DE1192193B - Verfahren zur Htr stellung von6ß,19 Oxido steroiden - Google Patents

Description

^BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND "DEUTSCHES ^JJEn^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

core C07J

"Uh-

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/M

Nummer: 1192193

Aktenzeichen: C24472IVb/12o

Anmeldetag: 28. Juni 1961

Auslegetag: 6. Mai 1965

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6/S,19-Oxido-steroiden aus 19-unsubstituierten 6/ff-Hydroxy-steroiden, die keine weiteren freien Hydroxygruppen aufweisen. Die dabei erhaltenen Oxido-steroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller 19-Norsteroide, z. B. von gewissen Derivaten des 19-Nortestosterons und 19-Nor-progesterons. So haben beispielsweise das 19-Nor-17«-methyl-testosteron, das 19-Nor-17«-äthinyl-testosteron und Ester des 19-Nortestosterons therapeutische Verwendung gefunden.

Diese Verbindungen waren bisher vor allem durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung hergestellt werden mußten. Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung leicht zugänglichen 6/5,19-Oxido-steroide ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äußerst einfache Weise, ohne daß dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muß.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 19-unsubstituiertes 6/5-Hydroxy-steroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe enthält, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, behandelt und, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise das erhaltene 6/?,19-Oxido-steroid, vor bzw. nach Hydrolyse vorhandener Acyloxygruppen, Veresterung vorhandener Hydroxygruppen und/oder Einführung eines niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrestes in die 17«-Stellung einer erhaltenen o/J.^-Oxido-n-oxo-androstanverbindung bzw. einer Hydroxygruppe in die 17<x-Stellung einer erhaltenen 6/9,19-Oxido-20-oxo-pregnanverbindung, oxydiert und gegebenenfalls in bekannter Weise vorhandene Oxogruppen reduziert, vorhandene Hydroxygruppen dehydriert und/oder eine J⁴-3-Oxogruppe einführt.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung eignen sich entsprechende 6/?-Hydroxyverbindungen der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl-(z. B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen werden koalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Verfahren zur Herstellung von 6 /J,19-Oxidosteroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

München 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Jaroslav Kalvoda, Basel;

Dr. Helmut Ueberwasser, Riehen;

Dr. Jules Heer, Binningen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 15. Juli 1960 (8133),

vom 28. Oktober 1960 (12107),
vom 23. Dezember 1960 (14 393),
vom 5. April 1961 (3989),
vom 2. Juni 1961 (6479),
vom 13. Juni WPt (6895)

Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4,5-, 9,11- oder 16,17-Stellung.

Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind entsprechendeoß-Hydroxyverbindunge^welcheeineZM-S-Oxogruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten aufweisen, welche die Ausbildung einer /4⁴-3-Oxogruppierung ermöglichen, wie in 3- und 5-Stellung geschützte 3<x,5«,6/Mnhydroxyverbindungen, z. B. cyclische 3,5-Carbonate, -Sulfite, -Acetonide oder -Benzalverbindungen, oder in 3-Stellung veresterte oder verätherte Δ ⁴-3,6/9-Dihydroxyverbi ndungen oder 3,5-Cyclo-6y5-hydroxy-steroide oder insbesondere 3-Ester und 3-Äther von 3,6/3-Dihydroxy-5*-halogen-steroiden oder Ketale von 3-Oxo-5«-halogen-6/S-hydroxy-steroiden, welche durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die entsprechenden 5,6-ungesättigten Verbindungen erhalten werden können.

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Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod Verbindungen: Sje-Acetoxy-o/S-hydroxy-cholestan, und Silberacylaten oder Jod und Quecksilberacylaten, 3,17-Dioxo-6/5-hydroxy-5a- bzw. 5/?-androstan, das z. B. -acetaten, bzw. den aus diesen Reagenzien ent-3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 3a,5tx,6/?-Trihydroxy- stehenden Komplexen durchgeführt werden. Besonders 20-oxo-pregnans, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 5 geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische 3£x,5Ä,6/J-Trihydroxy-17-oxo-androstans oder des Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclo-3a,5<x,6/3-Trihydroxy-17/?-acetoxy-androstans oder die hexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aroentsprechenden Verbindungen, in denen die freien matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder halo-Oxogruppenketalisiertsind.sowieS^-Acetoxy-Six-chlorgenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlen- oder S/i-Acetoxy-Six-brom-ojS-hydroxy-cholestan, io stoff, Hexachlorbutadien, oder Gemische dieser S/S-Acetoxy-Sa-chlor- oder S/S-Acetoxy-Sa-brom- Lösungsmittel Verwendung finden. Die benötigte 6/3-hydroxy-spirostan, S/S-Acetoxy-Sa-chlor- bzw. Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von S/J-Acetoxy-fia-brom-o/J-hydroxy-n-oxo-androstan, dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten 3/3,17/3-DIaCCtOXy-Sa-ChIOr- bzw. 3/9,17/J-Diacetoxy- mit Bleitetraacetat in siedendem Cyclohexan ist die 5<%-brom-6/S-hydroxy-androstan, 3/9,17/3-Diacetoxy- »5 Umsetzung in der Regel nach etwa 1,5 bis 3 Stunden 5«-chlor- bzw. 3/9,17/?-Diacetoxy-5«-brom-6/£?-hy- beendet.

droxy-17«-methyl-andTostan, Zl⁴-3,17-Dioxo-6/5-hy- Apolare Lösungsmittel begünstigen den verfahrens-

droxy-androsten, Sje-Acetoxy-Sa-chlor-ö/S-bydroxy- gemäßen homolytischen Zerfall der 6-Hypojodite

16,17a-oxido-20-oxo-pregnan; die 17,20 ;20,21-Bis- gegenüber dem heterolytischen Zerfall, welcher zu

methylendioxyverbindung des S/S-Acetoxy-Sa-chlor- ao 6-Ketonen führen würde. Verwendet man als Reagen-

6/?,17«,21-trihydroxy-20-oxo-pregnans, 3/3,20/3-Diacet- zien unterjodige Säure bzw. ihre Derivate, insbesondere

oxy-Six-chlor-ö/S-hydroxy-Sa-pregnan, 3j8-Acetoxy-5o> Acylhypojodite, so werden diese vorteilhaft in einem

chlor-e/S-hydroxy-^na-oxido-ZO-oxo-Sa-pregnan, größeren Überschuß eingesetzt, da auch diese einen

das 18,20-Lacton der Sß-Acetoxy-Six-chlor-ö/^O/J-di- homolytischen Zerfall in Kohlendioxyd und Alkyl-

hydroxy-5«-pregnan-18-säure, S/S-Acetoxy-Sa-chlor- 25 jodid erleiden. Aus dem bei der Reaktion von Blei-

6/S-hydroxy-20-oxo-pregnan, 3ß,Πα-Diacetoxy- tetraacetat mit Jod entstehenden Acetylhypojodit

Sa-cnlor-oß-hydroxy-^O-oxo-pregnan, 3/?-Acetoxy- entstehen z. B. leicht Methyljodid und Kohlen-

Sa-chlor-öjö-hydroxy-na-valerianoyloxy-iO-oxo-pre- dioxyd.

gnan oder Sß-Acetoxy-Sa-chlor-o/tf-hydroxy-nix-meth- Für die verfahrensgemäße Umsetzung arbeitet man

oxy-20-oxo-pregnan. 30 zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen

Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6/9-Hydroxy- 50 und 150° C. Die Umsetzung kann außerdem durch verbindungen werden erfindungsgemäß mit einer ein- Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/ wertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist umgesetzt. Solche Verbindungen sind z. B. N-Jod- oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch carbonsäureamide und -imide, z. B. N-Jodacetamid 35 überschüssiges Jod zuzusetzen. Da beim Übergang des oder N-Jodsuccinimid und Jodcyan. Besonders vorteil· 6-Hypojodits in 60,19-Äther Jodwasserstoffsäure frei haft ist die Verwendung von unterjodiger Säure und wird, genügt bereits eine kleine Menge Jod, wenn man ihrer Derivate, z. B. von Alkylhypojoditen, wie in Anwesenheit eines oxydierend wirkenden Schwertert.Butylhypojodit. Alkylhypojodite lassen sich z. B. metallacylats arbeitet, mit dessen HiUe aus der Jodaus Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoxyd, Silber- 40 wasserstoffsäure das freie Jod wieder zurückgebildet oxyd oder Bleioxyd, mit Jod und Alkoholen herstellen. wird.

Besonders gute Ausbeuten an 6/3,19-Oxido-steroiden Gegebenenfalls kann in den verfahrensgemäß erhal-

erhält man aber bei Verwendung von Acylhypojoditen, tenen 6/3,19-Epoxyden die oxygenierte C-19-Methyl-

welche sich vorteilhaft aus Schwermetallacylaten, gruppe weiteroxydiert werden. Dies kann z. B.

z. B. Acetaten, Propionaten, Trifluoracetaten, Benzo- 45 geschehen, indem man die 6/3,19-Epoxyde mit starken

aten, von Metallen der I. und II. Nebengruppe des Oxydationsmitteln, z. B. mit Ruthenium-tetroxyd,

Periodischen Systems, z. B. aus Silber- und Queck- oder besonders mit Derivaten des 6wertigen Chroms,

silberacylaten, mit Jod erhalten lassen. Eine günstige wie Chromsäure oder tert. Butylchromat, in Lösungs-

Herstellungsweise der Acylhypojodite besteht auch in mitteln, z. B. niederen Fettsäuren, wie Essigsäure oder

der Reaktion von Jod mit Bleitetraacylaten, wobei 50 Propionsäure, bzw. in chlorierten Kohlenwasserstoffen,

Bleidiacylate und Acylhypojodite gebildet werden. wie Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere bei erhöhter

Einwertiges, positives Jod ist auch in den Verbindun- Temperatur, z. B. zwischen 50 und 100⁰C, behandelt,

gen des Jods mit anderen Halogenen, d. h. in Chlorjod Man erhält so durch Einführung einer Oxogruppe in

oder Bromjod, enthalten. Es ist oft vorteilhaft, das 19-Stellung Lactone von6/3-Hydroxy-steroid-19-säuren.

verwendete Jodreagens, insbesondere die Acylhypo- 55 Andererseits können in den verfahrensgemäß erhal-

jodite, in der oben beschriebenen Weise direkt in der tenen 6/3,19-Epoxyden vorhandene Acyloxygruppen,

Reaktionslösung selbst herzustellen. Bei Ausgangs- z. B. in 3- und 17- oder 20-Stellung, hydrolysiert und

stoffen, welche Doppelbindungen enthalten, ist die die erhaltenen Hydroxyverbindungen zu 3-Ketonen,

verfahrensgemäße Verwendung von Jodverbindungen 3,17-Diketonen oder 3,20-Diketonen oxydiert werden,

insofern günstig, als sich dieses Halogen nicht an 60 In diesen 3-Ketonen kann nun in bekannter Weise

Doppelbindungen anlagert. durch Bromierung und Dehydrobromierung eine

Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durch- 4(5)-ständige Doppelbindung eingeführt werden. Die führen, daß man den Ausgangsstoff in einem gegenüber J⁴-3-Oxogruppierung läßt sich besonders leicht aus

dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. 5a-Hydroxy- oder 5«-Halogen-3-ketonen durch Alkalieinem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Blei- 65 oder Säurebehandlung herstellen. Bei den 3-Oxotetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calcium- 5«-halogen-6/5,19-oxido-steroiden genügt für die HaIocarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter genwasserstoffabspaltung schon die milde Behandlung

Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck erhitzt. mit Alkalimetallacetaten oder mit Pyridin.

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Es ist ζ. B. auch möglich die verfahrensgemäß werden verfahrensgemäß die den obigen Verbindungen

erhaltenen 5<x-Halogen-6/J,19-oxido-17-oxo-androstane entsprechenden 3-Oxo-5 λ-halogen-androstane und

mit niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-metall- Ester derselben erhalten. Ganz besonders wichtige

verbindungen, z. B. mit Methylmagnesiumjodid, Verfahrensprodukte sind die <d⁴-3-Oxo-6/8,19-oxido-

Methyllithium, Äthylmagnesiumjodid, lsobutyllitbi- 5 verbindungen der Androstanreihe, nämlich z. B. das

um, Allylmagnesiumbromid, Methallylmagnesium· zJ⁴-3,17-Dioxo-6/ö,19-oxido-androsten, das zl⁴-3-Oxo-

bromid, Natrium-, Kalium- oder Lithiumacetylid, 6j8,19-oxido-17/3-hydroxy-androsten und seine Ester,

Propargylmagnesiumbromid oder Lithium-methyl- J⁴-3-Oxo-6/9,19-oxido-17/3-hydroxy-17Ä-alkyl-, -17<*-al·-

acetylid, umzusetzen. Man erhält dabei (ohne daß die kenyl- und -17<x-alkinyl-androstene, insbesondere die

5«-Halogengruppe angegriffen wird) die entsprechen- io 17a-Methyl-, 17a-Äthyl- und 17«-AUylverbindungen

den n^-Hydroxy-Ha-alkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl- und Ester derselben.

androstane. Anschließend an die Umsetzung mit den Nach dem Verfahren der Erfindung herstellbar sind

genannten Organometallverbindungen kann, wie oben auch 3-Hydroxy-5«-halogen-6/?,19-oxido-pregnane

angegeben, eine/l⁴-3-Oxogruppierung gebildet werden, und Ester derselben, z.B. solche, die in 20-Stellung

Die erhaltenen /J⁴-3,17-Dioxo-6|9,19-oxido-andro- 15 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine

stene lassen sich nach bekannten Methoden in freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweisen, insbeson-

Δ ⁴-3-Oxo-17^-hydroxy-6jö,19-oxido-androstene über- dere 3jff,20-Dihydroxy-5»-chlor-6^,19-oxido-pregnan

führen, z. B. durch selektive Reduktion mit einem und seine Ester, 3^-Hydroxy-5«-chlor-6^,19-oxido-

komplexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, 20-oxo-pregnan und seine Ester, 3/?-Hydroxy-5«-chlor-

oder durch Reduktion beider Oxogruppen, z. B. mit ao 6/3,19;16,17<x-bis-oxido-20-oxo-pregnan und seine

Lithiumaluminiumhydrid, zum J⁴-3,17-Diol und Ester, 3/?,17«-Dihydroxy-5*-chlor- und -5<x-brom-

Reoxydation in 3-Stellung mit Mangandioxyd oder 6ß,19-oxido-20-oxo-pregnan und seine Ester. Außer-

mit Aceton und Aluminiumisopropylat- oder -tert.- dem können die den obigen Verbindungen ent-

butylat bei Raumtemperatur. Die erhaltenen 6/9,19-Oxi- sprechenden 3-Oxo-5a-halogen-pregnane und Ester

do-testosterone können dann nach bekannten Metho- 25 derselben erhalten werden. Besondere Bedeutung

den verestert werden. haben aber die <d⁴-3-Oxo-6/?,19-oxidoverbindungen der

Ebenso kann in erhaltenen 6ß,19-Oxido-20-oxo- Pregnanreihe, nämlich z. B. das zl⁴-3,20-Dioxo-

pregnanen nach bekannten Methoden eine 17*-stän- 6/3,19-oxido-pregnen, /d⁴-3,20-Dioxo-6/3,19-oxido-

dige Hydroxygruppe eingeführt werden, insbesondere 17a-hydroxy-pregnen und seine Ester, das Δ *-3,2O-Di-

z. B. durch Enolacetylierung zum d¹⁷(²⁰)-20-Acetat, 30 oxo-6/3,19;16,17«-bisoxido-pregnenunddas 18,20-Lac-

Persäure-Oxydation und Hydrolyse zum 17«-Hydroxy- ton der /l⁴-3-Oxo-6/S,19-oxido-20/3-hydroxy-pregnen-

20-keton. 18-säure.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Als besondere Verfahrensprodukte seien außerdem

6/3,19-Oxido-steroide gehören der "Androstan-, Pre- erwähnt die 19,6/J-Lactone der 3/S,6/3-Dihydroxy-

gnan-, Cholansäure-, Spirostan-, Cardanolid- oder 35 5«-chlor-spirostan-19-säure, der 3/3,6/3,17/3-Tri-

Cholestanreihe an. Sie enthalten vorzugsweise eine hydroxy-5«-chlor-androstan-19-säure und deren

J⁴-3-Oxogruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche 3,)7-Diacylate, der "ißfiß-O'xhyatoxy-Sa-chiot-XlOxo-

Substituenten, welche die Ausbildung einer Δ ⁴-3-Oxo- androstan- 19-säure und deren 3-Acylate, der 3/3,6/3,

gruppierung ermöglichen; sie sind insbesondere also 20/S-Trihydroxy-5a-chlor-pregnan-19-säure und deren

3,5-Dihydroxy-steroide und Derivate derselben, 3-Hy- 40 3,20-Diacylate und der 3/5,6/3,17«-Trihydroxy-5Ä-chlor-

droxy-5-halogen-steroide und entsprechende Äther 20-oxo-pregnan-19-säure und deren 3,17-Diacylate.

und Ester, J⁴-3-Hydroxy-steroide und entsprechende Tn den verfahrensgemäß verwendeten bzw. erhal-

Äther und Ester. Weiter werden nach dem Verfahren tenen Estern bedeuten die Säurereste insbesondere

der Erfindung Lactone von öß-Hydroxy-steroid- solche von aliphatischen, cycloaliphatische!!, aralipha-

19-säuren erhalten, welche eine J⁴-3-Oxogruppierung 45 tischen und aromatischen Carbonsäuren mit 1 bis

oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten ent- 15 Kohlenstoffatomen, z. B. einen Formiat-, Acetat-;

halten, die die Ausbildung einer zl⁴-3-Oxogruppierung Propionat-, Butyrat-, Trimethylacetat-, Oenanthat-,

ermöglichen; insbesondere also 6/9,19-Lactone von Capronat-,Decanoat-,Cyclopentylpropionat-,Valeria-

3,5-Dihydroxy-steroiden und Derivaten derselben oder nat-, Benzoat-, Furoat-, Hexahydrobenzoat-, Phenyl-

von 3-Hydroxy-5-halogen-steroiden und entsprechen- 50 propionat-, Trifluoracetat-, Äthyl- oder Methylcarbo-

den Äthern und Estern. natrest.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhal- Die erfindungsgemäß erhaltenen 6/3,19-Oxido-stero-

tenen Produkte sind insbesondere gesättigte und ide lassen sich nach den in den Patentanmeldungen

ungesättigte 6/3,19-Oxidoverbindungen der Spirostan-, C 24474 IVb/12o und C 24475 IVb/12ο beschriebenen,

Cholestan-, Androstan- und Pregnanreihe, so z. B. 55 hier nicht beanspruchten Verfahren leicht in 19-Nor-

3-Hydroxy-5«-halogen-6/S,19-oxido-spirostane oder steroide umwandeln. Das Verfahren der ersten Patent-

-cholestane und Ester derselben, z. B. das 3/J-Acetoxy- anmeldung besteht darin, daß man in einem 5«-Halo-

5«-chlor-6/Ö,19-oxido-spirostan oder -cholestan, das gen-6/e,19-oxido-steroid, welches in 19-Stellung weiter

3-Oxo-5«-cb)or-6/9,19-oxido-spirostan oder -cholestan eine Hydroxy- oder Oxogruppe tragen kann (also

und das z(⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-spirostan oder -chole- 60 Hemiacetale von 19-Oxo-6/3-hydroxy verbindungen oder

stan; weiter 3-Hydroxy-5«-halogen-6/3,19-oxido-andr o- 19,6 β -Lactone von 6/3-Hydroxy-19-säuren), die

stane und Ester derselben, z. B. das 3/3,17/3-Dihydroxy- 6/3,19-Oxidobrücke reduktiv öffnet. In den erhaltenen

5a-chlor- und -SA-brom-o/^W-oxido-androstan und 19-oxygenierten Δ ⁵-Steroiden kann die oxygenierte

seine Ester, das 3/3-Hydroxy-5«-chlor- und -5a-brom- C-19-Methylgruppe nach Einführung einer Λ⁴-3-Οχο-

6ß, 19-oxido-17-0x0-androstan und seine Ester, 6s gruppierung in bekannter Weise abgespalten werden.

S&n/S-Dihydroxy-Sa-chlor-ö&^-oxido-na-alkyl- Die reduktive öffnung der 6/3,19-Oxidobrücke erfolgt

oder -alkenyl-, insbesondere -Ha-methyl-, -Ha-äthyl- z. B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak

und -17<x-allyl-androstan und seine Ester. Weiter oder bei 19,6/Ö-Lactonen auch schon mit Zink und

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Essigsäure. Beim Verfahren der zweiten Patent- Zur Herstellung des Ausgangsrnaterials werden

anmeldung geht man von Δ ⁴-3-Oxo-6ß,19-oxido- 5,00 g Cholesterinacetat in 65 ml Äther gelöst, mit

steroiden aus und behandelt diese mit Reduktions- 8,0 g Chlorkalk und 300 ml Wasser versetzt und das

mitteln, z. B. mit Zink und Essigsäure. Dabei entstehen Reaktjonsgemisch nach Zugabe von 6,1 ml Eisessig

J⁵-3-Oxo-19-hydroxyverbindungen, die leicht, z.B. 5 30 Minuten bei 25° mittels eines starken Vibrators

mit Säure, zu J⁴-3-Oxo-19-hydroxyverbindungen um- gemischt. Nach Verdünnen mit Äther wird die

gelagert und schließlich nach Oxydation der 19-Hy- organische Schicht abgetrennt, mit eiskalter verdünnter

droxygruppe in bekannter Weise in 19-Nor-verbindun- NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser neutral-

gen übergeführt werden können. gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- io Isoliert werden 5,65 g eines kristallinen Produktes,

gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius- Dieses liefert nach Umkristallisieren aus Äther—

graden angegeben. Petroläther 1,98 bis 2,10 g des bei 192 bis 194°

schmelzenden 3 β - Acetoxy - 5 a - chlor - 6 β - hydroxy -

Beispiel 1 cholestans. Dieses weist im IR-Spektrum unter

15 anderem Absorptionsbanden bei 2,75, 5,78, 7,26,

a) Zu einer kurz auf 80° erwärmten Suspension von 7,32, 8,05, 8,65, 9,70, 10,63 und 10,90 μ auf.

20,0 g Calciumcarbonat und 60,0 g vorgetrocknetem Auf gleiche Weise wird aus /l^e-3/?-Acetoxy-17-oxo-

Bleitetraacetat in 21 Cyclohexan werden 16,0 g Jod androstendasS^-Acetoxy-Six-chlor-öjÖ-hydroxy-n-oxo-

zugegeben und das Reaktionsgemisch im Dunkeln androstan vom F. 225 bis 227°, aus zl^e-3p\17/?-Di-

30 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach so acetoxy-androsten das S/J.njS-Diacetoxy-Sa-chlor-

Zugabe von 10,0 g 3/?-Acetoxy-5<x-chlor-6/?-hydroxy- 6/?-hydroxy-androstan vom F. 197 bis 199°, aus

cholestan kocht man weitere 3 Stunden unter Rück- ^⁵-3^-Acetoxy-17/J-hydroxy-17a-methyl-androstendas

fluß (bei Tageslicht). Die leicht rosarotgefärbte Lösung 3ß- Acetoxy-SÄ-chlor-o/S.nß-dihydroxy- 17<x-methyl-

wird anschließend abgekühlt, von anorganischen androstan vom F. 179 bis 181°, aus J⁶-3/?,17/?-Di-

Salzen abfiltriert, der Rückstand erschöpfend mit 25 acetoxy- 17Ä-methyl-androsten das 3/?,17/?-Diacetoxy-

absolutem Äther gewaschen und die vereinigten FiI- 5Ä-chlor-6/9-hydroxy-17<x-methyl-androstan und aus

träte im Scheidetrichter mit 10%'ger Natriumthio- Diosgenin-acetat das S/J-Acetoxy-Six-chlor-ö/Miydroxy-

sulfatlösung und mit Wasser gewaschen. Die mit spirostan erhalten.

Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Ein- b) Zu 3,60 g rohem 3/?-Hydroxy-5«-chlor-6/?,l9-oxidampfen im Vakuum 11,20 g eines kristallinen Pro- 30 do-cholestan in 100 ml Pyridin gibt man 8,00 g Chromduktes. Nach UmkristaHisation aus Äther—Methanol trioxyd in 150 ml Pyridin und rührt das Gemisch werden 8,95 g 3ß-Acetoxy-5«-chlor-6/5,J 9-oxido-cho- 24 Stunden bei 45°. Die abgekühlte Reaktionsmischung lestan mit F. 139 bis 140° erhalten. Die analysenreine versetzt man mit etwa 100 g Eis, gibt unter UmVerbindung schmilzt bei 141 bis 142°; [m]d(c — 1,156; schwenken langsam 100 ml einer 40⁰/_oigen Natrium-CHCl₃) = +7,8 dz 1,0°. 35 hydrogensulfitlösung zu und läßt 15 Minuten bei 20°

Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter stehen. Anschließend wird die grüne Lösung mit

anderem Absorptionsbanden bei: 5,78, 6,71, 8,06, Äther ausgeschüttelt, das Pyridin durch Auswaschen

9,05, 9,60, 10,55, 10,78, 11,65 und 12,50 μ auf. mit verdünnter Salzsäure und Wasser entfernt, die

Tm NMR-Spektrum (in Tetrachlorkohlenstoff: be- mit NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser neuzogen auf Benzol) fehlt die Bande der C-19-Methyl- 40 tralgewaschene Ätherschicht getrocknet und im Vakugruppe bei 314 Hz, dagegen tritt bei 156 bis 164 Hz um eingedampft. Man erhält 2,690 g rohes ζ1*-3-Οχο-eine komplexe Bande auf, die den C-19-bzw. C-6-CH₂- 6/$,19-oxido-cholcstan. Die durch Chromatographie O- bzw. CH-O-Protonen zugeschrieben werden kann. an Aluminiumoxyd gereinigte nicht kristallisierende

Statt Cyclohexan kann für die Oxydation mit Blei- Verbindung weist im IR-Spektrum Absorptionsbanden

tetraacetat auch Benzol als Lösungsmittel verwendet 45 unter anderem bei: 6,00, 6,85, 7,25, 8,35, 8,80, 9,80,

werden. 10,40, 10,60 und 11,40 μ auf. Im UV-Spektrum zeigt

4,00 g SjS-Acetoxy-Sa-chlor-ojS.^-oxido-cholestan sie ein Absorptionsmaximum bei 241 ιημ.
werden in 500 ml Methanol in der Wärme gelöst und In analoger Weise erhält man aus dem 3/9-Hydroxymit einer warmen Lösung von 4,00 g Kaliumcarbonat 5*-chlor-6|?,19-oxido-spirostan in sehr guter Ausbeute mit 25 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde am Rück- 50 das zl⁴-3-Oxo-6jö,19-oxido-spirosten. IR-Spektralbanfluß wird die Reaktionslösung unter Zugabe von den bei 5,98, 6,80, 9,50, 9,83 und 10,20 μ.
Wasser im Vakuum bis zur Entfernung des Methanols _R . . . .
eingeengt und in Äther aufgenommen. Die ätherische ti e 1 s ρ 1 e ι
Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit a) 22,0 g Calciumcarbonat und 66,0 g getrocknetes Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird 55 Bleitetraacetat werden in 3,3 1 Cyclohexan suspenin quantitativer Ausbeute das 3/?-Hydroxy-5ix-chlor- diert, auf 80° erwärmt und das Gemisch nach Zugabe 6/3,19-oxido-cholestan mit F. 136 bis 138° erhalten. von 17,6 g Jod unter Rühren im Dunkeln 20 Minuten Nach einmaliger UmkristaHisation aus Methanol weist am Rückfluß gekocht. Die leicht abgekühlte Reakdie Verbindung einen F. von 137 bis 138° auf. Im tionslösung versetzt man mit 11,0 g 3/ö-Acetoxy-IR-Spektrum treten unter anderem Absorptions- 60 5ui^chlor-6;ö-hydroxy-17-oxo-androstan und kocht anbanden bei 2,80, 6,73, 9,55, 10,03, 10,60, 10,87, 11,05 schließend unter Rühren bei Tageslicht 2 Stunden am und 12,10 μ auf. Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird

In analoger Weise erhält man aus 5,0 g 3/S-Acetoxy- filtriert, der Rückstand erschöpfend mit absolutem

5L\-chlor-6/?-hydroxy-spirostan 4,4 g 3/5-Acetoxy- Äther ausgewaschen und das Filtrat mit 10%iger

5a-cblor-6/3,19-oxido-spirostan, welches sich wie oben 65 Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach

angegeben zum 3/?-Hydroxy-5a-chlor-6/?,19-oxido-spi- dem Eindampfen der getrockneten Lösung im Vakuum

rostan verseifen läßt. IR-Spektralbanden bei 2,78, werden 12,1 g eines kristallinen Produktes erhalten.

6,74, 9,53, 9,85, 9,90, 10,21 und 10,40 μ. Dieses liefert nach Umkristallisation aus Äther—

Methanol 7,65g 3/?-Acetoxy-5«-chlor-6/5,19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182°. Im IR-Spektrutn der reinen Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 5,76, 6,73, 7,35, 8,10, 9,65, 10,60, 10,82, 11,35, 11,67 und 12,50 μ auf.

2,0 g S/J-Acctoxy-S^-chlor-ö/J.^-oxido-n-oxo-androstan werden in 200 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser versetzt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von Wasser im Vakuum von Methanol befreit, in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,620 g SSHdShlo^lPidnd

/y/
mit F. 223 bis 226°. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 227 bis 229° und weist im IR-Spektrum unter anderem Absorptionsbanden bei 2,80, 3,28, 5,78, 6,75, 9,55, 9,78, 10,05, 10,63, 10,87, 11,33, 11,70 und 12,55 μ auf.

b) Zu einem Oxydationsgemisch, bestehend aus 3,00 g Chrom(VI)-oxyd und 60 ml Pyridin, gibt man 1,500 g S/J-Hydroxy-Sx-chlor-o/f.^-oxido-n-oxo-androstan. Nach 24 Stunden bei 45 bis 50" wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50 g Eis und 50 ml 40%'gcr Natriumhydrogensulfitlösung versetzt, mit Äther extrahiert und, wie im Beispiel 1, Teil b), beschrieben, aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid—Methanol 825 mg Δ^-3,17-Dioxo-6#,19-oxido-androstea vom F. 184 bis 186°. Im IR-Spektrum des Produktes treten unter anderem Absorptionsbanden bei 5,80, 6,01, 6,82, 6,95, 7,35, 7,65, 8,40, 8,81, 9,23, 9,80, 9,92, 10.40, 10,63, 11,40 und 12,30 μ auf.

c) 7,5 g 3/9-Acetoxy-6|3,19-oxido-5«-chlor-17-oxoandrostan werden in 100 ml Toluol mit einem Grignardreagens behandelt, welches aus 8 ml Methyljodid in 120 ml Äther mittels überschüssigen Magnesiums bereitet worden ist. Nach dem Aufhören der Wärmeentwicklung wird unter Abdestillieren vom Lösungsmittel erwärmt, bis die Temperatur des zurückbleibenden Reaktionsgemisches auf 90° gestiegen ist. Maa verdünnt mit Benzol und bringt die Reaktionsprodukte durch Zugabe von wäßriger Ammoniumchloridlösung und verdünnter Salzsäure in Lösung. Aus der organischen Phase gewinnt man durch Waschen mit Natriumthiosulfatlösung, Trocknen und Einengen 7 g rohes 3/5,17^-Dihydroxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-17Ä-mcthyl-androstan, welches auf Zusatz von wenig Methylenchlorid kristallisiert und aus Isopropanol in Kristallen vom F. 212 bis 214° mit einem Moläquivalent Kristallisopropanol erhalten wird. Behandelt man 9 g dieses Produktes in Acetonlösung mit überschüssiger wäßriger Chromsäure in Gegenwart von wenig Schwefelsäure während 10 Minuten bei 10 bis 15°, verdünnt mit viel Wasser, gewinnt das rohe Oxydationsprodukt durch Abnutschcn und kocht den feuchten Filterrückstand in 11 Methanol mit 25 g Kaliumacetat unter Abdestillieren von Methanol, so erhält man nach Aufnahme in Benzo), Waschen der benzolischen Lösung mit Wasser, Trocknen und Eindampfen 6,9 g 6/S,19-Oxido-l7«-methyl-testosteron, welches, aus Benzol umkristallisiert, bei 157 bis 158° schmilzt.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 3/S-Acetoxy-6/3,19-oxido-5a-chlor-17-oxo-androstans mit Äthylmagnesiumbromid das 3/?,17/S-Dihydroxy-5<x-chlor-6/?,19-oxido-17.*-äthyl-androstan, welches, wie oben angegeben, durch Oxydation und Kaliumacetatbehandlung das 17-x-Äthyl-tcstosteron liefert. IR-Spektralbanden bei 2,80, 5,98, 6,23, 6,80, 8,80, 9,75 und 11,35 μ.

Wendet man in obigem Beispiel an Stelle des Methylmagnesiumjodidcs das Allylmagnesiumbromid an, so erhält man zunächst das 3/9,17/?-Dihydroxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-17»-allyl-androstan, welches als

ίο Rohkristallisat bei 205 bis 207° schmilzt und im Infrarotspektrum Absorptionsbanden unter anderem bei 2,75/ 6,12, 6,75, 6,90, 7,60, 9,50, 9,76, 10,00, 10,85 μ zeigt. Hieraus wird in der oben beschriebenen Weise mittels Chromsäure das 3-Oxo-17/?-hydraxy-5«-chlor-6/3,19-oxido-17(x-allyl-aadrostan (charakteristische Banden im IR-Spektrum bei 5,80, 6,10, 6,70, 7,50, 8,10, 9,10 und 9,70 μ) und durch nachfolgende Behandlung mit methanolischem Kaliumacetat, wie oben angegeben, das A^A-3-Ox.o-Gß,l9-O}ado-ni\-Myl-

ao 17/5-hydroxy-androsten vom F. 90° (charakteristische Banden im IR-Spektrum bei 6,00, 6,10, 6,80, 7,26, 8,35, 8,75, 9,74, 10,63, 11,36 μ) hergestellt.

d) 5 g 3/?-Acetoxy-5a-chlor-6)9,19-oxido-17-oxo-androstan, gelöst in 100 ml Eisessig, werden bei 85 bis 90° im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von 7,5 g Chromtrioxyd in 7,5 ml Wasser und 60 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 15 Minuten Reaktionszeit verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,2 g 19,6/J-Lacton der S/i-Acetoxy-SÄ-chlor-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan-19-säure, welche durch Zugabe von Äther kristallisiert und durch Umlösen aus Alkohol von noch vorhandener Oxidoverbindung befreit wird. Das reine Lacton schmilzt bei 198 bis 199°.

In analoger Weise läßt sich auch das gemäß Beispiel 1 erhaltene S/S-Acetoxy-S

spirostan zum Lacton der Sß

6(S-hydroxy-spirostan-19-säure oxydieren. IR-Spektralbanden bei 5,68. 5,75, 8,38, 9,53, 9,90, 10,20 und 10,41 μ.

e) Zu einer Suspension von 16 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 1 Tetrahydrofuran gibt man im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 40 g z!⁴-3,17-Dioxo-6/?,19-oxido-androsten in 800 ml Tetrahydrofuran. Anschließend erwärmt man während P/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, kühlt auf 10° ab und läßt bei 10 bis 20° eine Mischung von 500 ml Essigester in 1,5 1 Äther zulaufen. Bei derselben Temperatur versetzt man nun mit einer Lösung von 300 g Natriumsulfat (wasserfrei) in 900 ml Wasser, dekantiert die organische Lösung ab und rührt die zurückbleibende Schlammschicht zweimal mit Methylenchlorid aus. Die Methylenclüoiidlösungen werden mit 500 nil 2 η-Salzsäure gewaschen und mit der Tetrahydrofuranlösung vereinigt. Die getrocknete, filtrierte Lösung wird dann bei vermindertem Druck zuerst bei 60°, dann bei 40° Badtemperatur eingedampft. Man erhält 40 g kristallines J^J-3,17i?-Dihydroxy-6/?,19-oxido-androsten, welches, aus Chloroform umgelöst, bei 227 bis 229° schmilzt. Das erhaltene rohe Reduktionsprodukt (40 g) wird in 300 ml Aceton und 1,21 Benzol gelöst und in einer Stickstoffatmosphärc nach Zugabe von 80 g Alumini umisopropylat bei 30 bis 31° während 17 Stunden gerührt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch werden 140 ml

509 568/458

11 12

5O°/_Oige Seignettesalzlösung rasch zugetropft. Man Lampe unter Rühren weiter. Nach einer Stunde ist

dekantiert die klare organische Schicht ab und rührt die Lösung farblos. Man kühlt ab, filtriert, wäscht mit

den' dickflüssigen wäßrigen Teil mit 11 Benzol aus. Cyclohexan nach und schüttelt das Filtrat mit ver-

Die vereinigten organischen Lösungen, werden mit dünnter Natriumthiosulfatlösung durch. Dann trock-

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- 5 net man die organische Lösung und dampft sie im

dampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, durch Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand (22,75 g)

eine 7 cm hohe Säule mit Aluminiumoxyd (Durch- wirdinBeiizol-Hexan-(l : 4)-Gemisch gelöst und durch

messer 4 cm) filtriert und wieder eingedampft. Das 200 g Aluminiumoxyd filtriert. Zuerst wird ein hoch-

etwa 40 g wiegende Rohprodukt liefert, aus 60 cm³ siedendes Öl eluiert, und mit Benzol-Hexan-(1:4)-und

Aceton umkristallisiert, eine erste Fraktion von 24 g io -(1:1)-Gemisch werden etwa 7,0 g Substanz eluiert.

reinem Zl⁴-3-Oxo-6/J,19-oxido-17/J-hydroxy-androsten Durch Kristallisation dieses Fraktionsrückstandes aus

(6/?,19-Oxido-testosteron) in acetonhaltigen Kristallen Methylenchlorid—Äther erhält man 5,5 g des reinen

vom F. 78 bis 80°. Nach längerem Erwärmen im Hoch- S/J-Acetoxy-Sa-brom-o/UP-oxido-n-oxo-androstans

vakuum schmilzt die Verbindung bei 127 bis 130°. mit dem Doppel-F. 174 bis 178/184 bis 187°; [tx]_D

I) J2,2 g 6/3,19-Oxido-testosteron werden in 36 ml 15 = H-44,6 (in Chloroform); die Verbindung zeigt im

Pyridin gelöst und bei 10 bis 15° unter Rühren inner- IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,76, 6,68,

halb von 2 Minuten mit 8 ral Caprinsäurechlorid ver- 7,30, 8,09, 9,16 und 10,92 μ.

setzt. Man läßt unter Rühren das Reaktionsgemisch 5,07 g dieser Verbindung werden in 500 ml Me-

während 30 Minuten langsam auf 20° erwärmen, gibt thanol nach Zugabe von 5,0 g Kaliumcarbonat in

Eis und Wasser zu und extrahiert nach weiteren 20 50 ml Wasser 1 Stunde in einem Bad von 80° erwärmt.

2 Stunden mit Benzol. Die Extrakte werden mit Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum bis zur

2n-Salzsäure und eiskalter 5°/₀iger Natriumbicarbonat- Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid auf und

lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahl- wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet

vakuum eingedampft. Man erhält 17,5 g J'^l-3-Oxo- sie und dampft ein, Man erhält 4,52 g rohes, kristalli-

6_J5,19-oxido-17_/S-decanoyloxy-androsten (6/9,19-Oxido- 95 siertes 3/?-Hydroxy-5<x-brom-6/9,19-oxido-17-oxo-an-

testosteron-caprinat) als helles Öl. drostan, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid—

Durch analoge Veresterung des 6/?,19-Oxido-testo- Äther bei 214 bis 218° schmilzt (Umwandlung ab

sterons mit /3-Phenylpropionsäurechlorid erhält man 188°); [oc]d = +47,1° (in Chloroform); im IR-

das <d⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-17/S-(_je-phenyl-propionyl- Spektrum unter anderem Banden bei 2,75, 5,75,

oxy)-androsten als fast farbloses öl. 30 6,69, 9,52, 9,79, 10,06 und 11,05 μ.

2,0 g 6/J,19-Oxido-testosteron werden in einer Mi- Aus der folgenden, mit Benzol und Benzol-Essig-

schung von 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäure- ester-Gemischen eluierten Fraktion isoliert man durch

anhydrid gelöst. Man erwärmt 3 Stunden auf 60° Kristallisation aus Methanol oder Methylenchlorid—

und dampft dann im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Äther eine bei 219 bis 221° schmelzende Verbindung

Kristallisation des Rückstandes aus Äther gewinnt 35 der Formel C₂₁H₃₀O₄; [oc]o — —8,7° (in Chloroform),

man 1,82 g z)⁴-3-Oxo-6/?,19-oxido-17j?-acetoxy-an- Die Verbindung zeigt im IR-Spektrum unter anderem

drosten vom F. 149 bis 152°; [<%b = - 96° (in Chloro- Banden bei 5,96, 7,26, 7,31, 8,10, 9,73 und 11,52 μ.

form), UV-Maximum bei 238 ηαμ (ε = 13 200). 700 mg 3/3-Hydroxy-5ix-brom-6/3,19-oxido-17-oxo-

IR-Banden unter anderem bei 5,76, 5,96, 6,73, 7,27, androstan werden in 35 ml Aceton gelöst, und nach

8,09, 9,10, 9,17, 9,26 und 11,42 μ. ₄₀ Abkühlen der Lösung auf 0° gibt man 1,0 ml einer

g) 940 mg J⁴-3,17-Dioxo-6/5,19-oxido-androsten mit Wasser auf 50,0 ml verdünnten Lösung von werden in 50 ml Methanol gelöst. Zu der auf —20° 13,3 g Chromtrioxyd in 11,5 ml konzentrierte Schwefelgekühlten Lösung gibt man 100 rag Natriumborhydrid, säure zu und läßt 15 Minuten bei 0° rühren. Dann vergelöst in 2,5 ml 2n-Natronlauge. Dann, läßt man setzt man mit einer Lösung von 8,0 g kristallisiertes 2 Stunden bei —20° stehen, versetzt mit 10 ml 45 Natriumacetat und 15 ml Wasser, verdünnt mit Benzol 2n-Schwefelsäure und 30 ml Wasser und destilliert das und wäscht die abgetrennte organische Schicht mit Methanol im Wasserstrahlvakvmm ab. Das ausge- Wasser. Aus dem Rückstand der getrockneten Benzolschiedene Produkt wird in Methylenchlorid aufge- lösung erhält man durch Kristallisation aus Mcthylennommen, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, chlorid—Äther 570 mg des reinen, im Beispiel 2, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rück- 50 Teilb) beschriebenen zK3,17-Dioxo-6/S,19-oxido-anstand wird mit 100 ml Benzol 1 Stunde gerührt, dann drostens vom F. 184 bis 186°.
trennt man das unlösliche zJ⁴-3,17/9-Dihydroxy-

6/J,19-oxido-androsten (360mg) durch Filtration ab. Beispiel 4
Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umlösen aus

Methylenchlorid—Methanol bei 221 bis 222°; [<x]_D 55 10,0 g Quecksilberdiacetat und 3,0 g Calcium-

= +48,6° (in Chloroform—Alkohol 1 : 1). carbonat werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert;

Das Benzolfiltrat dampft man zur Trockne ein und das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2,5 g

kristallisiert den Rückstand (598 mg) aus Aceton um. 3j8-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan

Man erhält 346 mg reines zJ⁴-3-Oxo-6/5,19-oxido- und 11,0g Jod 1 Stunde unter Rühren und Belichten

17/3-hydroxy-androsten vom F. 78 bis 80°. 60 mit einer 500-Watt-Lampe zum Sieden erhitzt. Dabei

scheidet sich reichlich rotes Quecksilberjodid ab. Man

Beispiel 3 kühlt ab, trennt den Niederschlag durch Filtration ab

und wäscht mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird

59,4 g Bleitetraacetat und 27 g Calciumcarbonat mit 5°/_oiger Kaliumjodidlösung gewaschen, mit Na-

werden in 2430 ml Cyclohexan 30 Minuten zum Sieden 65 triumthiosulfat entfärbt und nach dem Waschen mit

erhitzt; dann gibt man 13,45 g rohes 3/3-Acetoxy- Wasser getrocknet und eingedampft. Man erhält

5<x-brom-6/?-hydroxy-17-oxo-androstan und 17,5 g Jod 2,97 g kristallisiertes Rohprodukt, aus dem sich durch

zu und kocht unter Belichtung mit einer 500-Watt- Umlösen aus Äther—Hexan 1,70 g reines 3/9-Acetoxy-

13 14

/^ vom F. 180 waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft,

bis 182° isolieren lassen. Man erhält 620 mg des mit wenig schwerflüchtigem,

aromatisch riechendem Öl vermischten amorphen

B e i s ρ i e 1 5 S^/S-Diacetoxy-SiX-chlor-o/^-oxido-aodrostans,

Eine Suspension von 5,0 g Silberacetat und 2,5 g 5 das an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Die reine

3ß-Acetoxy-5*-chlor-6/Miydroxy-17-oxo-androstan in Verbindung schmilzt, aus Alkohol kristallisiert, bei

200 ml Cyclohexan wird nach Zugabe von 4,5 g Jod 160 bis 161°. Im IR-Spektrum der Verbindung treten,

unter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. Nach neben den starken Acetatabsorptionen bei 5,76, 8,16

2 Stunden kühlt man ab, wäscht mit Cyclohexan nach und 9,65 μ Absorptionsbanden bei 6,72, 10,60, 10,75

und entfärbt das Filtrat durch Ausschütteln mit ver- io und 12,51 μ auf.

dünnter Thiosulfatlösung und Wasser. Durch Ein- 870mg rohes 3ß,nß'Oiacetoxy'5a-cblor-6ßA9-ox-

dampfen der Cyclohexanlösung erhält man 2,82 g ido-androstan werden in 50 ml Methanol gelöst, mit

kristallisierten Rückstand, der neben etwas öligen 250 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser versetzt

Nebenprodukten zur Hauptsache aus dem 3^-Acetoxy- und 3 Tage bei 25° stehengelassen. Nach Zugabe von

5x-chlor-6/3,19-oxido-17-oxo-androstan besteht. Durch 15 Wasser wird der Methylalkohol im Vakuum abge-

Kristall isation aus Äther—Hexan erhält man 1,95 g dampft, der Rückstand in Äther—Methylenchlorid

der reinen Verbindung vom F. 180 bis 182°. aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und wie

üblich isoliert. Erhalten werden 680 mg kristallines

Beispiel 6 S/i.n/i-Dihydroxy-SiX-chlor-o/^-oxido-androstan.

»o Nach einmaligem Umkristallisieren schmilzt die Ver-

2,5 g S/J-Acetoxy-SÄ-chlor-ojS-hydroxy-n-oxo-an- bindung bei 220 bis 224°. Das IR-Spektrum weist drostan, 3,0 g Calciumcarbonat, 5,0 g N-Jodsuccin- unter anderem Absorptionsbanden bei 2,76, 6,75, 7,00, imid und 2,85 g Jod werden in 200 ml Cyclohexan 7,30, 9,55, 9,76, 10,62, 10,90, 11,70 und 12,60 μ auf.
suspendiert; das Gemisch wird während 3 Stunden b) 80 mg S/^njff-Dihydroxy-Sa-chlor-o/i.^-oxidounter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. 25 androstan, gelöst in 5 ml Pyridin, werden mit einem Nach 1,5 Stunden gibt man weitere 5,0 g N-Jod- Gemisch aus 200 mg Chrom (VI)-oxyd und 5 ml succinimid zu. Nach Ablauf der Reaktionszeit kühlt Pyridin versetzt und 20 Stunden unter Rühren auf man ab, filtriert vom Niederschlag ab und wäscht 45 bis 50" erwärmt. Die im Beispiel 1. Teil b), bemit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit Kalium- schricbene Aufarbeitung und anschließende Umjodidlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser ge- 30 kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol liefert waschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum 45 mg /1"-3,17-Dioxo-6ß,19-oxido-androsten vom F. eingedampft. Man erhält 824 mg S/i-Acetoxy-Soc-chlor- 184 bis 186". Dieses ist mit dem im Beispiel 2, Teil b), öß.^-oxido-n-oxo-androstan. Der Filterrückstand beschriebenen Produkt in jeder Hinsicht identisch,
wird mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und der c) Behandelt man 1 g des in Teil a) beschriebenen Extrakt wie das obige Cyclohexanfiltrat gewaschen, 35 3/9,17(Ö-Diacetoxy-5*-chlor-6/9,19-oxido-androstane, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,812 g) gelöst in 25 ml Eisessig, bei 85 bis 90° in der im Beiliefert durch Kristallisation aus Äther 1,45 g reines spiel 2, Teil d), beschriebenen Weise mit 1,5 g Chrom-Ausgangsmaterial vom F. 225 bis 227°. trioxyd, so erhält man 0,88 g Lacton der 30,17/9-Di-

acetoxy-Sa-chlor-o/S-hydroxy-androstan-^-säure vom

Beispiel? 40 F. 185 bis 186°.

2,5 g Sß-Acetoxy-Sa-chlor-o/J-hydroxy-n-oxo-an-

drostan werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert 22 g Bleitetraacetat und 10 g Calciumcarbonat wer-

und nach Zugabe von 3,0 g Calciumcarbonat, 4,0 g den in 900 ml Cyclohexan 30 Minuten unter Rühren

N-Bromsuccinimid und 2,85 g Jod während 2 Stunden 45 zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5,0 g 3/9,17ß-Di-

unter Belichten und Rühren am Rückflußkühler acetoxy-5«-brom-6je-hydroxy-androstan und 6,4 g Jod

gekocht. Dann arbeitet man, wie im Beispiel 6 be- zu und erhitzt unter Belichten mit einer 500-Watt-

schrieben, auf. Man erhält 3,128 g eines Öls, welches Lampe und Rühren noch 1 Stunde zum Sieden. Dann

auf Zusatz von Äther—Hexan kristallisiert. Zur wird abgekühlt, die farblose Lösung filtriert und das

Reinigung filtriert man eine benzolische Lösung des 50 Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und im

Rohproduktes durch 25 g Aluminiumoxyd und wäscht Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,53 g

gut mit Benzol nach (insgesamt 400 ml). Man erhält Rohprodukt, welches im Benzol-Hexan-(1:4)-Gemisch

so einen Rückstand (2,74 g), der zur Hauptsache aus gelöst und durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert wird,

dem S/J-Acetoxy-Sa-chlor-o/Ug-oxido-n-oxo-an· Mit Benzol-Hexan-(1:4)- und (1:1)-Gemisch sowie

drostan besteht. Durch Kristallisation aus Äther— 55 mit reinem Benzol werden 3,4 g Substanz eluiert.

Hexan isoliert man die reine Verbindung vom F. 180 Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—

bis 182°. Hexan erhält man 2,6 g reines 3ß,\7ß-Diatxtoxy-5<x~

Beispiel 8 brom-6/S,19-oxido-androstan vom F. 178 bis 180°;

[&]d = —5,4" (in Chloroform); IR-Spektrum unter

a) 150 ml Cyclohexan, 1,0 g Calciumcarbonat, 3,0 g 60 anderem Banden bei 5,78, 6,69, 7,30, 8,10, 9,12, 9,63,

Bleitetraacetat und 980 mg Jod werden V₂ Stunde im 9,75 und 10,93 μ.

Dunkeln unter Rühren auf 80° erwärmt. Nach Zu- 2,236 g dieser Verbindung werden in 225 ml gäbe von 500 mg dßMß-Di&cetoxy-Soi-chlor-eß-hy- Methanol nach Zugabe einer Lösung von 2,25 g droxy-androstan kocht man das Reaktionsgemisch Kaliumcarbonat in 22,5 mg Wasser 1 Stunde unter bis zur Entfärbung (1,5 bis 2,5 Stunden) weiter am 65 Rückfluß gekocht. Dann kühlt man das Reaktions-Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der gemisch ab und dampft am Wasserstrahlvakuum bis Rückstand mit Äther ausgewaschen, das Filtrat mit zur Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid-10%'ger Natriumthiosulfatlösung und Wasser ge- Methanol-(3 :1)-Gemisch auf und wäscht mit Wasser.

Durch Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man 1,83 g reines 3/S,17/?-Dihydroxy-5«-brom-6^,19-oxido-androsten vom F. 235 bis 236°; Mo = —8,7° (in Chloroform); IR-Banden (in Nujol) unter anderem bei 2,93, 6.70, 7,72, 8,61, 9,03, 9,38, 11,08, 11,76 und 12,69 μ.

500 mg rohes 3ß, 17/3 - Dihydroxy -5x- brom - 6ß, 19-oxido-androstan werden in 50 ml Aceton gelöst. Zu der auf 0° gekühlten Lösung gibt man 1,0 ml einer mit Wasser auf 50 ml auf gefüllten Lösung von 13,3 g Chromtrioxyd in 11,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und rührt während 25 Minuten bei 0°. Dann gibt man 8,0 g kristallisiertes Natriumacetat und 15 ml Wasser zu, verdünnt mit Benzol, wäscht die organische Schicht mit Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Aus dem Rückstand (409 mg) erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther 339 mg des reinen Δ '-3,17-DiOXO-O/?, 19-oxido-androsteus vom F. 184 bis 186°.

Beispiel 10

a) Zu einer auf 80° erwärmten Suspension von 10 g Calciumcarbonat und 30 g Blcitetraacetat in 1000 ml Cyclohexan gibt man zuerst 8,0 g Jod und anschließend 5 g S/S^O/J-Diacetoxy-Six-chlor-eß-hydroxy-pregnan und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Dann wird, wie im Beispiel 1, Teil a), beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 6,1 g eines festen Rohproduktes, aus dem durch Kristallisation aus Aceton—Hexaa das reine 3ß,20/?-Diacctoxy-5„v-chlor-6/i\19-oxido-pregnan gewonnen wird. Es schmilzt bei 148 bis 150°, [oc]_D = +25° (in Chloroform).

4,0 g dieser Verbindung werden in Methanol gelöst und nach Zugabe von 4,0 g Kaliumcarbonat und Wasser 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein und isoliert aus dem Rückstand in üblicher Weise das rohe Sß^O/S-Dihydroxy-Sa-cMor-o/^lP-oxido-pregaen, welches bei 237 bis 240° schmilzt.

1,0 g dieser Verbindung wird in 50 ml Pyridin nach Zugabe von 2,2 g Chromtrioxyd 20 Stunden bei 60° gerührt. Dann wird, wie im Beispiel 1, Teil b), beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält einen kristallisierten Rückstand, aus dem sich durch Umlösen das reine zl⁴-3,20-Dioxo-6ß,19-oxido-prenen (6/9,19-Oxidoprogesteron) vom F. 142 bis 143° isolieren läßt; [_X]_D = —18,8" (in Chloroform).

b) 1,0 g des in Teil a) beschriebenen 3/3,20/J-Diacetoxy-5a>chlor-6/?,19-oxido-pregnans wird in 30 ml Eisessig nach Zugabe einer Lösung von 1,5 g Chromtrioxyd in 1,5 ml Wasser 20 Minuten bei 70° oxydiert. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2, Teil d), beschrieben, erhält man ein Rohprodukt, aus dem sich durch Umlösen aus Mcthylenchlorid—Äther das reine 19,6/?-Lacton der 3,S,20/?-Diacetoxy-5Ä-chlor-6/?-hydroxy-pregnan-l9-säure vom F. 189 bis 190° gewinnen läßt.

Beispiel 11

a) Man erhitzt eine Suspension von 110 g Bleitetraacetat und 50 g trockenem Calciumcarbonat in 4,5 1 Cyclohexan unter Rühren während etwa 40 Minuten zum Sieden. Dann setzt man 25 g 3/?-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-20-oxo-pregnan und 32 g Jod zu und hält die Lösung unter Belichten mit einer 1000-Watt-Lampe und unter Rühren so lange im Sieden, bis die Jodfarbe vollständig verschwunden ist (etwa 30 bis 90 Minuten). Dann kühlt man ab, filtriert die ungelösten Salze ab und wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit verdünnter NatriumthiosulfaUösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Äther erhält man 19,2 g reines Sß-Acetoxy-Sa-chlor-eß.^-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 150 bis 153°. Aus der

ίο Mutterlauge können noch weitere 3,3 g etwas weniger reine Substanz gewonnen werden. Die reine Verbindung zeigt ein [x]d = +65° (in Chloroform) und im TR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,78, 5,88, 6,70, 8,13, 9,12, 9,66, 10,60, 10,86 und 11,75 μ.

In analoger Weise erhält man aus dem 3/f,17o>Diacetoxy- 5x - chlor - 6ß - hydroxy- 20 - oxo - pregnan das 3j3,17a-Diacetoxy-6^,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 187 bis 187,5° und aus dem 3/$-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-17«-valerianyloxy-20-oxo-pregnan das 3|3-Acetoxy-5ix-chlor-6/?,19-oxido-17a-valerianyloxy-20-oxo-pregnan; IR-Spektral banden bei 5,75, 5,84, 6,72, 8,21, 9,70 und 10,85 μ.

Das als Ausgangsstoff verwendete Chlorhydrin wird wie folgt hergestellt: 150 g Pregnenolon-acetat werden in 5000 ml Äther gelöst; dann gibt man 150 g Chlorkalk (enthaltend 30% aktives Chlor) und 8200 ml Wasser zu und rührt das Reaktionsgcmisch kräftig durch. Nach 5 Minuten setzt man 105 ml Eisessig und nach weiteren 25 Minuten 500 ml 10^u/₀ige Kaliumjodidlösung zu. Schließlich trennt man die wäßrige Schicht ab, wäscht die ätherische Lösung mit 10°/₀iger Natriumthiosulfatlösung, verdünnter Natriunibicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuuin ein. Man versetzt den Rückstand mit 800 ml Aceton und läßt über Nacht bei 0° stehen. Man erhält zuerst 47,5 g und aus der Mutterlauge noch weitere 58 g des Iß- Acetoxy-5iX-cnlor-6/?-hydroxy-20-oxo-pregnans, welches nach Umlösen aus Aceton bei 196 bis 197° schmilzt; [ot]_D = +25,5° (in Chloroform); im IR-Spcktrum zeigt die Verbindung unter anderem Banden bei 2,75, 5,78, 5,88, 8,12, 8,68, 9,68 und 9,72 μ.

In analoger Weise entsteht aus dem 17x-Acetoxypregnenolon-acetat durch Anlagerung unterchloriger Säure das 3/?,17«;-Diacetoxy-5a-chlor-6^-hydroxy-20-oxo-prcgnan.

b) 10,0 g 3/i?-Acetoxy-5Ä-chlor-6_/S,19-oxido-20-oxopregnan werden in 180 ml Essigsäureanhydrid nach Zugabe von 4,0 g p-Toluolsulfosäure in. einem auf 140 bis 150° geheizten Bad während 4 Stunden bei einem Druck von 50 bis 60 mm Hg erwärmt, wobei 90 ml Lösungsmittel abdestilliert werden. Dann kühlt man ab, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und

Wasser und extrahiert mit einem Äther-Methylenchlorid-(3:1)-Gemisch. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (10,40 g) wird in Benzol gelöst und die Lösung durch 100 g Aluminiumoxyd filtriert. Aus den Eluaten gewinnt man 10,1 g Rohprodukt, das noch etwa 15°/₀ Ausgangsmaterial enthält. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther—Petroläther gewinnt man das reine Δ "(^-S/WO-Diacetoxy-SiX-chlor-öß, 19-oxido-pregnen vom F. 171 bis 172"; [<x]_D = +18,4° (in Chloroform). Die Verbindung zeigt im IR-Spcktrum unter anderem Banden bei 5,76, 6,70, 7,30, 8,16, 9,13, 10,60 und 10,87 μ.

17 18

10,1 g rohes A ¹⁷(«·)-3/2,20-Diacetoxy- 5«-chlor- den bei 40 bis 50° in 40 ml Essigsäureanhydrid und

6jS,19-oxido-pregnen werden in 250 ml Benzol gelöst, Zusatz von 4,0 g p-Toluolsulfosäure. Das Rcaktions-

und nach Zugabe von 240 ml einer ätherischen Lösung gemisch wird abgekühlt, auf eine Mischung von

von Perbenzoesäure (enthaltend 2 Moläquivalent Per- 1000 ml Eiswasser und 10 ml Pyridin gegossen, und

säure, bezogen auf das Enolacetat) läßt man 5 Stun- 5 das ausgeschiedene Produkt wird nach 15 Minuten

den bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit Rühren abfiltriert. Der mit Wasser gewaschene Rilck-

sind 70,2% der für die vollständige Oxydation berech- stand wird in Äther aufgenommen, die Lösung

neten Menge Persäure verbraucht. Man verdünnt das neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus

Reaktionsgemisch mit Eiswasser, extrahiert mit Äther dem Ruckstand (3,85 g) erhält man durch Kristalli-

und wäscht die Extrakte mit Wasser, Natrium- to sation aus Äther—Petroläther 3,0 g 3/?,17<x-Diacet-

bicarbonatlösung und Wasser. Aus der getrockneten oxy-5Ä-chlor-6/?,19-oxido-20-oxo-preg)ian vom F. 187

Ätherlösung erhält man 9,90 g rohes Epoxyd. Das bis 187,5°.

reine 3/3,20 - Diacetoxy - 5λ - chlor -6/S,19;17«,20-bis- 2,8 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methanol

oxido-pregnan schmilzt nach Kristallisation aus nach Zugabe von 500 mg Kaliumcarbonat in 2,5 ml

Methylenchlorid—Äther bei 192 bis 194°; [oc]d i5 Wasser 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

= +14,4° (in Chloroform). Die Verbindung zeigt Dann verdünnt man mit Wasser, destilliert das

im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 5,76, Methanol im Wasserstrahlvakuum ab, extrahiert mit

6,70, 7,30, 8,13, 8,58, 9,67, 10,66 und 10,81 μ. Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie

10,0 g rohes 3/?,20-Diacetoxy-5*-chlor-6/U9;l7*, und dampft ein. Der Rückstand (2,52 g) liefert nach

20-bisoxido-pregnan werden in 800 ml Alkohol mit 20 Kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol 1,98 g

45 ml einer 2,4°/_oigen wäßrigen Natronlauge 1 Stunde S/S-Hydroxy-Sit-crilor-oftW-oxido-nÄ-acetoxy^O-oxo-

bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe pregnan vom F. 238 bis 251°. Beim nochmaligen

von 500 ml Wasser dampft man im Wasserstrahl- Umkristallisieren steigt der F. auf 243 bis 245°.

vakuum auf die Hälfte des Volumens ein, erwärmt 425 mg dieser Verbindung werden in 15 ml Aceton

während 3 Stunden auf 60°, filtriert den Niederschlag 25 gelöst und bei —5 bis —6° mit 0,5 ml einer mit

ab, wäscht diesen gut mit Wasser nach und trocknet Wasser auf 50 ml verdünnten Lösung von 13,3 g

den Filterrückstand. Man erhält 9,85 g Rohprodukt. Chromtrioxyd in J 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure

Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol versetzt. Man rührt 30 Minuten bei —5°, gibt eine Lö-

erhält man 3,90 g des reinen 3/f,17A-Dihydroxy- sung von 5,5 g kristallisiertem Natriumacetat in 10 ml

5a-chlor-6/?,19-oxido-20-oxo-pregnans vom F. 251 bis 30 Wasser und 35 ml Benzol zu. Nach dem Abtrennen

253°; [<x]d = +22,4° (in Chloroform—Alkohol). der organischen Phase wäscht man diese mit halb-

Aus der Mutterlauge scheidet sich eine weitere Ver- gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft im

bindung vom F. 251 bis 253° ab, bei welcher es sich Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält 450 mg rohes

um ein Umlagerungsprodukt des obigen Diols han- 3,20-DiOXO-Sa-ChIOr-O/?,] 9-oxido-17a-acetoxy-pregnaii.

dein dürfte. 35 Die aus Methylenchlorid—Petroläther umkristaUi-

200 mg S&na-Dihydroxy-SiX-chlor-o/S^-oxido- ^s'^{erte reme} Verbindung schmilzt bei 156 bis 158°

20-oxo-pregnan werden in 1,0 ml Essigsäureanhydrid (Zersetzung), erstarrt wieder und schmilzt dann bei

und 1,0 ml Pyridin 14 Stunden gerührt, wobei das 185 bis 190°. IR-Banden unter anderem bei 5,84,

Ausgangsmaterial langsam in Lösung geht. Dann 6,75, 6,82, 7,35, 8,15, 8,30, 9,10, 9,32, 9,70, 10,35 und

gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit einem 40 11,00 μ.

Äther-Methylenchlorid-Gemisch. Aus den mit Wasser, 350 mg 3,20-Dioxo-5«-chlor-6^,19-oxido--17«-acet-

Salzsäure, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschenen oxy-regnan werden in 100 ml Methanol gelöst, und

und getrockneten Extrakten erhält man 210 mg Roh- nach Zugabe von 600 mg Kaliumacetat in 70 ml

produkt und durch Kristallisation aus Äther—Petrol- Wasser destilliert man unter Rühren zuerst etwa die

äther 185 mg des reinen S/S-Acetoxy-Soc-chlor- 45 Hälfte des Lösungsmittels ab und dampft schließlich

6/U9-oxido-17a-hydroxy-20-oxo-pregnans vom F. 166 im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Dann löst

bis 167°. Die Verbindung kristallisiert gelegentlich man den Rückstand in 70 ml Wasser und einem Ge-

in einer bis etwa 175° schmelzenden Modifikation. misch von Äther—Methylenchlorid (3:1), wäscht

[«]/) = —2,1° (in Chloroform). Im IR-Spektrum die organische Phase mit Wasser, trocknet und

findet man Banden unter anderem bei 2,74, 2,82, 50 dampft ein. Man erhält 308 mg Rohprodukt, aus dem

5,76, 5,85, 6,69, 7,30, 8,10, 9,65 und 10,86 μ. durch Umlösen aus Äther—Petroläther in zwei

100 mg S/^noc-Dihydroxy-Scx-chlor-ö/ii^-oxido- Portionen zusammen 275 mg reines zH-3,20-Dioxo-20-oxo-pregnan werden in 1,0 ml Essigsäureanhydrid 6/3,19-oxido-17(X-acetoxy-20-oxo-pregnen vom F. 190 nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfosäure 2,5 Stun- bis 192° gewonnen werden. [k]d = —109° (in Chloroden bei 40° gerührt. Dann gießt man auf eine Mischung 55 form); im IR-Spektrum zeigt die Verbindung unter von 50 ml Eiswasser und 0,5 ml Pyridin, verdünnt anderem Banden bei 5,75, 5,82, 5,98, 7,30, 8,07, 8,35, nach 10 Minuten mit Äther und wäscht die Extrakte 9,07, 9,75, 10,35, 10,55, 11,37 und 12,30 μ.
mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Durch c) 10 g des nach Teil b) erhaltenen 3/3,20-Diacetoxy-Kristallisation des Eindampfrückstände (106 mg) aus 5«-chlor-6/S,19;17a,20-bisoxido-pregnans werden mit Äther—Petroläther erhält man 98mg reines 3/?,17a-Di- 60 100 ml Eisessig—Wasser (2 : 1) vermischt und 1 Stunde acetoxy-5«-chlor-6^,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend 187 bis 187,5°; [<x]p = —6,2° (in Chloroform). Die wird abgekühlt, mit 250 ml Wasser versetzt und im Verbindung zeigt im IR-Spektrum unter anderem Vakuum die Essigsäure abdestilliert. Der Rückstand Banden bei 5,77, 6,68, 7,79, 8,10, 9,65, 10,39 und wird in einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch auf-10,85 μ. 65 genommen, die Lösung mit Wasser gewaschen,

Dieselbe Verbindung erhält man auch durch getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rück-

Acetylierung von 4,0 g S/J-Acetoxy-Sa-chlor-ojö.^-ox- stand wird in Methanol heiß gelöst und stehengelassen,

ido-17«-hydroxy-20-oxo-pregnan während 2,5 Stun- worauf 4,2 g 3/3-Acetoxy-Sa-chlor-o/i, 19-OXJdO-Ha-IIy-

I 192 193

19 20

droxy-20-oxo-pregnan kristallisieren. Nach Chromate- BeisDiel 13

graphie an Silicagel und Kristallisation aus Methyleni

chlorid—Methanol schmilzt das reine Produkt bei 3 g Sßy/yy.

175 bis 176°. 20-oxo-5«-pregnan werden, wie im Beispiel 8, Teil a),

d) 2,5 g Sß.na-Diacetoxy-Sa-cnlor-oßliJ-oxido- 5 beschrieben, mit Bleitetraacetat und Jod in Cyclohexan 20-oxo-pregnan werden in 50 ml Eisessig gelöst. Zu umgesetzt. Man erhält so 3,5 g eines Rohprodukts, der auf 70 ° erwärmten Lösung gibt man. unter Rühren aus dem sich das 3/3- Acetoxy-5«-chlor-6/?, 19; 16,17«-bisinnerhalb von etwa 4 Minuten eine Lösung von 3,75 g oxido-20-oxo-pregnan durch Kristallisation aus einem Cliromtrioxyd in 3,75 ml Wasser und 30 ml Eisessig Methylenchlorid-Äther-Gemisch isolieren läßt. Es und rührt weitere 30 Minuten bei 70°. Dann kühlt io schmilzt bei 230 bis 233°; [a]j> = +36,3° (in Chloroman ab, gießt auf Wasser und saugt die ausgefallenen form).

weißen Kristalle ab. Man erhält 2,48 g rohes 19,6/3-Lac- Durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in Methanol

ton der 3ß, 17oc-Diacetoxy-5«-chlor-6/5-hydroxy-20-oxo- zum 3/3 - Hydroxy - 5λ - chlor - 6ß, 19; 16,17a - bisoxid o-

pregnan-19-säure vom F. 215 bis 219°. Die aus 20-oxo-5a-pregnan und anschließende Oxydation des

Methylenchlorid—Äther umkristallisierte reine Ver- 15 bei 241 bis 247° schmelzenden Rohprodukts mit

bindung schmilzt bei 235 bis 237°. IR-Banden unter Chromtrioxyd in Pyridin, wie im Beispiel 10, Teila),

anderem bei 5,64 μ (γ Lacton); 5,80 μ (Acetate angegeben, erhält man das /J⁴-3,20-Dioxo-6/9,19;

+ 20-Keton); 8,08, 9,05, 9,16, 9,25, 9,60, 10,34, 10,78 16,17<x-bisoxido-pregnen (6/3,19;16,17ix-Bisoxido-pro-

und 12,07 μ. gesteron), welches bei 154 bis 156° schmilzt.

1,7 g 19,6ß-Lacton der S&na-Diacetoxy-Sa-chlor- ^a0 Die als Ausgangsstoff verwendete 5«-Chlorverbin-6/Miydroxy-20-oxo-pregnan-19-säure werden in 104 ml dung wird durch Anlagerung von unterchloriger Säure Methanol nach Zugabe von 340 mg Natriumbicarbo- an das bekannte zl^s-3/?-Acetoxy-16,17<%-oxido-20-oxonat und 3,1 ml Wasser während 45 Minuten in einem pregnen (analog wie im Beispiel 1, Teil a) beschrieben), auf 70° geheizten Bad gerührt. Dann kühlt man ab, hergestellt. Das reine S/S-Acetoxy-Sa-chlor-ö/S-hydroxyversetzt mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Äther. 35 16,17a-oxido-20-oxo-5«-pregnan schmilzt nach dem Aus den mit Wasser gewaschenen, getrockneten Umlösen aus Aceton—Hexan bei 194 bis 198°; Extrakten erhält man 1,57 g rohes 19,6^-Lacton der [<x]d — —7,8° (in Chloroform).
3/9,6/3 - Dihydroxy- 5α - chlor-17α - acetoxy- 20- oxo - pregnan-19-säure, welche nach Umlösen aus Methylen- Beispiel 14
chlorid—Äther bei 246 bis 248° schmilzt. 30

5,0 g Quecksilber(II)-acetat und 2,5 g 3/S-Acetoxy-

Bei spiel 12 5«-chlor-6/S-hydroxy-17-oxo-androstan werden in

100 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Nach Zu-

5,0 g des 18,20-Lactons der S/J-Acetoxy-Sa-chlor- gäbe von 3,85 g Jod kocht man das Gemisch unter 6/3,20/9-dihydroxy-5Ä-pregnan-18-säure werden in 1,5 1 35 Belichten mit einer 500-Watt-Lampe während einer Cyclohexan mit Bleitetraacetat und Jod, wie im Stunde unter Rückfluß, wobei man nach dem VerBeispiel 8, Teila), beschrieben, umgesetzt. Aus dem schwindender Jodfarbe (nach etwa 10 bis 15 Minuten) in der dort angegebenen Weise erhaltenen Rohprodukt weitere 1,9 g Jod zusetzt. Während der Reaktionszeit erhält man durch Kristallisation aus Benzol das reine scheidet sich reichlich rotes Quecksilber(II)-jodid ab. 18,20-Lacton der S/J-Acetoxy-Sa-chlor-o/S.^-oxido- 40 Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der Rückstand 20/?-hydroxy-5i%-pregnan-18-säure vom F. 229 bis 234°; mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und das Filtrat [e-fo= —48,3° (in Chloroform). mit Kaliumjodidlösung und Thiosulfatlösung ge-

Durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in Methanol waschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückerhält man daraus das 18,20-Lacton der 3/3,20/5-Di- stand (2,63 g) erhält man durch Kristallisation aus hydroxy-5a-chlor-6/3,19-oxido-5a-pregnan-18-säure, 45 Äther—Hexan 2,16 g reines 3/?-Acetoxy-5a-chlorwelches direkt mit Chromsäure—Schwefelsäure in 6/J,19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182°. Aceton bei 0° zum rohen 18,20-Lacton der 3-Oxo-

5a-chlor-6^,19-oxido-20^-hydroxy-5a-pregnan-18-säure Beispiel 15
oxydiert wird. Aus diesem wird durch 1 stündiges

Kochen in Pyridin Salzsäure abgespalten, und man 50 Erhitzt man eine Suspension von 5,0 g Queck-

erhält so das 18,20-Lacton der J⁴-3-Oxo-6,Ö,19-oxido- silber(II)-acetat und 2,5 g S/S-Acetoxy-Sa-chlor-ojö-hy-

20/3-hydroxy-pregnen-i 8-säure, welches nach dem Um- droxy-17-oxo-androstan in 100 ml Tetrachlorkohlen-

lösen aus Methylenchlorid—Äther bei 259 bis 260° stoff nach Zugabe von 3,98 g Jod im Dunkeln während

schmilzt; [<x]b = —111° (in Chloroform). 16 Stunden zum Sieden und arbeitet dann die violette

Die als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Chlor- 55 Lösung, wie im Beispiel 14 beschrieben, auf, so erhält

6/i-hydroxyverbindung wird, wie im Beispiel 1, Teil a), man 2,72 g eines kristallisierten Rohprodukts, welches

beschrieben, durch Anlagerung von unterchloriger im IR-Spektrum im CO-Gebiet neben der Bande des

Säure an das 18,20-Lacton der Δ ^G-3/?-Acetoxy-20ß-hy- 17-Ketons und des 3-Acetats bei 5,80 μ eine deutliche

droxy-pregnen-18-säure hergestellt. Diese Verbindung Bande bei 5,60 μ zeigt und das zur Hauptsache aus wird durch Behandlung des Δ ⁵-3/3-Acetoxy-20/S-hy- 60 dem S/S-Acetoxy-Sa-chlor-o/S.^-oxido-n-oxo-andro-

droxy-pregnens mit Bleitctraacetat und Jod in sieden- stan besteht. Das Rohprodukt enthält aber daneben

dem Cyclohexan und anschließende Oxydation mit eine kleine Menge des 19,6/5-Lactons der 3/9-Acetoxy-

Chromtrioxyd und Pyridin unter Zusatz von Silber- Sa-chlor-o/J-hydroxy-n-oxo-androstan-^-säure.

chromat bei 60° hergestellt. Das reine 18,20-Lacton . . .

der 3/S-Acetoxy-5«-chlor-6/?-hydroxy-20/?-hydroxy- 65 Beispiel 16

5«-pregnan-18-säure schmilzt nach Umlösen aus In eine Lösung von 5,0 g Jod in 400 ml Tctrachlor-

Methylenchlorid—Äther bei 227 bis 228°; [x]d kohlenstoff gibt man 40 g S/J-Acetoxy-Sa-chlor-

= —48,3° (in Chloroform). 6/?-hydroxy-17-oxo-androstan und 70 g Blcitetraacetat

(enthaltend 7 g Eisessig) und erhitzt das Gemisch unter Rühren zum Sieden. Im Verlaufe der Reaktion verschwindet die Jodfarbe fast vollständig. Anschließend kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab, filtriert die Bleisalze ab und wäscht das rötliche Filtrat der Reihe nach mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung, verdünnter Sodalösung und Wasser. Schließlich filtriert man die farblose Tetrachlorkohlenstofflösung von wenig ausgeschiedenem Bleijodid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.

Der kristallisierte Rückstand (etwa 40 g) wird in 80 ml Methanol kurz aufgekocht und nach einigem Stehen bei 0 bis 5° abgenutscht.

Man erhält so 32 bis 34 g rein weißes 3/?-Acetoxy-5<x-chlor-6,19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182° (Sintern ab 170°).

Beispiel 17

2,5 g S/S.n/J-Diacetoxy-ojÖ-hydroxy-androstan, 5 g Quecksilber(II)-acetat und 3,9 g Jod werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff übergössen. Die Suspension kocht man 2 Stunden am Rückfluß im Dunkeln unter Rühren, nitriert die Lösung und wäscht den unlöslichen Teil mit Tetrachlorkohlenstoff. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wäscht man mit einer Lösung von 1 g Kaliumiodid und 10 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 40 ml Eisessig und schüttelt die Lösung mit insgesamt 20 g von kleinen Portionen Zinkpulver 20 Minuten unterhalb 20°. Das Zink wird dann abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Die eingeengte Lösung versetzt man mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g Aluininiumoxyd(II) chromatographiert. Aus dem Rückstand der eingedampften Benzoleluate lassen sich beim Umkristallisieren aus einem Isopropyläther—Pentan-Gemisch 1,219 g des 3/9,170-Diacetoxy-6/},19-oxido-androstans ^vc>m F. 144 bis 146° gewinnen.

Aus dem Rückstand der eingedampften Äthereluate lassen sich durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid— Isopropyläther 250 mg des 3//,17/?-Diacetoxy-6-oxo-androstans vom F. 178 bis 179 gewinnen.

Beispiel 18

2,5 g 3/9,17/3-Diacetoxy-6(S-hydroxy-androstan, 5,0 g Silberacetat und 4,4 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren mit einer 250-Watt-»ML. Mischlichtlampe« (vonPhilips) bestrahlt und zugleich 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Suspension nutscht man ab, wäscht die unlöslichen Salze mit Cyclohexan, schüttelt die Filtrate mit einer Lösung von 1 g Kaliumiodid und 10 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Zink und Eisessig und gewinnt dann das Umsetzungsgut, wie im Beispiel 17 angegeben. Beim Umkristallisieren aus Isopropyläther—Pcntan erhält man 1,38 g des 3^,17/?-Diacetoxy-6^,19-oxidoandrostans vom F. 143 bis 145°.

Die Mutterlaugen werden dann an 40 g Aluminiumoxyd(II) chromatographiert. Aus dem Rückstand der Benzoleluate lassen sich durch Umkristallisieren (wie oben) 580 mg des 6/?,19-Äthcrs vom F. 144 bis 146° gewinnen.

Aus den Äthereluaten lassen sich ebenfalls, wie im Beispiel 18 angegeben, 100 mg 3^,17/3-Diacetoxy-6-oxo-androstan vom F. 178 bis 179° gewinnen.

Beispiel 19

g Bleitetraacetat und 5 g Calciumcarbonat werden mit 500 ml Cyclohexan 10 Minuten am Rückfluß unter Rühren gekocht. Dann gibt man 2,5 g 3/f,17jß-Diacetoxy-6/?-hydroxy-androstan und 4 g

ίο Jod zu und kocht weiter 2¹I₂ Stunden am Rückfluß. Die Suspension wird dann abgenutscht. Die unlöslichen Teile wäscht man dann mit Äther und arbeitet die organische Lösung, wie im Beispiel 18 angegeben, auf. Nach der Zink-Eisessig-Behandlung erhält man 1,87 g Kristalle des 3/3,17j3-Diacetoxy-6/3,19-oxido-androstans vom F. 143 bis 145°. Nach chromatographischer Trennung der Mutterlaugen erhält man noch 240 mg des gleichen 6/?,19-Äthers vom F. 144 bis 146°.

Beispiel 20

2,5 g S/^n/S-Diacetoxy-oß-hydroxy-androstan, 3 g Calciumcarbonat, 5 g N-Jodsuccinimid und 2,85 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen.

Die Suspension kocht man I¹/* Stunden am Rückfluß unter Rühren, gibt nochmals 5 g N-Jodsuccinimid zu und kocht weiter IV₂ Stunden am Rückfluß. Die Suspension wird, wie im Beispiel 18 angegeben, aufgearbeitet und gereinigt. Nach chromatographischer Trennung erhält man 1,53 g des 3/?,17/9-Diacetoxy-6/J,19-oxido-androstans vom F. 144 bis 146°.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6/?,19-Oxidosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-unsubstituiertes 6/?-Hydroxysteroid, das keine weitere freie Hydroxygruppe enthält, mit einer einwertiges, positives Jod enthaltenden Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, behandelt und, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise das erhaltene 6/3,19-Oxidosteroid, vor bzw. nach Hydrolyse vorhandener Acyloxygruppen, Veresterung vorhandener Hydroxygruppen und/oder Einführung eines niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrestes in die 17λ-Stellung einer erhaltenen 6/?,19-Oxido-17-oxoandrostanverbindung bzw. einer Hydroxygruppe in die 17«-Stellung einer erhaltenen 6/3,19-Oxido-20-oxo-pregnanverbindung, oxydiert und gegebenenfalls in bekannter Weise vorhandene Oxogruppen reduziert, vorhandene Hydroxygruppen dehydriert und/oder eine Δ ⁴-3-Oxogruppe einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als einwertiges, positives Jod enthaltende Verbindungen Acylhypojodite verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylhypojodite intermediär aus Bleitetraacylatcn, Quecksilberacylateii oder Silberacylaten und Jod direkt in der Reaktionslösung herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids in einem alicyclischen oder halogenierten Kohlenwasserstoff durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangssteroids bei einer Temperatur zwischen 50 und 15O⁰C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die das Ausgangssteroid enthaltende Reaktionslösung mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht bestrahlt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 5a>Halogen-

6/J-bydroxysteroide, vorteilhaft 3/5-Acyloxy-5«-halogen-6/Miydroxyverbindungen der Spirostan-, Androstan- und Pregnanreihe, insbesondere ein 3ß - Acyloxy - 5a - halogen - 6ß - hydroxy - spirostan, SjS-Acyloxy-Soi-halogen-ö/S-hydroxy-17-oxo-androstan, 3/J, 1 'Z/S-Diacyloxy-Soc-halogen-o/i-hydroxy-androstan, 3/3 - Acyloxy - 5<x - halogen - 6ß - hydroxy-20-oxo-pregnan oder S/^na-Diacyloxy-S
6/?-hydroxy-20-oxo-pregnan, verwendet.

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