DE1183907B - Process for the preparation of nicotinic acid esters of morphine derivatives and their hydrohalides - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Internat. Kl.: C 07 dBoarding school Class: C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ-14German class: 12 ρ-14

Nummer: 1183 907Number: 1183 907

Aktenzeichen: L34502IVd/12pFile number: L34502IVd / 12p

Anmeldetag: 16. Oktober 1959 Filing date: October 16, 1959

Auslegetag: 23. Dezember 1964Opening day: December 23, 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäureestern von Morphinderivaten und ihren Hydrohalogeniden, indem man in an sich bekannter Weise Codein oder N-Allylnormorphin bzw. deren Hydrochloride entweder mit Nicotinsäureanhydrid oder mit halogenwasserstoffsauren Salzen von Nicotinsäurehalogeniden in Gegenwart von tertiären Basen bei erhöhten Temperaturen umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt.The invention relates to a process for the preparation of nicotinic acid esters of morphine derivatives and their hydrohalides by adding codeine or N-allylnormorphine in a manner known per se or their hydrochlorides either with nicotinic anhydride or with hydrohalic acids Salts of nicotinic acid halides in the presence of tertiary bases at elevated temperatures and the bases obtained are optionally treated with hydrohalic acids.

Bei der Umsetzung der Nicotinsäurehalogenidhydrohalogenide, insbesondere des Nicotinsäurechloridhydrochlorids mit den Morphinderivaten, werden als tertiäre Basen beispielsweise Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin verwendet. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie Alkylbenzolen oder Chlorbenzolen, durchgeführt werden.When converting nicotinic acid halide hydrohalides, especially nicotinic acid chloride hydrochloride with the morphine derivatives, for example pyridine, quinoline or as tertiary bases Dimethylaniline used. If appropriate, the reaction can also be carried out with the addition of inert solvents, such as alkylbenzenes or chlorobenzenes.

Die Verfahrensprodukte üben, wie an Hand klinischer Befundberichte gezeigt werden konnte, auf ao das Atemzentrum im wesentlichen die gleiche sedative Wirkung wie die doppelte Menge Codein aus, unterscheiden sich jedoch von diesem durch das Fehlen einer allgemeinen sedativen Wirkung.The process products exercise, as could be shown on the basis of clinical reports, on ao the respiratory center has essentially the same sedative effect as twice the amount of codeine differ from this, however, by the lack of a general sedative effect.

Der Effekt dieses Mechanismus ist, daß bei Atemdepressionen durch die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen Erleichterung der Atmung gegeben wird, während bei Verminderung der Atmung durch Codein über eine wesentliche Erschwerung geklagt wird. 'The effect of this mechanism is that in respiratory depression the connections that can be made according to the method make breathing easier is complained of a considerable difficulty when breathing is reduced by codeine will. '

Auch in bezug auf analgetisch-narkotische Wirkung sind die Verfahrensprodukte dem Morphium überlegen, wodurch sich besondere Geburtshilfemöglichkeiten ergeben. Vor allem wird bei der Kombination mit Morphinderivate enthaltenden Analgetica durch das Hydrochlorid des N-Allylnormorphin-bis-nicotinsäureesters ein weitgehender Schutz des Atemzentrums gewährleistet und wurden bei mehr als 172 Neugeborenen keine asphyktischen Erscheinungen beobachtet, wobei es dem N-Allylnormorphinhydrochlorid überlegen ist, dessen erforderliche hohe Dosen die analgetische Wirkung des verabreichten Analgeticums beeinträchtigen.The products of the process are also superior to morphine in terms of analgesic and narcotic effects, which results in special obstetrics options. Especially when it comes to combining with analgesics containing morphine derivatives through the hydrochloride of N-allylnormorphine-bis-nicotinic acid ester extensive protection of the respiratory center was guaranteed and were born in more than 172 newborns no asphyctic phenomena were observed, it being the N-allyl normorphine hydrochloride is superior, the required high doses of the analgesic effect of the administered analgesic affect.

Das Verfahren wird in den Beispielen näher erläutert. The process is explained in more detail in the examples.

Beispiel 1example 1

10 Gewichtsteile Nicotinsäureanhydrid werden in einem Bad bei einer Badtemperatur von 125 bis 140°C, vorzugsweise 135° C, geschmolzen und in die Schmelze 2,4 Gewichtsteile wasserfreies Codeinhydrochlorid unter Rühren anteilweise eingetragen.10 parts by weight of nicotinic anhydride are in a bath at a bath temperature of 125 to 140 ° C, preferably 135 ° C, melted and 2.4 parts by weight of anhydrous codeine hydrochloride in the melt entered partially with stirring.

Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäureestern von Morphinderivaten und ihren
HydrohalogenideriProcess for the preparation of nicotinic acid esters of morphine derivatives and their
Hydrohalogenideri

Anmelder:Applicant:

Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. b. H.,Lannacher Heilmittel Gesellschaft m. B. H.,

Lannach (Österreich)Lannach (Austria)

Vertreter:Representative:

Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.

J. Reitstötter, Patentanwalt,J. Reitstötter, patent attorney,

München 15, Haydnstr. 5Munich 15, Haydnstr. 5

Als Erfinder benannt:
Dr. Alfred Pongratz, Graz;
Dr. Dr. Konrad L. Zinn,
Lannach (Österreich)Named as inventor:
Dr. Alfred Pongratz, Graz;
Dr. Dr. Konrad L. Zinn,
Lannach (Austria)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Österreich vom 12. Oktober 1959 (5A 7388/59)Austria of October 12, 1959 (5A 7388/59)

Die Schmelze verfestigt sich schön nach wenigen Minuten; nach insgesamt 30 bis 35 Minuten wird das Erhitzen unterbrochen, die Reaktionsmasse zerkleinert, mit etwa 60 Gewichtsteilen Wasser versetzt, Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklüng eingetragen und anschließend Soda zugefügt, bis ein pH-Wert von etwa 9 erreicht ist. Das Reaktionsprodukt scheidet sich als zähe, klebrige Masse aus, welche durch das Kneten mit Wasser von den anorganischen Salzen befreit wird. Anschließend wird die Masse in so viel ¹Z₂U-SaIzSaUTe aufgenommen, bis auf dem Dampfbad vollständige Lösung eingetreten ist; der pH-Wert dieser Lösung soll 4 nicht unterschreiten.The melt solidifies nicely after a few minutes; After a total of 30 to 35 minutes, the heating is interrupted, the reaction mass is crushed, mixed with about 60 parts by weight of water, sodium bicarbonate is added until the evolution of carbon dioxide ceases and then soda is added until a pH value of about 9 is reached. The reaction product separates out as a tough, sticky mass, which is freed from the inorganic salts by kneading with water. The mass is then ^{taken up in enough 1} Z ₂ U-SaIzSaUTe until complete dissolution has occurred on the steam bath; the pH of this solution should not fall below 4.

Nach der Klärung der Lösung mit Aktivkohle wird das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei der Nicotinsäureester des Codeins in Form seines Hydrochloride als glänzende kristallinische Masse zurückbleibt. Ausbeute: 2,2 Gewichtsteile.After the solution has been clarified with activated charcoal, the filtrate is evaporated to dryness, the Nicotinic acid ester of codeine remains in the form of its hydrochloride as a shiny crystalline mass. Yield: 2.2 parts by weight.

Nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol wird die Verbindung völlig rein erhalten; F. = 263,0 bis 263,5° C.After recrystallization from 95% alcohol, the compound is obtained completely pure; F. = 263.0 up to 263.5 ° C.

Beispiel 2Example 2

Gewichtsteile Nicotinsäurechloridhydrochlorid werden mit 49 Gewichtsteilen wasserfreien PyridinsParts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride are combined with 49 parts by weight of anhydrous pyridine

409 759/389409 759/389

verrührt und 34 Gewichtsteile wasserfreies Codeinhydrochlorid zugegeben.stirred and added 34 parts by weight of anhydrous codeine hydrochloride.

Der Ansatz wird 15 Minuten im Bad bei 9O⁰C Badtemperatur erwärmt, die nach dem Erkalten anfallende Kristallmasse in 250 Gewichtsteilen Wasser aufgenommen und mit Natriumbicarbonat und Soda auf pH-Wert 9 eingestellt.The batch is 15 minutes in the bath at 9O ⁰ C bath temperature warmed added, the resultant after cooling crystal mass in 250 parts by weight of water and adjusted with sodium bicarbonate and soda on pH. 9

Die als Öl abgeschiedene Base und das freigesetzte Pyridin werden mit Chloroform ausgezogen und die Chloroformlösung am Dampfbad eingedampft, wodurch das Chloroform und das Pyridin vertrieben werden. Die nun als öl verbleibende Base wird mit 1 η-Salzsäure auf pH-Wert 4 eingestellt und am Dampfbad eingeengt. Nach dem Erkalten fällt das Hydrochlorid der Verbindung kristallin an, das aus Alkohol umkristallisiert und am Dampfbad getrocknet wird.The deposited as an oil base and the released pyridine are extracted with chloroform and the Chloroform solution evaporated on a steam bath, which drives off the chloroform and pyridine will. The base, which now remains as an oil, is adjusted to pH 4 with 1 η hydrochloric acid and in a steam bath constricted. After cooling, the hydrochloride of the compound is obtained in crystalline form, that from alcohol is recrystallized and dried on a steam bath.

Man erhält 30 Gewichtsteile Codeinnicotinsäureesterhydrochlorid, entsprechend 70,0%] der Theorie; F. = 262 bis 263⁰C (unter Zersetzung und Rotfärbung). 30 parts by weight of codeine nicotinic acid ester hydrochloride are obtained, corresponding to 70.0%] of theory; F. = 262 to 263 ⁰ C (with decomposition and red color).

Beispiel 3Example 3

1 Gewichtsteil N-Allylnormorphinhydrochlorid wird in 5 Gewichtsteile geschmolzenes Nicotinsäureanhydrid bei einer Badtemperatur von 125 bis 140° C, vorzugsweise 130⁰C, unter Rühren eingetragen und die Schmelze insgesamt 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten.1 part by weight of N-Allylnormorphinhydrochlorid is entered in 5 weight parts of molten nicotinic anhydride at a bath temperature 125-140 ° C, preferably from 130 ⁰ C with stirring and the melt is held total of 1 hour at this temperature.

Nach dem Erkalten wird die Schmelze zerkleinert, mittels 500 Gewichtsteilen Wasser in der Wärme in Lösung gebracht, die schwach braun gefärbte Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Filtrat nach dem Erkalten mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Sodalösung auf pH-Wert 9 eingestellt. Die erhaltene Verbindung kristallisiert unmittelbar in glänzenden Füttern aus, die auf dem Filter gesammelt, sodann mit Wasser gewaschen und schließlich im Vakuum bei Normaltemperatur über festem Natriumhydroxyd getrocknet werden. Ausbeute: 1,3 Gewichtsteile N-Allylnormorphin-bis-nicotinsäureester. After cooling, the melt is crushed using 500 parts by weight of water in the heat Brought solution, the pale brown colored solution decolorized with activated charcoal and the filtrate after Cool with sodium bicarbonate solution and then adjusted to pH 9 with soda solution. the obtained compound crystallizes immediately in shiny feeds, which are collected on the filter, then washed with water and finally in a vacuum at normal temperature over solid sodium hydroxide to be dried. Yield: 1.3 parts by weight of N-allylnormorphine-bis-nicotinic acid ester.

Zur Reinigung wird der Ester durch Erwärmen in 4 Gewichtsteilen 1 η-Salzsäure und 26 Gewichtsteilen Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum über Natriumhydroxyd eingedampft, wobei glänzende Kristalle in einer Menge von 1,2 Gewichtsteilen erhalten werden. The ester is purified by heating in 4 parts by weight of 1η-hydrochloric acid and 26 parts by weight Dissolved water, the solution filtered and the filtrate evaporated in vacuo over sodium hydroxide, whereby shiny crystals can be obtained in an amount of 1.2 parts by weight.

Zum Umkristallisieren werden die Kristalle in 47 Gewichtsteilen Alkohol gelöst und die Lösung auf die Hälfte des Volumens im Vakuum über Natriumhydroxyd eingedampft, die auskristallisierte Substanz wird am Filter gesammelt, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet; F. = 238,0 bis 239,O⁰C.For recrystallization, the crystals are dissolved in 47 parts by weight of alcohol and the solution is evaporated to half its volume in vacuo over sodium hydroxide, the substance which has crystallized out is collected on the filter, washed with absolute alcohol and dried; F. = 238.0 to 239, O ⁰ C.

Eine Probe mit dem Marquis-Reagenz (vgl. Morphin und morphinähnlich wirkende Verbindungen, O. Schaumann, 1957, S. 25) fällt mit dem Verfahrensprodukt negativ aus, während das als Ausgangsmaterial verwendete N-Allylnormorphin damit eine starke rotviolette Färbung ergibt.A sample with the Marquis reagent (see morphine and compounds similar to morphine, O. Schaumann, 1957, p. 25) turns out negative with the process product, while that as the starting material used N-allyl normorphine so that it has a strong red-violet color.

_s Beispiel 4 _s example 4

4,3 Gewichtsteile Nicotinsäurechloridhydrochlorid, werden in 19 Gewichtsteilen wasserfreies Pyridin eingetragen und 1 Gewichtsteil N-Allylnormorphin zugefügt. Der Ansatz wird im Bad 30 Minuten lang auf4.3 parts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride, are introduced into 19 parts by weight of anhydrous pyridine and 1 part by weight of N-allylnormorphine is added. The approach is in the bath for 30 minutes

ίο 90⁰C erwärmt und die Reaktionsmasse nach dem Erkalten in 100 Gewichtsteilen Wasser aufgenommen. Die Lösung wird sodann vorerst mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Natriumcarbonat versetzt und auf pH-Wert 9 eingestellt, wobei sich das Reaktionsprodukt gemeinsam mit dem Pyridin ölig ausscheidet. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroform und das mitextrahierte Pyridin auf dem Dampfbad abgetrieben und der Rückstand mit Va η-Salzsäure auf pH-Wert 4 eingestellt, wobeiίο 90 ⁰ C heated and the reaction mass added after cooling in 100 parts by weight of water. The solution is then initially mixed with sodium bicarbonate and then with sodium carbonate and adjusted to pH 9, the reaction product separating out together with the pyridine in an oily form. The reaction product is extracted with chloroform, the chloroform and the co-extracted pyridine are stripped off on the steam bath and the residue is adjusted to pH 4 with Va η hydrochloric acid, whereby

ao das Hydrochlorid des N-Allylnormorphin-bis-nicotinsäureesters auskristallisiert. Beim Eindampfen im Vakuum über festem Natriumhydroxyd zur Trockene bleibt der kristalline Rückstand in einer Menge von 1,1 Gewichtsteilen zurück.ao the hydrochloride of N-allylnormorphine-bis-nicotinic acid ester crystallized out. When evaporating to dryness in vacuo over solid sodium hydroxide the crystalline residue remains in an amount of 1.1 parts by weight.

as Durch das Auflösen des Rückstandes in 47 Gewichtsteilen Alkohol in der Wärme und Einengen im Vakuum auf die Hälfte des Volumens kristallisiert der erhaltene N-Allylnormorphin-bis-nicotinsäureester aus; F. = 238,0 bis 239,O⁰C.As by dissolving the residue in 47 parts by weight of alcohol while warming and concentrating it in vacuo to half the volume, the N-allylnormorphine-bis-nicotinic acid ester obtained crystallizes out; F. = 238.0 to 239, O ⁰ C.

Eine Probe mit dem Marquis-Reagenz ist negativ.A sample with the Marquis reagent is negative.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäureestern von Morphinderivaten und ihren Hydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Codein oder N-Allylnormorphin bzw. deren Hydrochloride entweder mit Nicotinsäureanhydrid oder mit halogenwasserstoffsauren Salzen von Nicotinsäurehalogeniden in Gegenwart von tertiären Basen bei erhöhten Temperaturen umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt.Process for the preparation of nicotinic acid esters of morphine derivatives and their hydrohalides, characterized in that in a known manner codeine or N-Allylnormorphine or its hydrochloride either with nicotinic anhydride or with hydrohalic acids Salts of nicotinic acid halides in the presence of tertiary bases at elevated levels Reacts temperatures and the bases obtained, optionally with hydrohalic acids treated. In Betracht gezogene Druckschriften:Considered publications: österreichische Patentschrift Nr. 202 282; USA.-Patentschrift Nr. 2 878 253;Austrian Patent No. 202 282; U.S. Patent No. 2,878,253; Monatshefte für Chemie, Bd. 88 (1957), S. 330 bis 335;
Chemiker Zeitung, Bd. 80 (1956), S. 111; Archiv der Pharmazie, Bd. 291 (1958), S. 138;MONTHS FOR CHEMISTRY, Vol. 88 (1957), pp. 330 to 335;
Chemiker Zeitung, Vol. 80 (1956), p. 111; Archiv der Pharmazie, Vol. 291 (1958), p. 138; Pharmazeutische Praxis, Heft 8, S. 81 bis 103, Beilage zu Die Pharmazie, Bd. 13 (1958); Manufacturing Chemist, Bd. 28 (1957), S. 271 bis 277.Pharmaceutical Practice, Issue 8, pp. 81 to 103, supplement to Die Pharmazie, Vol. 13 (1958); Manufacturing Chemist, 28, 271-277 (1957). 409 759/389 12.64 © Bundesdruckerei Berlin409 759/389 12.64 © Bundesdruckerei Berlin