans
vakuum schmilzt die Verbindung bei 127 bis 130°. mit dem Doppel-F. 174 bis 178/184 bis 187°; [tx]D
I) J2,2 g 6/3,19-Oxido-testosteron werden in 36 ml 15 = H-44,6 (in Chloroform); die Verbindung zeigt im
Pyridin gelöst und bei 10 bis 15° unter Rühren inner- IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,76, 6,68,
halb von 2 Minuten mit 8 ral Caprinsäurechlorid ver- 7,30, 8,09, 9,16 und 10,92 μ.
setzt. Man läßt unter Rühren das Reaktionsgemisch 5,07 g dieser Verbindung werden in 500 ml Me-
während 30 Minuten langsam auf 20° erwärmen, gibt thanol nach Zugabe von 5,0 g Kaliumcarbonat in
Eis und Wasser zu und extrahiert nach weiteren 20 50 ml Wasser 1 Stunde in einem Bad von 80° erwärmt.
2 Stunden mit Benzol. Die Extrakte werden mit Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum bis zur
2n-Salzsäure und eiskalter 5°/0iger Natriumbicarbonat- Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid auf und
lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahl- wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet
vakuum eingedampft. Man erhält 17,5 g J'l-3-Oxo- sie und dampft ein, Man erhält 4,52 g rohes, kristalli-
6J5,19-oxido-17/S-decanoyloxy-androsten (6/9,19-Oxido- 95 siertes 3/?-Hydroxy-5<x-brom-6/9,19-oxido-17-oxo-an-
testosteron-caprinat) als helles Öl. drostan, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid—
Durch analoge Veresterung des 6/?,19-Oxido-testo- Äther bei 214 bis 218° schmilzt (Umwandlung ab
sterons mit /3-Phenylpropionsäurechlorid erhält man 188°); [oc]d = +47,1° (in Chloroform); im IR-
das <d4-3-Oxo-6/?,19-oxido-17/S-(je-phenyl-propionyl- Spektrum unter anderem Banden bei 2,75, 5,75,
oxy)-androsten als fast farbloses öl. 30 6,69, 9,52, 9,79, 10,06 und 11,05 μ.
2,0 g 6/J,19-Oxido-testosteron werden in einer Mi- Aus der folgenden, mit Benzol und Benzol-Essig-
schung von 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäure- ester-Gemischen eluierten Fraktion isoliert man durch
anhydrid gelöst. Man erwärmt 3 Stunden auf 60° Kristallisation aus Methanol oder Methylenchlorid—
und dampft dann im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Äther eine bei 219 bis 221° schmelzende Verbindung
Kristallisation des Rückstandes aus Äther gewinnt 35 der Formel C21H30O4; [oc]o — —8,7° (in Chloroform),
man 1,82 g z)4-3-Oxo-6/?,19-oxido-17j?-acetoxy-an- Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum unter anderem
drosten vom F. 149 bis 152°; [<%b = - 96° (in Chloro- Banden bei 5,96, 7,26, 7,31, 8,10, 9,73 und 11,52 μ.
form), UV-Maximum bei 238 ηαμ (ε = 13 200). 700 mg 3/3-Hydroxy-5ix-brom-6/3,19-oxido-17-oxo-
IR-Banden unter anderem bei 5,76, 5,96, 6,73, 7,27, androstan werden in 35 ml Aceton gelöst, und nach
8,09, 9,10, 9,17, 9,26 und 11,42 μ. 40 Abkühlen der Lösung auf 0° gibt man 1,0 ml einer
g) 940 mg J4-3,17-Dioxo-6/5,19-oxido-androsten mit Wasser auf 50,0 ml verdünnten Lösung von
werden in 50 ml Methanol gelöst. Zu der auf —20° 13,3 g Chromtrioxyd in 11,5 ml konzentrierte Schwefelgekühlten
Lösung gibt man 100 rag Natriumborhydrid, säure zu und läßt 15 Minuten bei 0° rühren. Dann vergelöst
in 2,5 ml 2n-Natronlauge. Dann, läßt man setzt man mit einer Lösung von 8,0 g kristallisiertes
2 Stunden bei —20° stehen, versetzt mit 10 ml 45 Natriumacetat und 15 ml Wasser, verdünnt mit Benzol
2n-Schwefelsäure und 30 ml Wasser und destilliert das und wäscht die abgetrennte organische Schicht mit
Methanol im Wasserstrahlvakvmm ab. Das ausge- Wasser. Aus dem Rückstand der getrockneten Benzolschiedene
Produkt wird in Methylenchlorid aufge- lösung erhält man durch Kristallisation aus Mcthylennommen,
die organische Lösung mit Wasser gewaschen, chlorid—Äther 570 mg des reinen, im Beispiel 2,
getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rück- 50 Teilb) beschriebenen zK3,17-Dioxo-6/S,19-oxido-anstand
wird mit 100 ml Benzol 1 Stunde gerührt, dann drostens vom F. 184 bis 186°.
trennt man das unlösliche zJ4-3,17/9-Dihydroxy-
trennt man das unlösliche zJ4-3,17/9-Dihydroxy-
6/J,19-oxido-androsten (360mg) durch Filtration ab. Beispiel 4
Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umlösen aus
Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umlösen aus
Methylenchlorid—Methanol bei 221 bis 222°; [<x]D 55 10,0 g Quecksilberdiacetat und 3,0 g Calcium-
= +48,6° (in Chloroform—Alkohol 1 : 1). carbonat werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert;
Das Benzolfiltrat dampft man zur Trockne ein und das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2,5 g
kristallisiert den Rückstand (598 mg) aus Aceton um. 3j8-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan
Man erhält 346 mg reines zJ4-3-Oxo-6/5,19-oxido- und 11,0g Jod 1 Stunde unter Rühren und Belichten
17/3-hydroxy-androsten vom F. 78 bis 80°. 60 mit einer 500-Watt-Lampe zum Sieden erhitzt. Dabei
scheidet sich reichlich rotes Quecksilberjodid ab. Man
Beispiel 3 kühlt ab, trennt den Niederschlag durch Filtration ab
und wäscht mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird
59,4 g Bleitetraacetat und 27 g Calciumcarbonat mit 5°/oiger Kaliumjodidlösung gewaschen, mit Na-
werden in 2430 ml Cyclohexan 30 Minuten zum Sieden 65 triumthiosulfat entfärbt und nach dem Waschen mit
erhitzt; dann gibt man 13,45 g rohes 3/3-Acetoxy- Wasser getrocknet und eingedampft. Man erhält
5<x-brom-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan und 17,5 g Jod 2,97 g kristallisiertes Rohprodukt, aus dem sich durch
zu und kocht unter Belichtung mit einer 500-Watt- Umlösen aus Äther—Hexan 1,70 g reines 3/9-Acetoxy-
13 14
/^ vom F. 180 waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft,
bis 182° isolieren lassen. Man erhält 620 mg des mit wenig schwerflüchtigem,
aromatisch riechendem Öl vermischten amorphen
B e i s ρ i e 1 5 S^/S-Diacetoxy-SiX-chlor-o/^-oxido-aodrostans,
Eine Suspension von 5,0 g Silberacetat und 2,5 g 5 das an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Die reine
3ß-Acetoxy-5*-chlor-6/Miydroxy-17-oxo-androstan in Verbindung schmilzt, aus Alkohol kristallisiert, bei
200 ml Cyclohexan wird nach Zugabe von 4,5 g Jod 160 bis 161°. Im IR-Spektrum der Verbindung treten,
unter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. Nach neben den starken Acetatabsorptionen bei 5,76, 8,16
2 Stunden kühlt man ab, wäscht mit Cyclohexan nach und 9,65 μ Absorptionsbanden bei 6,72, 10,60, 10,75
und entfärbt das Filtrat durch Ausschütteln mit ver- io und 12,51 μ auf.
dünnter Thiosulfatlösung und Wasser. Durch Ein- 870mg rohes 3ß,nß'Oiacetoxy'5a-cblor-6ßA9-ox-
dampfen der Cyclohexanlösung erhält man 2,82 g ido-androstan werden in 50 ml Methanol gelöst, mit
kristallisierten Rückstand, der neben etwas öligen 250 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser versetzt
Nebenprodukten zur Hauptsache aus dem 3^-Acetoxy- und 3 Tage bei 25° stehengelassen. Nach Zugabe von
5x-chlor-6/3,19-oxido-17-oxo-androstan besteht. Durch 15 Wasser wird der Methylalkohol im Vakuum abge-
Kristall isation aus Äther—Hexan erhält man 1,95 g dampft, der Rückstand in Äther—Methylenchlorid
der reinen Verbindung vom F. 180 bis 182°. aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und wie
üblich isoliert. Erhalten werden 680 mg kristallines
Beispiel 6 S/i.n/i-Dihydroxy-SiX-chlor-o/^-oxido-androstan.
»o Nach einmaligem Umkristallisieren schmilzt die Ver-
2,5 g S/J-Acetoxy-SÄ-chlor-ojS-hydroxy-n-oxo-an- bindung bei 220 bis 224°. Das IR-Spektrum weist
drostan, 3,0 g Calciumcarbonat, 5,0 g N-Jodsuccin- unter anderem Absorptionsbanden bei 2,76, 6,75, 7,00,
imid und 2,85 g Jod werden in 200 ml Cyclohexan 7,30, 9,55, 9,76, 10,62, 10,90, 11,70 und 12,60 μ auf.
suspendiert; das Gemisch wird während 3 Stunden b) 80 mg S/^njff-Dihydroxy-Sa-chlor-o/i.^-oxidounter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. 25 androstan, gelöst in 5 ml Pyridin, werden mit einem Nach 1,5 Stunden gibt man weitere 5,0 g N-Jod- Gemisch aus 200 mg Chrom (VI)-oxyd und 5 ml succinimid zu. Nach Ablauf der Reaktionszeit kühlt Pyridin versetzt und 20 Stunden unter Rühren auf man ab, filtriert vom Niederschlag ab und wäscht 45 bis 50" erwärmt. Die im Beispiel 1. Teil b), bemit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit Kalium- schricbene Aufarbeitung und anschließende Umjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser ge- 30 kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol liefert waschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum 45 mg /1"-3,17-Dioxo-6ß,19-oxido-androsten vom F. eingedampft. Man erhält 824 mg S/i-Acetoxy-Soc-chlor- 184 bis 186". Dieses ist mit dem im Beispiel 2, Teil b), öß.^-oxido-n-oxo-androstan. Der Filterrückstand beschriebenen Produkt in jeder Hinsicht identisch,
wird mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und der c) Behandelt man 1 g des in Teil a) beschriebenen Extrakt wie das obige Cyclohexanfiltrat gewaschen, 35 3/9,17(Ö-Diacetoxy-5*-chlor-6/9,19-oxido-androstane, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,812 g) gelöst in 25 ml Eisessig, bei 85 bis 90° in der im Beiliefert durch Kristallisation aus Äther 1,45 g reines spiel 2, Teil d), beschriebenen Weise mit 1,5 g Chrom-Ausgangsmaterial vom F. 225 bis 227°. trioxyd, so erhält man 0,88 g Lacton der 30,17/9-Di-
suspendiert; das Gemisch wird während 3 Stunden b) 80 mg S/^njff-Dihydroxy-Sa-chlor-o/i.^-oxidounter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. 25 androstan, gelöst in 5 ml Pyridin, werden mit einem Nach 1,5 Stunden gibt man weitere 5,0 g N-Jod- Gemisch aus 200 mg Chrom (VI)-oxyd und 5 ml succinimid zu. Nach Ablauf der Reaktionszeit kühlt Pyridin versetzt und 20 Stunden unter Rühren auf man ab, filtriert vom Niederschlag ab und wäscht 45 bis 50" erwärmt. Die im Beispiel 1. Teil b), bemit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit Kalium- schricbene Aufarbeitung und anschließende Umjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser ge- 30 kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol liefert waschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum 45 mg /1"-3,17-Dioxo-6ß,19-oxido-androsten vom F. eingedampft. Man erhält 824 mg S/i-Acetoxy-Soc-chlor- 184 bis 186". Dieses ist mit dem im Beispiel 2, Teil b), öß.^-oxido-n-oxo-androstan. Der Filterrückstand beschriebenen Produkt in jeder Hinsicht identisch,
wird mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und der c) Behandelt man 1 g des in Teil a) beschriebenen Extrakt wie das obige Cyclohexanfiltrat gewaschen, 35 3/9,17(Ö-Diacetoxy-5*-chlor-6/9,19-oxido-androstane, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,812 g) gelöst in 25 ml Eisessig, bei 85 bis 90° in der im Beiliefert durch Kristallisation aus Äther 1,45 g reines spiel 2, Teil d), beschriebenen Weise mit 1,5 g Chrom-Ausgangsmaterial vom F. 225 bis 227°. trioxyd, so erhält man 0,88 g Lacton der 30,17/9-Di-
acetoxy-Sa-chlor-o/S-hydroxy-androstan-^-säure vom
Beispiel? 40 F. 185 bis 186°.
2,5 g Sß-Acetoxy-Sa-chlor-o/J-hydroxy-n-oxo-an-
drostan werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert 22 g Bleitetraacetat und 10 g Calciumcarbonat wer-
und nach Zugabe von 3,0 g Calciumcarbonat, 4,0 g den in 900 ml Cyclohexan 30 Minuten unter Rühren
N-Bromsuccinimid und 2,85 g Jod während 2 Stunden 45 zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5,0 g 3/9,17ß-Di-
unter Belichten und Rühren am Rückflußkühler acetoxy-5«-brom-6je-hydroxy-androstan und 6,4 g Jod
gekocht. Dann arbeitet man, wie im Beispiel 6 be- zu und erhitzt unter Belichten mit einer 500-Watt-
schrieben, auf. Man erhält 3,128 g eines Öls, welches Lampe und Rühren noch 1 Stunde zum Sieden. Dann
auf Zusatz von Äther—Hexan kristallisiert. Zur wird abgekühlt, die farblose Lösung filtriert und das
Reinigung filtriert man eine benzolische Lösung des 50 Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Rohproduktes durch 25 g Aluminiumoxyd und wäscht Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,53 g
gut mit Benzol nach (insgesamt 400 ml). Man erhält Rohprodukt, welches im Benzol-Hexan-(1:4)-Gemisch
so einen Rückstand (2,74 g), der zur Hauptsache aus gelöst und durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert wird,
dem S/J-Acetoxy-Sa-chlor-o/Ug-oxido-n-oxo-an· Mit Benzol-Hexan-(1:4)- und (1:1)-Gemisch sowie
drostan besteht. Durch Kristallisation aus Äther— 55 mit reinem Benzol werden 3,4 g Substanz eluiert.
Hexan isoliert man die reine Verbindung vom F. 180 Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—
bis 182°. Hexan erhält man 2,6 g reines 3ß,\7ß-Diatxtoxy-5<x~
Beispiel 8 brom-6/S,19-oxido-androstan vom F. 178 bis 180°;
[&]d = —5,4" (in Chloroform); IR-Spektrum unter
a) 150 ml Cyclohexan, 1,0 g Calciumcarbonat, 3,0 g 60 anderem Banden bei 5,78, 6,69, 7,30, 8,10, 9,12, 9,63,
Bleitetraacetat und 980 mg Jod werden V2 Stunde im 9,75 und 10,93 μ.
Dunkeln unter Rühren auf 80° erwärmt. Nach Zu- 2,236 g dieser Verbindung werden in 225 ml
gäbe von 500 mg dßMß-Di&cetoxy-Soi-chlor-eß-hy- Methanol nach Zugabe einer Lösung von 2,25 g
droxy-androstan kocht man das Reaktionsgemisch Kaliumcarbonat in 22,5 mg Wasser 1 Stunde unter
bis zur Entfärbung (1,5 bis 2,5 Stunden) weiter am 65 Rückfluß gekocht. Dann kühlt man das Reaktions-Rückfluß.
Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der gemisch ab und dampft am Wasserstrahlvakuum bis
Rückstand mit Äther ausgewaschen, das Filtrat mit zur Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid-10%'ger
Natriumthiosulfatlösung und Wasser ge- Methanol-(3 :1)-Gemisch auf und wäscht mit Wasser.
Durch Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man 1,83 g reines 3/S,17/?-Dihydroxy-5«-brom-6^,19-oxido-androsten
vom F. 235 bis 236°; Mo = —8,7° (in Chloroform); IR-Banden (in Nujol)
unter anderem bei 2,93, 6.70, 7,72, 8,61, 9,03, 9,38, 11,08, 11,76 und 12,69 μ.
500 mg rohes 3ß, 17/3 - Dihydroxy -5x- brom - 6ß, 19-oxido-androstan
werden in 50 ml Aceton gelöst. Zu der auf 0° gekühlten Lösung gibt man 1,0 ml einer
mit Wasser auf 50 ml auf gefüllten Lösung von 13,3 g Chromtrioxyd in 11,5 ml konzentrierte Schwefelsäure
und rührt während 25 Minuten bei 0°. Dann gibt man 8,0 g kristallisiertes Natriumacetat und 15 ml
Wasser zu, verdünnt mit Benzol, wäscht die organische Schicht mit Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung
im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Aus dem Rückstand (409 mg) erhält man durch Kristallisation
aus Methylenchlorid—Äther 339 mg des reinen Δ '-3,17-DiOXO-O/?, 19-oxido-androsteus vom F. 184 bis
186°.
a) Zu einer auf 80° erwärmten Suspension von 10 g
Calciumcarbonat und 30 g Blcitetraacetat in 1000 ml
Cyclohexan gibt man zuerst 8,0 g Jod und anschließend 5 g S/S^O/J-Diacetoxy-Six-chlor-eß-hydroxy-pregnan
und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Dann wird, wie im Beispiel 1, Teil a),
beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 6,1 g eines festen Rohproduktes, aus dem durch Kristallisation
aus Aceton—Hexaa das reine 3ß,20/?-Diacctoxy-5„v-chlor-6/i\19-oxido-pregnan
gewonnen wird. Es schmilzt bei 148 bis 150°, [oc]D = +25° (in Chloroform).
4,0 g dieser Verbindung werden in Methanol gelöst und nach Zugabe von 4,0 g Kaliumcarbonat und
Wasser 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein und isoliert
aus dem Rückstand in üblicher Weise das rohe Sß^O/S-Dihydroxy-Sa-cMor-o/^lP-oxido-pregaen, welches
bei 237 bis 240° schmilzt.
1,0 g dieser Verbindung wird in 50 ml Pyridin nach Zugabe von 2,2 g Chromtrioxyd 20 Stunden bei 60°
gerührt. Dann wird, wie im Beispiel 1, Teil b), beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält einen kristallisierten
Rückstand, aus dem sich durch Umlösen das reine zl4-3,20-Dioxo-6ß,19-oxido-prenen (6/9,19-Oxidoprogesteron)
vom F. 142 bis 143° isolieren läßt; [X]D = —18,8" (in Chloroform).
b) 1,0 g des in Teil a) beschriebenen 3/3,20/J-Diacetoxy-5a>chlor-6/?,19-oxido-pregnans
wird in 30 ml Eisessig nach Zugabe einer Lösung von 1,5 g Chromtrioxyd in 1,5 ml Wasser 20 Minuten bei 70° oxydiert.
Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2, Teil d), beschrieben, erhält man ein Rohprodukt, aus dem sich
durch Umlösen aus Mcthylenchlorid—Äther das reine 19,6/?-Lacton der 3,S,20/?-Diacetoxy-5Ä-chlor-6/?-hydroxy-pregnan-l9-säure
vom F. 189 bis 190° gewinnen läßt.
a) Man erhitzt eine Suspension von 110 g Bleitetraacetat und 50 g trockenem Calciumcarbonat in
4,5 1 Cyclohexan unter Rühren während etwa 40 Minuten zum Sieden. Dann setzt man 25 g 3/?-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-20-oxo-pregnan
und 32 g Jod zu und hält die Lösung unter Belichten mit einer 1000-Watt-Lampe und unter Rühren so lange im
Sieden, bis die Jodfarbe vollständig verschwunden ist (etwa 30 bis 90 Minuten). Dann kühlt man ab, filtriert
die ungelösten Salze ab und wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit verdünnter
NatriumthiosulfaUösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Äther erhält man 19,2 g reines Sß-Acetoxy-Sa-chlor-eß.^-oxido-20-oxo-pregnan
vom F. 150 bis 153°. Aus der
ίο Mutterlauge können noch weitere 3,3 g etwas weniger
reine Substanz gewonnen werden. Die reine Verbindung zeigt ein [x]d = +65° (in Chloroform)
und im TR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,78, 5,88, 6,70, 8,13, 9,12, 9,66, 10,60, 10,86 und
11,75 μ.
In analoger Weise erhält man aus dem 3/f,17o>Diacetoxy-
5x - chlor - 6ß - hydroxy- 20 - oxo - pregnan das 3j3,17a-Diacetoxy-6^,19-oxido-20-oxo-pregnan vom
F. 187 bis 187,5° und aus dem 3/$-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-17«-valerianyloxy-20-oxo-pregnan
das 3|3-Acetoxy-5ix-chlor-6/?,19-oxido-17a-valerianyloxy-20-oxo-pregnan;
IR-Spektral banden bei 5,75, 5,84, 6,72, 8,21, 9,70 und 10,85 μ.
Das als Ausgangsstoff verwendete Chlorhydrin wird wie folgt hergestellt: 150 g Pregnenolon-acetat werden
in 5000 ml Äther gelöst; dann gibt man 150 g Chlorkalk (enthaltend 30% aktives Chlor) und 8200 ml
Wasser zu und rührt das Reaktionsgcmisch kräftig durch. Nach 5 Minuten setzt man 105 ml Eisessig
und nach weiteren 25 Minuten 500 ml 10u/0ige
Kaliumjodidlösung zu. Schließlich trennt man die wäßrige Schicht ab, wäscht die ätherische Lösung mit
10°/0iger Natriumthiosulfatlösung, verdünnter Natriunibicarbonatlösung
und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuuin ein. Man versetzt
den Rückstand mit 800 ml Aceton und läßt über Nacht bei 0° stehen. Man erhält zuerst 47,5 g und
aus der Mutterlauge noch weitere 58 g des Iß- Acetoxy-5iX-cnlor-6/?-hydroxy-20-oxo-pregnans,
welches nach Umlösen aus Aceton bei 196 bis 197° schmilzt; [ot]D = +25,5° (in Chloroform); im IR-Spcktrum
zeigt die Verbindung unter anderem Banden bei 2,75, 5,78, 5,88, 8,12, 8,68, 9,68 und 9,72 μ.
In analoger Weise entsteht aus dem 17x-Acetoxypregnenolon-acetat
durch Anlagerung unterchloriger Säure das 3/?,17«;-Diacetoxy-5a-chlor-6^-hydroxy-20-oxo-prcgnan.
b) 10,0 g 3/i?-Acetoxy-5Ä-chlor-6/S,19-oxido-20-oxopregnan
werden in 180 ml Essigsäureanhydrid nach Zugabe von 4,0 g p-Toluolsulfosäure in. einem auf
140 bis 150° geheizten Bad während 4 Stunden bei einem Druck von 50 bis 60 mm Hg erwärmt, wobei
90 ml Lösungsmittel abdestilliert werden. Dann kühlt man ab, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und
Wasser und extrahiert mit einem Äther-Methylenchlorid-(3:1)-Gemisch.
Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (10,40 g)
wird in Benzol gelöst und die Lösung durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert. Aus den Eluaten gewinnt
man 10,1 g Rohprodukt, das noch etwa 15°/0
Ausgangsmaterial enthält. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther gewinnt man
das reine Δ "(^-S/WO-Diacetoxy-SiX-chlor-öß, 19-oxido-pregnen
vom F. 171 bis 172"; [<x]D = +18,4°
(in Chloroform). Die Verbindung zeigt im IR-Spcktrum unter anderem Banden bei 5,76, 6,70, 7,30, 8,16,
9,13, 10,60 und 10,87 μ.
17 18
10,1 g rohes A 17(«·)-3/2,20-Diacetoxy- 5«-chlor- den bei 40 bis 50° in 40 ml Essigsäureanhydrid und
6jS,19-oxido-pregnen werden in 250 ml Benzol gelöst, Zusatz von 4,0 g p-Toluolsulfosäure. Das Rcaktions-
und nach Zugabe von 240 ml einer ätherischen Lösung gemisch wird abgekühlt, auf eine Mischung von
von Perbenzoesäure (enthaltend 2 Moläquivalent Per- 1000 ml Eiswasser und 10 ml Pyridin gegossen, und
säure, bezogen auf das Enolacetat) läßt man 5 Stun- 5 das ausgeschiedene Produkt wird nach 15 Minuten
den bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit Rühren abfiltriert. Der mit Wasser gewaschene Rilck-
sind 70,2% der für die vollständige Oxydation berech- stand wird in Äther aufgenommen, die Lösung
neten Menge Persäure verbraucht. Man verdünnt das neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus
Reaktionsgemisch mit Eiswasser, extrahiert mit Äther dem Ruckstand (3,85 g) erhält man durch Kristalli-
und wäscht die Extrakte mit Wasser, Natrium- to sation aus Äther—Petroläther 3,0 g 3/?,17<x-Diacet-
bicarbonatlösung und Wasser. Aus der getrockneten oxy-5Ä-chlor-6/?,19-oxido-20-oxo-preg)ian vom F. 187
Ätherlösung erhält man 9,90 g rohes Epoxyd. Das bis 187,5°.
reine 3/3,20 - Diacetoxy - 5λ - chlor -6/S,19;17«,20-bis- 2,8 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methanol
oxido-pregnan schmilzt nach Kristallisation aus nach Zugabe von 500 mg Kaliumcarbonat in 2,5 ml
Methylenchlorid—Äther bei 192 bis 194°; [oc]d i5 Wasser 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
= +14,4° (in Chloroform). Die Verbindung zeigt Dann verdünnt man mit Wasser, destilliert das
im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,76, Methanol im Wasserstrahlvakuum ab, extrahiert mit
6,70, 7,30, 8,13, 8,58, 9,67, 10,66 und 10,81 μ. Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie
10,0 g rohes 3/?,20-Diacetoxy-5*-chlor-6/U9;l7*, und dampft ein. Der Rückstand (2,52 g) liefert nach
20-bisoxido-pregnan werden in 800 ml Alkohol mit 20 Kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol 1,98 g
45 ml einer 2,4°/oigen wäßrigen Natronlauge 1 Stunde S/S-Hydroxy-Sit-crilor-oftW-oxido-nÄ-acetoxy^O-oxo-
bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe pregnan vom F. 238 bis 251°. Beim nochmaligen
von 500 ml Wasser dampft man im Wasserstrahl- Umkristallisieren steigt der F. auf 243 bis 245°.
vakuum auf die Hälfte des Volumens ein, erwärmt 425 mg dieser Verbindung werden in 15 ml Aceton
während 3 Stunden auf 60°, filtriert den Niederschlag 25 gelöst und bei —5 bis —6° mit 0,5 ml einer mit
ab, wäscht diesen gut mit Wasser nach und trocknet Wasser auf 50 ml verdünnten Lösung von 13,3 g
den Filterrückstand. Man erhält 9,85 g Rohprodukt. Chromtrioxyd in J 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol versetzt. Man rührt 30 Minuten bei —5°, gibt eine Lö-
erhält man 3,90 g des reinen 3/f,17A-Dihydroxy- sung von 5,5 g kristallisiertem Natriumacetat in 10 ml
5a-chlor-6/?,19-oxido-20-oxo-pregnans vom F. 251 bis 30 Wasser und 35 ml Benzol zu. Nach dem Abtrennen
253°; [<x]d = +22,4° (in Chloroform—Alkohol). der organischen Phase wäscht man diese mit halb-
Aus der Mutterlauge scheidet sich eine weitere Ver- gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft im
bindung vom F. 251 bis 253° ab, bei welcher es sich Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält 450 mg rohes
um ein Umlagerungsprodukt des obigen Diols han- 3,20-DiOXO-Sa-ChIOr-O/?,] 9-oxido-17a-acetoxy-pregnaii.
dein dürfte. 35 Die aus Methylenchlorid—Petroläther umkristaUi-
200 mg S&na-Dihydroxy-SiX-chlor-o/S^-oxido- s'erte reme Verbindung schmilzt bei 156 bis 158°
20-oxo-pregnan werden in 1,0 ml Essigsäureanhydrid (Zersetzung), erstarrt wieder und schmilzt dann bei
und 1,0 ml Pyridin 14 Stunden gerührt, wobei das 185 bis 190°. IR-Banden unter anderem bei 5,84,
Ausgangsmaterial langsam in Lösung geht. Dann 6,75, 6,82, 7,35, 8,15, 8,30, 9,10, 9,32, 9,70, 10,35 und
gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit einem 40 11,00 μ.
Äther-Methylenchlorid-Gemisch. Aus den mit Wasser, 350 mg 3,20-Dioxo-5«-chlor-6^,19-oxido--17«-acet-
Salzsäure, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschenen oxy-regnan werden in 100 ml Methanol gelöst, und
und getrockneten Extrakten erhält man 210 mg Roh- nach Zugabe von 600 mg Kaliumacetat in 70 ml
produkt und durch Kristallisation aus Äther—Petrol- Wasser destilliert man unter Rühren zuerst etwa die
äther 185 mg des reinen S/S-Acetoxy-Soc-chlor- 45 Hälfte des Lösungsmittels ab und dampft schließlich
6/U9-oxido-17a-hydroxy-20-oxo-pregnans vom F. 166 im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Dann löst
bis 167°. Die Verbindung kristallisiert gelegentlich man den Rückstand in 70 ml Wasser und einem Ge-
in einer bis etwa 175° schmelzenden Modifikation. misch von Äther—Methylenchlorid (3:1), wäscht
[«]/) = —2,1° (in Chloroform). Im IR-Spektrum die organische Phase mit Wasser, trocknet und
findet man Banden unter anderem bei 2,74, 2,82, 50 dampft ein. Man erhält 308 mg Rohprodukt, aus dem
5,76, 5,85, 6,69, 7,30, 8,10, 9,65 und 10,86 μ. durch Umlösen aus Äther—Petroläther in zwei
100 mg S/^noc-Dihydroxy-Scx-chlor-ö/ii^-oxido- Portionen zusammen 275 mg reines zH-3,20-Dioxo-20-oxo-pregnan
werden in 1,0 ml Essigsäureanhydrid 6/3,19-oxido-17(X-acetoxy-20-oxo-pregnen vom F. 190
nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfosäure 2,5 Stun- bis 192° gewonnen werden. [k]d = —109° (in Chloroden
bei 40° gerührt. Dann gießt man auf eine Mischung 55 form); im IR-Spektrum zeigt die Verbindung unter
von 50 ml Eiswasser und 0,5 ml Pyridin, verdünnt anderem Banden bei 5,75, 5,82, 5,98, 7,30, 8,07, 8,35,
nach 10 Minuten mit Äther und wäscht die Extrakte 9,07, 9,75, 10,35, 10,55, 11,37 und 12,30 μ.
mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Durch c) 10 g des nach Teil b) erhaltenen 3/3,20-Diacetoxy-Kristallisation des Eindampfrückstände (106 mg) aus 5«-chlor-6/S,19;17a,20-bisoxido-pregnans werden mit Äther—Petroläther erhält man 98mg reines 3/?,17a-Di- 60 100 ml Eisessig—Wasser (2 : 1) vermischt und 1 Stunde acetoxy-5«-chlor-6^,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend 187 bis 187,5°; [<x]p = —6,2° (in Chloroform). Die wird abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und im Verbindung zeigt im IR-Spektrum unter anderem Vakuum die Essigsäure abdestilliert. Der Rückstand Banden bei 5,77, 6,68, 7,79, 8,10, 9,65, 10,39 und wird in einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch auf-10,85 μ. 65 genommen, die Lösung mit Wasser gewaschen,
mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Durch c) 10 g des nach Teil b) erhaltenen 3/3,20-Diacetoxy-Kristallisation des Eindampfrückstände (106 mg) aus 5«-chlor-6/S,19;17a,20-bisoxido-pregnans werden mit Äther—Petroläther erhält man 98mg reines 3/?,17a-Di- 60 100 ml Eisessig—Wasser (2 : 1) vermischt und 1 Stunde acetoxy-5«-chlor-6^,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend 187 bis 187,5°; [<x]p = —6,2° (in Chloroform). Die wird abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und im Verbindung zeigt im IR-Spektrum unter anderem Vakuum die Essigsäure abdestilliert. Der Rückstand Banden bei 5,77, 6,68, 7,79, 8,10, 9,65, 10,39 und wird in einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch auf-10,85 μ. 65 genommen, die Lösung mit Wasser gewaschen,
Dieselbe Verbindung erhält man auch durch getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rück-
Acetylierung von 4,0 g S/J-Acetoxy-Sa-chlor-ojö.^-ox- stand wird in Methanol heiß gelöst und stehengelassen,
ido-17«-hydroxy-20-oxo-pregnan während 2,5 Stun- worauf 4,2 g 3/3-Acetoxy-Sa-chlor-o/i, 19-OXJdO-Ha-IIy-
I 192 193
19 20
droxy-20-oxo-pregnan kristallisieren. Nach Chromate- BeisDiel 13
graphie an Silicagel und Kristallisation aus Methyleni
chlorid—Methanol schmilzt das reine Produkt bei 3 g Sßy/yy.
175 bis 176°. 20-oxo-5«-pregnan werden, wie im Beispiel 8, Teil a),
d) 2,5 g Sß.na-Diacetoxy-Sa-cnlor-oßliJ-oxido- 5 beschrieben, mit Bleitetraacetat und Jod in Cyclohexan
20-oxo-pregnan werden in 50 ml Eisessig gelöst. Zu umgesetzt. Man erhält so 3,5 g eines Rohprodukts,
der auf 70 ° erwärmten Lösung gibt man. unter Rühren aus dem sich das 3/3- Acetoxy-5«-chlor-6/?, 19; 16,17«-bisinnerhalb
von etwa 4 Minuten eine Lösung von 3,75 g oxido-20-oxo-pregnan durch Kristallisation aus einem
Cliromtrioxyd in 3,75 ml Wasser und 30 ml Eisessig Methylenchlorid-Äther-Gemisch isolieren läßt. Es
und rührt weitere 30 Minuten bei 70°. Dann kühlt io schmilzt bei 230 bis 233°; [a]j>
= +36,3° (in Chloroman ab, gießt auf Wasser und saugt die ausgefallenen form).
weißen Kristalle ab. Man erhält 2,48 g rohes 19,6/3-Lac- Durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in Methanol
ton der 3ß, 17oc-Diacetoxy-5«-chlor-6/5-hydroxy-20-oxo- zum 3/3 - Hydroxy - 5λ - chlor - 6ß, 19; 16,17a - bisoxid o-
pregnan-19-säure vom F. 215 bis 219°. Die aus 20-oxo-5a-pregnan und anschließende Oxydation des
Methylenchlorid—Äther umkristallisierte reine Ver- 15 bei 241 bis 247° schmelzenden Rohprodukts mit
bindung schmilzt bei 235 bis 237°. IR-Banden unter Chromtrioxyd in Pyridin, wie im Beispiel 10, Teila),
anderem bei 5,64 μ (γ Lacton); 5,80 μ (Acetate angegeben, erhält man das /J4-3,20-Dioxo-6/9,19;
+ 20-Keton); 8,08, 9,05, 9,16, 9,25, 9,60, 10,34, 10,78 16,17<x-bisoxido-pregnen (6/3,19;16,17ix-Bisoxido-pro-
und 12,07 μ. gesteron), welches bei 154 bis 156° schmilzt.
1,7 g 19,6ß-Lacton der S&na-Diacetoxy-Sa-chlor- a0 Die als Ausgangsstoff verwendete 5«-Chlorverbin-6/Miydroxy-20-oxo-pregnan-19-säure
werden in 104 ml dung wird durch Anlagerung von unterchloriger Säure
Methanol nach Zugabe von 340 mg Natriumbicarbo- an das bekannte zls-3/?-Acetoxy-16,17<%-oxido-20-oxonat
und 3,1 ml Wasser während 45 Minuten in einem pregnen (analog wie im Beispiel 1, Teil a) beschrieben),
auf 70° geheizten Bad gerührt. Dann kühlt man ab, hergestellt. Das reine S/S-Acetoxy-Sa-chlor-ö/S-hydroxyversetzt
mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Äther. 35 16,17a-oxido-20-oxo-5«-pregnan schmilzt nach dem
Aus den mit Wasser gewaschenen, getrockneten Umlösen aus Aceton—Hexan bei 194 bis 198°;
Extrakten erhält man 1,57 g rohes 19,6^-Lacton der [<x]d — —7,8° (in Chloroform).
3/9,6/3 - Dihydroxy- 5α - chlor-17α - acetoxy- 20- oxo - pregnan-19-säure, welche nach Umlösen aus Methylen- Beispiel 14
chlorid—Äther bei 246 bis 248° schmilzt. 30
3/9,6/3 - Dihydroxy- 5α - chlor-17α - acetoxy- 20- oxo - pregnan-19-säure, welche nach Umlösen aus Methylen- Beispiel 14
chlorid—Äther bei 246 bis 248° schmilzt. 30
5,0 g Quecksilber(II)-acetat und 2,5 g 3/S-Acetoxy-
Bei spiel 12 5«-chlor-6/S-hydroxy-17-oxo-androstan werden in
100 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Nach Zu-
5,0 g des 18,20-Lactons der S/J-Acetoxy-Sa-chlor- gäbe von 3,85 g Jod kocht man das Gemisch unter
6/3,20/9-dihydroxy-5Ä-pregnan-18-säure werden in 1,5 1 35 Belichten mit einer 500-Watt-Lampe während einer
Cyclohexan mit Bleitetraacetat und Jod, wie im Stunde unter Rückfluß, wobei man nach dem VerBeispiel
8, Teila), beschrieben, umgesetzt. Aus dem schwindender Jodfarbe (nach etwa 10 bis 15 Minuten)
in der dort angegebenen Weise erhaltenen Rohprodukt weitere 1,9 g Jod zusetzt. Während der Reaktionszeit
erhält man durch Kristallisation aus Benzol das reine scheidet sich reichlich rotes Quecksilber(II)-jodid ab.
18,20-Lacton der S/J-Acetoxy-Sa-chlor-o/S.^-oxido- 40 Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der Rückstand
20/?-hydroxy-5i%-pregnan-18-säure vom F. 229 bis 234°; mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und das Filtrat
[e-fo= —48,3° (in Chloroform). mit Kaliumjodidlösung und Thiosulfatlösung ge-
Durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in Methanol waschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückerhält
man daraus das 18,20-Lacton der 3/3,20/5-Di- stand (2,63 g) erhält man durch Kristallisation aus
hydroxy-5a-chlor-6/3,19-oxido-5a-pregnan-18-säure, 45 Äther—Hexan 2,16 g reines 3/?-Acetoxy-5a-chlorwelches
direkt mit Chromsäure—Schwefelsäure in 6/J,19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182°.
Aceton bei 0° zum rohen 18,20-Lacton der 3-Oxo-
5a-chlor-6^,19-oxido-20^-hydroxy-5a-pregnan-18-säure Beispiel 15
oxydiert wird. Aus diesem wird durch 1 stündiges
oxydiert wird. Aus diesem wird durch 1 stündiges
Kochen in Pyridin Salzsäure abgespalten, und man 50 Erhitzt man eine Suspension von 5,0 g Queck-
erhält so das 18,20-Lacton der J4-3-Oxo-6,Ö,19-oxido- silber(II)-acetat und 2,5 g S/S-Acetoxy-Sa-chlor-ojö-hy-
20/3-hydroxy-pregnen-i 8-säure, welches nach dem Um- droxy-17-oxo-androstan in 100 ml Tetrachlorkohlen-
lösen aus Methylenchlorid—Äther bei 259 bis 260° stoff nach Zugabe von 3,98 g Jod im Dunkeln während
schmilzt; [<x]b = —111° (in Chloroform). 16 Stunden zum Sieden und arbeitet dann die violette
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Chlor- 55 Lösung, wie im Beispiel 14 beschrieben, auf, so erhält
6/i-hydroxyverbindung wird, wie im Beispiel 1, Teil a), man 2,72 g eines kristallisierten Rohprodukts, welches
beschrieben, durch Anlagerung von unterchloriger im IR-Spektrum im CO-Gebiet neben der Bande des
Säure an das 18,20-Lacton der Δ G-3/?-Acetoxy-20ß-hy- 17-Ketons und des 3-Acetats bei 5,80 μ eine deutliche
droxy-pregnen-18-säure hergestellt. Diese Verbindung Bande bei 5,60 μ zeigt und das zur Hauptsache aus
wird durch Behandlung des Δ 5-3/3-Acetoxy-20/S-hy- 60 dem S/S-Acetoxy-Sa-chlor-o/S.^-oxido-n-oxo-andro-
droxy-pregnens mit Bleitctraacetat und Jod in sieden- stan besteht. Das Rohprodukt enthält aber daneben
dem Cyclohexan und anschließende Oxydation mit eine kleine Menge des 19,6/5-Lactons der 3/9-Acetoxy-
Chromtrioxyd und Pyridin unter Zusatz von Silber- Sa-chlor-o/J-hydroxy-n-oxo-androstan-^-säure.
chromat bei 60° hergestellt. Das reine 18,20-Lacton . . .
der 3/S-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-20/?-hydroxy- 65 Beispiel 16
5«-pregnan-18-säure schmilzt nach Umlösen aus In eine Lösung von 5,0 g Jod in 400 ml Tctrachlor-
Methylenchlorid—Äther bei 227 bis 228°; [x]d kohlenstoff gibt man 40 g S/J-Acetoxy-Sa-chlor-
= —48,3° (in Chloroform). 6/?-hydroxy-17-oxo-androstan und 70 g Blcitetraacetat
(enthaltend 7 g Eisessig) und erhitzt das Gemisch unter Rühren zum Sieden. Im Verlaufe der Reaktion
verschwindet die Jodfarbe fast vollständig. Anschließend kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur
ab, filtriert die Bleisalze ab und wäscht das rötliche Filtrat der Reihe nach mit wäßriger
Natriumthiosulfatlösung, verdünnter Sodalösung und Wasser. Schließlich filtriert man die farblose Tetrachlorkohlenstofflösung
von wenig ausgeschiedenem Bleijodid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Der kristallisierte Rückstand (etwa 40 g) wird in 80 ml Methanol kurz aufgekocht und nach einigem
Stehen bei 0 bis 5° abgenutscht.
Man erhält so 32 bis 34 g rein weißes 3/?-Acetoxy-5<x-chlor-6,19-oxido-17-oxo-androstan
vom F. 180 bis 182° (Sintern ab 170°).
2,5 g S/S.n/J-Diacetoxy-ojÖ-hydroxy-androstan, 5 g
Quecksilber(II)-acetat und 3,9 g Jod werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff übergössen. Die Suspension
kocht man 2 Stunden am Rückfluß im Dunkeln unter Rühren, nitriert die Lösung und wäscht den
unlöslichen Teil mit Tetrachlorkohlenstoff. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wäscht man mit einer Lösung
von 1 g Kaliumiodid und 10 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser, trocknet und dampft
im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 40 ml Eisessig und schüttelt die Lösung mit insgesamt 20 g
von kleinen Portionen Zinkpulver 20 Minuten unterhalb 20°. Das Zink wird dann abgenutscht und mit
Aceton gewaschen. Die eingeengte Lösung versetzt man mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit
Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird
an 75 g Aluininiumoxyd(II) chromatographiert. Aus
dem Rückstand der eingedampften Benzoleluate lassen sich beim Umkristallisieren aus einem Isopropyläther—Pentan-Gemisch
1,219 g des 3/9,170-Diacetoxy-6/},19-oxido-androstans
vc>m F. 144 bis 146°
gewinnen.
Aus dem Rückstand der eingedampften Äthereluate lassen sich durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid—
Isopropyläther 250 mg des 3//,17/?-Diacetoxy-6-oxo-androstans
vom F. 178 bis 179 gewinnen.
2,5 g 3/9,17/3-Diacetoxy-6(S-hydroxy-androstan, 5,0 g
Silberacetat und 4,4 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren
mit einer 250-Watt-»ML. Mischlichtlampe« (vonPhilips) bestrahlt und zugleich 2 Stunden am Rückfluß
gekocht. Die Suspension nutscht man ab, wäscht die unlöslichen Salze mit Cyclohexan, schüttelt die Filtrate
mit einer Lösung von 1 g Kaliumiodid und 10 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser,
trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Zink und Eisessig und gewinnt
dann das Umsetzungsgut, wie im Beispiel 17 angegeben. Beim Umkristallisieren aus Isopropyläther—Pcntan
erhält man 1,38 g des 3^,17/?-Diacetoxy-6^,19-oxidoandrostans
vom F. 143 bis 145°.
Die Mutterlaugen werden dann an 40 g Aluminiumoxyd(II) chromatographiert. Aus dem Rückstand der
Benzoleluate lassen sich durch Umkristallisieren (wie oben) 580 mg des 6/?,19-Äthcrs vom F. 144 bis
146° gewinnen.
Aus den Äthereluaten lassen sich ebenfalls, wie im Beispiel 18 angegeben, 100 mg 3^,17/3-Diacetoxy-6-oxo-androstan
vom F. 178 bis 179° gewinnen.
g Bleitetraacetat und 5 g Calciumcarbonat werden mit 500 ml Cyclohexan 10 Minuten am
Rückfluß unter Rühren gekocht. Dann gibt man 2,5 g 3/f,17jß-Diacetoxy-6/?-hydroxy-androstan und 4 g
ίο Jod zu und kocht weiter 21I2 Stunden am Rückfluß.
Die Suspension wird dann abgenutscht. Die unlöslichen Teile wäscht man dann mit Äther und arbeitet die
organische Lösung, wie im Beispiel 18 angegeben, auf. Nach der Zink-Eisessig-Behandlung erhält man 1,87 g
Kristalle des 3/3,17j3-Diacetoxy-6/3,19-oxido-androstans
vom F. 143 bis 145°. Nach chromatographischer Trennung der Mutterlaugen erhält man noch 240 mg
des gleichen 6/?,19-Äthers vom F. 144 bis 146°.
2,5 g S/^n/S-Diacetoxy-oß-hydroxy-androstan, 3 g
Calciumcarbonat, 5 g N-Jodsuccinimid und 2,85 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen.
Die Suspension kocht man I1/* Stunden am Rückfluß
unter Rühren, gibt nochmals 5 g N-Jodsuccinimid zu und kocht weiter IV2 Stunden am Rückfluß. Die
Suspension wird, wie im Beispiel 18 angegeben, aufgearbeitet und gereinigt. Nach chromatographischer
Trennung erhält man 1,53 g des 3/?,17/9-Diacetoxy-6/J,19-oxido-androstans
vom F. 144 bis 146°.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 6/?,19-Oxidosteroiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-unsubstituiertes 6/?-Hydroxysteroid,
das keine weitere freie Hydroxygruppe enthält, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden
Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur,
behandelt und, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise das erhaltene 6/3,19-Oxidosteroid,
vor bzw. nach Hydrolyse vorhandener Acyloxygruppen, Veresterung vorhandener Hydroxygruppen
und/oder Einführung eines niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrestes in die 17λ-Stellung
einer erhaltenen 6/?,19-Oxido-17-oxoandrostanverbindung
bzw. einer Hydroxygruppe in die 17«-Stellung einer erhaltenen 6/3,19-Oxido-20-oxo-pregnanverbindung,
oxydiert und gegebenenfalls in bekannter Weise vorhandene Oxogruppen
reduziert, vorhandene Hydroxygruppen dehydriert und/oder eine Δ 4-3-Oxogruppe einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als einwertiges, positives Jod
enthaltende Verbindungen Acylhypojodite verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylhypojodite intermediär
aus Bleitetraacylatcn, Quecksilberacylateii oder
Silberacylaten und Jod direkt in der Reaktionslösung herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids
in einem alicyclischen oder halogenierten Kohlenwasserstoff durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
I 192 193
zeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids
bei einer Temperatur zwischen 50 und 15O0C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die das Ausgangssteroid enthaltende Reaktionslösung mit sichtbarem und/oder
ultraviolettem Licht bestrahlt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 5a>Halogen-
6/J-bydroxysteroide, vorteilhaft 3/5-Acyloxy-5«-halogen-6/Miydroxyverbindungen
der Spirostan-, Androstan- und Pregnanreihe, insbesondere ein
3ß - Acyloxy - 5a - halogen - 6ß - hydroxy - spirostan, SjS-Acyloxy-Soi-halogen-ö/S-hydroxy-17-oxo-androstan,
3/J, 1 'Z/S-Diacyloxy-Soc-halogen-o/i-hydroxy-androstan,
3/3 - Acyloxy - 5<x - halogen - 6ß - hydroxy-20-oxo-pregnan
oder S/^na-Diacyloxy-S
6/?-hydroxy-20-oxo-pregnan, verwendet.
6/?-hydroxy-20-oxo-pregnan, verwendet.
509 563/458 4.65 Q Bundesdruckerei Berlin
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1192193B true DE1192193B (de) | 1965-05-06 |
Family
ID=601911
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DENDAT1192193D Pending DE1192193B (de) | Verfahren zur Htr stellung von6ß,19 Oxido steroiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1192193B (de) |
-
0
- DE DENDAT1192193D patent/DE1192193B/de active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1618830C3 (de) | In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1468950C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-4,9-11-triensteroiden und einige dieser Verbindungen | |
DE1253707B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 9beta, 10alpha-Androstan oder Pregnanreih | |
CH561739A5 (en) | 4-Hydroxy-2-butenoic acid lactone steroid derivs - cardiotonic, anti-inflammatory, hypocholesterolaemic, mineralocorticoid agents | |
DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
DE1568308B2 (de) | Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,9,11-trienen der 19-nor- androstanreihe, 17-oxygenierte 3-oxo- 7 alpha-methyl-delta hoch 4,9,11-19 nor- androstatriene und diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie 3-oxo-7 alpha -methyl-delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-nor- androstadiene | |
DE1593052C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteron-derivaten | |
DE1192193B (de) | Verfahren zur Htr stellung von6ß,19 Oxido steroiden | |
DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
DE1643005C3 (de) | 15,16beta-Methylen-testosterone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel | |
DE1226571B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11, 19-dioxygenierten Steroiden | |
AT220764B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ<1,4>-6-methyl- und 3-Oxo-Δ<1,4,6>-6-methylsteroiden | |
DE1813083B2 (de) | 11 beta-Methyl-19-norpregn-4-en 3,20-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
DE1793749C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diensteroiden | |
CH500958A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
DE1493177C3 (de) | l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Stoffe enthaltende Mittel | |
DE1793676C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung | |
AT274256B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,9,11-triensteroiden | |
DE1668687A1 (de) | Neue 18-Methyl-5alpha-H-androstane | |
AT239967B (de) | Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden | |
DE1568308C3 (de) | 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene | |
AT267088B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1,2α-Methylen-19-nor-testosterone | |
DE1468227C (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 - bzw. Delta hoch 5 -ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung | |
AT274257B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-oxygenierten 3-Oxo-Δ<4,9,11>-trienen der 19-Nor-androstanreihe | |
DE1543282C3 (de) | 9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten |