DE1173092B - Process for the preparation of 20, 20-bis-hydroxymethyl-3-keto-4-pregnenes or esters thereof - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 20,20-bis-Hydroxymethyl-3-keto-4-pregnenen bzw. Estern derselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20,20-bis-Hydroxymethyl-3-keto-A4-pregnenen bzw. Estern derselben, die der allgemeinen Formel 1, worin R, = H, oder 0 und R, und Ra jeweils H oder den Rest einer organischen Carbonsäure oder der Salpetersäure b.-deuten, entsprechen.Process for the production of 20,20-bis-hydroxymethyl-3-keto-4-pregnenes or esters thereof The invention relates to a process for the production of new 20,20-bis-hydroxymethyl-3-keto-A4-pregnenes or esters same that of the general formula 1, where R, = H, or 0 and R, and Ra each correspond to H or the radical of an organic carboxylic acid or nitric acid.

In derPatentanmeldung L 38 191 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 156 803) wurde ein Steroid mit vasodilatatorischer Wirkun- auf die Coronargefäße beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit einer 4(5)-ständigen Doppelbindung und einer 3-Ketogruppe eine ähnliche Wirksamkeit, jedoch von längerer Dauer, aufweisen. Pharmakologische Vergleichsversuche mit Trinitroglycerin und Papaverin haben ergeben, daß die wirksame Grenzkonzentration von 3,11 - Diketo - 20,20 - bis - nitratornethyl - J 4 - pregnen, 3,11-Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A4-pregiien und 3,11 -Diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-A 1-pregnen bei der Testung der Verstärkung der Herzleistung des isolierten Kaninchenherzens nach dem Verfahren von L a n g e n d o r f f (Arch. f. ges. Physiol., Bd. 61 [1895], S. 291) 0,001 bzw. 0,1 y/ccm bzw. 0,05 bis 0,1 y/ccm Perfusionsflüssigkeit beträgt und somit wesentlich geringer ist als die von Trinitroglycerin (1 y/ccm) und Papaverin (1 Oy/ccm). Außerdem weisen die genannten Verfahrensprodukte gegenüber den beiden Vergleichssubstanzen einen stärkeren Coronareffekt auf.In the patent application L 38 191 IVb / 12o (German Auslegeschrift 1 156 803) a steroid with vasodilatory effects on the coronary vessels was described. It has now been found that the new compounds prepared according to the invention with a 4 (5) double bond and a 3-keto group have a similar effectiveness, but for a longer period of time. Pharmacological Comparison tests with trinitroglycerin and papaverine have shown that the effective threshold concentration of 3.11 - diketo - 20,20 - bis - nitratornethyl - J 4 - pregnene, 3,11-diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A4-pregiien and 3,11 -Diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-A 1-pregnen in the testing of the enhancement of the cardiac output of the isolated rabbit heart according to the method of L an g en d or ff (Arch. f. ges. Physiol., Vol. 61 [1895], p. 291) is 0.001 or 0.1 y / ccm or 0.05 to 0.1 y / ccm perfusion fluid and is thus significantly lower than that of trinitroglycerin (1 y / ccm) and Papaverine (1 oy / cc). In addition, the process products mentioned have a stronger corona effect compared to the two comparison substances.

Bei der akuten Toxizitätsprüfung an Mäusen erwiesen sich die Verfahrensprodukte in Konzentrationen bis 100 mg/kg Körpergewicht, subcutan injiziert, als nicht toxisch.In the acute toxicity test on mice, the products of the process were found to be non-toxic in concentrations of up to 100 mg / kg body weight, injected subcutaneously.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 3-Keto-20,20-bis-acyloxymethyl-pregnan in 4-Stellung bromiert, aus der bromierten Verbindung Bromwasserstoff abspaltet, die primären Hydroxylgruppen des erhaltenen 3-Keto-20,20-bis-acyloxymethyl-A 4-pregnens gegebenenfalls durch alkalische Verseifung freisetzt und/oder gegebenenfalls das erhaltene 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-A 4-pregnen in den entsprechenden Diester einer organischen Carbonsäure oder in das entsprechende 20,20-Dinitrat überführt.The inventive method consists in that in a known per se Way a corresponding 3-keto-20,20-bis-acyloxymethyl-pregnane is brominated in the 4-position, splitting off hydrogen bromide from the brominated compound, the primary hydroxyl groups of the 3-keto-20,20-bis-acyloxymethyl-A 4-pregnens obtained, if necessary alkaline saponification releases and / or optionally the 3-keto-20,20-bis-hydroxymethyl-A obtained 4-pregnen in the corresponding diester of an organic carboxylic acid or in the corresponding 20,20-dinitrate transferred.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als Ausgangsverbindung 3,11-Diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-pregnan, bromiert mittels einer Lösung von Brom in Essigsäure bei 50 bis 70'C, spaltet Bromwasserstoff durch Einwirkung eines Gemisches von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid ab, verseift durch Einwirkung eines Alkalis bei Zimmertemperatur und verestert mit rauchender Salpetersäure bei -5 bis -15'C. According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the starting compound used is 3,11-diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-pregnane, brominated using a solution of bromine in acetic acid at 50 to 70 ° C., and splitting hydrogen bromide by the action of a mixture of lithium bromide and lithium carbonate in dimethylformamide, saponified by the action of an alkali at room temperature and esterified with fuming nitric acid at -5 to -15'C.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

Beispiel 1 Dinitrat von 3,11 -Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A 4_pregnen (1, R, = 0) Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Diacetats von 3,11-Diketo-20,20-bis-hydroxymethylpregnan (111, R, = 0, R2 = R, # - OC - CH,) gibt man 1,35 g des nach einem anderweitig vorgeschlagenen Verfahren (vgl. D. B e r t i ii, H. F r i t e 1 und L. N e d e 1 e c, Bull. Soc. Chim. France, 1962, S. 1068ff.) erhaltenen 3,11-Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-pregnans in 8,1 ccm Pyridin und 2,7 ccm Essigsäureanhydrid, hält die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur und gießt dann in 100 ccm Eiswasser.Example 1 Dinitrate of 3,11- diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A 4_pregnen (1, R, = 0) For the preparation of the starting material diacetate of 3,11-diketo-20,20-bis-hydroxymethylpregnane ( 111, R, = 0, R2 = R, # - OC - CH,) are added 1.35 g of the method proposed elsewhere (cf. D. Berti ii, H. F rite 1 and L. N e d e 1 ec, Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1068ff.) 3,11-diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-pregnans obtained in 8.1 cc of pyridine and 2.7 cc of acetic anhydride, holds the Reaction mixture for 2 hours at room temperature and then poured into 100 cc of ice water.

Der entstandene gummiartige Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, dann nacheinander mit normaler Salzsäure, mit Wasser, n/IO-Natronlauge und schließlich wieder mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen.The resulting gummy residue is extracted several times with benzene. The extracts are combined, then successively with normal hydrochloric acid, with water, n / IO sodium hydroxide solution and finally again with water until the washing water is neutral washed.

Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen und kristallisiert. Man erhält 1,47 g Rohprodukt, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert werden kann. Die Reinigung geschieht durch weiteres Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel. Man erhält die obengenannte, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindung Ill. F. = 135- C, [--c]'D' = +25,3 # (c = 1 "/, in Dioxan).The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in ethanol and crystallized. 1.47 g of crude product are obtained, which can be recrystallized from aqueous ethanol. The purification is done by further recrystallization from the same solvent. The above-mentioned compound III. F. = 135-C, [--c] 'D' = +25.3 # (c = 1 "/, in dioxane) is obtained.

Die Verbindung ist löslich in Aceton, Benzol und Chloroform, in der Hitze löslich in Äthanol und unlöslich in Wasser und Äther.The compound is soluble in acetone, benzene and chloroform, in which Heat soluble in ethanol and insoluble in water and ether.

Analyse für C2,H4101, Molekulargewicht = 460,59: Berechnet .... C 70,40, H 8,75 0/, gefunden .... C 70,60, H 8,80 0/,. A. Diacetat von 3,11 -Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A -"-pregneii (V, R, = 0, R, = R, = - OC - CH,) Man gibt 1,578 g Diacetat von 3,11 -Diketo-20,20-bishydroxymethyl-pregnan (111) in 9,5 ccm Essigsäure und erhitzt auf 60 ± 2'C, um die Verbindung aufzulösen. Man beginnt dann die Bromierung durch Zugabe von 2 Tropfen Bromwasserstoffsäure und versetzt dann mit 6,7 cem einer Lösung von 1,5 cem reinem Brom in 48,5 ccm Essigsäure. Die Bromierung erfordert etwa 35 bis 40 Minuten und geht bei 60 = 20C vor sich.Analysis for C2, H4101, Molecular Weight = 460.59: Calculated .... C 70.40, H 8.75 0 /, found .... C 70.60, H 8.80 0 / ,. A. Diacetate of 3,11 -Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A - "- pregneii (V, R, = 0, R, = R, = - OC - CH,) 1.578 g of diacetate of 3 , 11 -Diketo-20,20-bishydroxymethyl-pregnane (111) in 9.5 cc acetic acid and heated to 60 ± 2 ° C. in order to dissolve the compound.The bromination is then started by adding 2 drops of hydrobromic acid and then adding 6.7 cem of a solution of 1.5 cem of pure bromine in 48.5 cc of acetic acid The bromination takes about 35 to 40 minutes and takes place at 60 = 20C.

Man beendet dann das Erhitzen und gibt nach dem Abkühlen etwa 15 ccm Wasser hinzu-, man läßt unter Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.The heating is then stopped and, after cooling, about 15 cc of water is added and the mixture is left to stand overnight at room temperature with stirring.

Dann saugt man den gummiartigen Rückstand ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet im Vakuum. Man erhält das Rohprodukt IV, das man ohne weitere Reinigung für die folgende Verfahrensstufe verwendet. F. = etwa 80 bis 100'C. Br 15,3 0/".The gummy residue is then filtered off with suction, washed with water until the wash water is neutral and dried in vacuo. The crude product IV is obtained, which is used for the following process stage without further purification. F. = about 80 to 100'C. Br 15.3 0 / ".

Man gibt 1,093 g Lithiumbromid in 12,8 ccm Dimethylformamid, erhitzt unter Rühren und unter Stickstoff auf 80'C und gibt 0,890 g Lithiumcarbonat und 1,780 g des Rohprodukts IV hinzu. 1.093 g of lithium bromide in 12.8 cc of dimethylformamide are added, the mixture is heated to 80 ° C. with stirring and under nitrogen, and 0.890 g of lithium carbonate and 1.780 g of the crude product IV are added.

Die Reaktionsmischung wird dann bei 95 bis 1.00'C (Innentemperatur) unter stetem Rühren und im Stickstoffstromerhitzt. Nacht8Stundenkühltmanauf Zimmertemperatur ab und gießt in eine mit Essigsäure angesäuerte Mischung aus Eis und Wasser, man rührt 1 Stunde und läßt dann 1 Stunde stehen.The reaction mixture is then heated to 95 to 1.00 ° C (internal temperature) with constant stirring and in a stream of nitrogen. After 8 hours it is cooled to room temperature and poured into a mixture of ice and water acidified with acetic acid, stirred for 1 hour and then left to stand for 1 hour.

Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird wieder aufgenommen und im Laufe von 2 Stunden mit 9,3 cem reinem, wasserfreiem Pyridin und 3,1 ccm Essigsäureaahydrid reacetyliert; dann gießt man in 125 ccm Eis-Wasser-Mischung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit normaler Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. mit Tierkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein gelbes Harz, das man mit 10 ccm Isopropyläther aufnimmt.The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. The crude product obtained is taken up again and reacetylated in the course of 2 hours with 9.3 cem of pure, anhydrous pyridine and 3.1 cc of acetic aahydride; it is then poured into 125 cc of an ice-water mixture and extracted with methylene chloride. The extract is washed with normal hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate. treated with animal charcoal, filtered and evaporated to dryness in vacuo. A yellow resin is obtained, which is taken up in 10 cc of isopropyl ether.

Man kühlt dann 1 Stunde auf 0 bis --5'C ab, saugt die erhaltenen Kristalle ab, verreibt mit Isopropyläther und trocknet bei 40-C.It is then cooled to 0 to -5 ° C for 1 hour, the crystals obtained are filtered off with suction, triturated with isopropyl ether and dried at 40 ° C.

Man erhält 0.776g der oben angegebenen Verbindung V. 0.776 g of the abovementioned compound V is obtained.

Die Verbindung kann durch Chromatographieren an Silicagel gereinigt werden, wobei man mit Methylenchlorid, das 8 0/, Aceton enthält, eluiert, dann kristallisiert man aus Isopropyläther um. F. = 132'C, 134,4- (c = 0,50ii, in Chloroform).The compound can be purified by chromatography on silica gel, eluting with methylene chloride containing 8 0 /, containing acetone, and then is recrystallized from isopropyl ether. M.p. = 132'C, 134.4- (c = 0.50ii, in chloroform).

Die Verbindung ist löslich in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und Isopropyläther (in der Hitze) und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien.The compound is soluble in alcohol, acetone, benzene, chloroform and isopropyl ether (in the heat) and insoluble in water and dilute aqueous Acids and alkalis.

Analyse für C2,H3,0,. Molekulargewicht = 458,57. gefunden Berechnet .... .... C C 70,7 70,6, 1. H H 8,3 8,5 5 0/0. 0 1 / 0 Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.Analysis for C2, H3,0 ,. Molecular Weight = 458.57. found Calculated .... .... CC 70.7 70.6, 1st HH 8.3 8.5 5 0/0. 0 1/0 The compound has not yet been described in the literature.

B. 3,11 -Diketo-20,20-bis-hydroxyrnethyl--1 1-pregnen (V 1, R, # 0) Man versetzt 37,5 ccm Äthanol und 2,25 ccm Wasser mit 750 mg der erhaltenen Verbindung V, rührt unter Stickstoff und versetzt mit 0,75 ccm 3011 ' 1,iger Natronlauge. Man rührt die erhaltene Lösung 311, Stunden stets unter Stickstoff bei Zimmertemperatur. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 300 ccm Eiswasser, rührt 30 Minuten bei +5'C, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet bei 80 bis 100'C. Man erhält 466 mg Rohprodukt, das man durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol reinigt.B. 3,11 -Diketo-20,20-bis-hydroxyrnethyl - 1 1-pregnen (V 1, R, # 0) 37.5 cc of ethanol and 2.25 cc of water are mixed with 750 mg of the compound V obtained , stirred under nitrogen and treated with 0.75 ccm of 3011 ' 1 sodium hydroxide solution. The solution obtained is stirred for 311 hours, always under nitrogen at room temperature. The reaction mixture is then poured into 300 cc of ice water, stirred for 30 minutes at + 5 ° C., the precipitate is filtered off with suction, washed with water until the wash water is neutral and dried at 80 to 100 ° C. 466 mg of crude product are obtained, which are purified by repeated recrystallization from ethanol.

Wenn man die Wiedergewinnung von gereinigter Verbindung aus den Mutterlaugen des Umkristallisierens einrechnet, erhält man die oben angegebene Verbindung VI in einer Gesamtausbeute von etwa 53 ()/,. F. - 208 c C, 16U (C # 0,5 o/' in Chloroform).If one takes into account the recovery of purified compound from the mother liquors of the recrystallization, the above compound VI is obtained in an overall yield of about 53 %. F. - 208c C, 16U (C # 0.5 o / 'in chloroform).

Die Verbindung ist löslich in Äthanol, Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser, Äther und Benzol.The compound is soluble and insoluble in ethanol, acetone and chloroform in water, ether and benzene.

Analyse für C2.H3,0" Molekulargewicht = 375,5: Berechnet .... C 73,76. H 9,15, 0 17,09 01/o: gefunden .... C 74, 1, H 9,3, 0 17,2 0/0. Analysis for C2.H3.0 "Molecular weight = 375.5: Calculated .... C 73.76. H 9.15.0 17.09 01 / o: found .... C 74.1, H 9, 3.0 17.2 0/0.

Die Verbindung (V1) wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.The compound (V1) has not yet been described in the literature.

C. Dinitrat von 3,1 1-Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl--11-pregnen (1, R, # 0) Man versetzt 2 ccm Essigsäureanhydrid unter Rühren und unter Stickstoff, wobei man die Temperatur bei - 15 bis -20#C hält. mit 0,5 ccm Salpetersäure von 48-B8; dann gibt man unter den gleichen Bedingungen 138 mg der erhaltenen Verbindung VI (R, = 0) in 2 ccm Chloroform hinzu. Man rührt unter Stickstoff noch 20 Minuten bei - IO'C (Innentemperatur). C. dinitrate of 3.1 1-diketo-20,20-bis-hydroxymethyl - 11-pregnene (1, R, # 0) are added 2 cc of acetic anhydride with stirring and under nitrogen, maintaining the temperature at - 15 to -20 # C holds. with 0.5 cc of nitric acid from 48-B8; 138 mg of the compound VI obtained (R, = 0) in 2 cc of chloroform are then added under the same conditions. The mixture is stirred under nitrogen for 20 minutes at - IO'C (internal temperature).

Dann gießt man die Reaktionsmischung in 25 cem Eiswasser und extrahiert das gebildete Dinitrat mit Methylenehlorid.The reaction mixture is then poured into 25 cem ice water and the dinitrate formed is extracted with methylene chloride.

Man wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser, 21/,iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer; anschließend trocknet man über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel bis zur Trockne ab. Man erhält ein hellgelbes Harz, das sich bei Zugabe von Methanol oder Äthanol verfestigt. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid aufgenommen, an Silicagel chromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid, das 2 "/, Aceton enthält, eluiert, mit Tierkohle behandelt, zur Trockne eingedampft, dann unter Rückfluß in Äthanol wieder aufgelöst, im Vakuum eingeengt, bei Zimmertemperatur kristallisiert, abgesaugt, mit eisgekühltem Äthanol gewaschen und bei 40'C getrocknet.The organic phase is washed successively with water, 21 /, iger Sodium bicarbonate solution and then with water until the wash waters are neutral; then it is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled to to dryness. A pale yellow resin is obtained, which when methanol is added or solidified ethanol. The crude product is taken up with methylene chloride Chromatographed silica gel, using methylene chloride containing 2 "/, acetone, eluted, treated with animal charcoal, evaporated to dryness, then refluxed in Ethanol redissolved, concentrated in vacuo, crystallized at room temperature, Sucked off, washed with ice-cold ethanol and dried at 40'C.

Man erhält 110 mg von Verbindung I (R, = 0), entsprechend einer Ausbeute von 650/,. F. = 144 bis 146'C, [,-,(]'D' = --j- 104 ± 2,5' (c = 0,5 0/, in Chloroform); UV-Spektrum - (in Äthanol) = 237 mp. (e # 15 300). 110 mg of compound I (R, = 0) are obtained, corresponding to a yield of 650%. F. = 144 to 146'C, [, -, (] 'D' = --j- 104 ± 2.5 ' (c = 0.5 0 /, in chloroform); UV spectrum - (in ethanol) = 237 mp. (E # 15 300).

Die Verbindung ist löslich in Aceton, Benzol und Chloroform, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Wasser und Äther.The compound is soluble in acetone, benzene and chloroform, little soluble in ethanol and insoluble in water and ether.

Analyse für C"H"0,N" Molekulargewicht = 464,5: Berechnet .... C 59,46, H 6,94 0/,; gefunden .... C 59,6, H 7,0 0/,. Analysis for C "H" 0, N "Molecular Weight = 464.5: Calculated .... C 59.46, H 6.94 0 /,; found .... C 59.6, H 7.0 0 / ,.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.The compound has not yet been described in the literature.

D. 3,11-Diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-Al-pregnen Man löst 0,281 - 3,11-Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A4 -pregnen (VI, R, = 0) in 2 ccm Chloroform auf. Dann versetzt man mit 2 ccm Pyridin und gibt anschließend tropfenweise unter konstantem Rühren 0,4 ccin Essigsäureanhydrid hinzu. D. 3,11-diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-Al-pregnene Dissolve 0.281 to 3.11-diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-A4 -pregnen (VI, R, = 0) in 2 cc of chloroform. Then add 2 cc of pyridine and then add 0.4 cc of acetic anhydride dropwise with constant stirring.

Man läßt die Mischung unter Rühren 2 Stunden stehen und gießt sie dann auf 50 ccm einer Mischung aus Wasser und Eis.The mixture is left to stand with stirring for 2 hours and is then poured into 50 cc of a mixture of water and ice.

Man läßt 1 Stunde stehen und extrahiert dann dreimal mit je 5 ccm Chloroform. Die Chloroformphasen werden dekantiert, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.The mixture is left to stand for 1 hour and then extracted three times with 5 cc of chloroform each time. The chloroform phases are decanted, washed several times with water, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness.

Der Rückstand von 0,324 g wird in der Hitze in 5 ccin Isopropyläther aufgelöst. Man kühlt ab und läßt über Nacht im Eisschrank stehen; dann filtriert man, wäscht die Substanz und trocknet sie. Man erhält so 0,290 g 3,1 1-Diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-A 4 -pregnen vom F. = 132'C.The residue of 0.324 g is dissolved in 5 cc of isopropyl ether while hot. It is cooled and left to stand in the refrigerator overnight; then it is filtered, the substance is washed and dried. This gives 0.290 g of 3,1 1-diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-A 4 -pregnen with a melting point of 132 ° C.

Beispiel 2 3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-A 4-pregnen (l; R, = H2) Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden 3-Keto-20,20-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnans (III; R, = H, R, = R, = - OC - CH.) löst man 3,625 g 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-pregnan in 22 ccm Pyridin, gibt dann 11 ccin Essigsäureanhydrid zu, rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und gießt die erhaltene Lösung in 250 cem einer Mischung von Eis und Wasser, rührt 1/, Stunde und extrahiert den Niederschlag mit Äthylacetat. Man wäscht die Äthylacetatlösung mit#iWasser, mit einer 1 normalen wäßrigen Salzsäure, dann mit einer 1 011/,igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockne. Man erhält so die amorphe Verbindung 111 (R, # H, R, R, OC - CH,) mit theoretischer Ausbeute.Example 2 3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-A 4-pregnen (1; R, = H2) For the preparation of the 3-keto-20,20-bis-acetoxymethyl-5β-pregnans (III; R, = H, R, = R, = - OC - CH.) 3.625 g of 3-keto-20,20-bis-hydroxymethyl-pregnane are dissolved in 22 cc of pyridine, then 11 cc of acetic anhydride is added, and the mixture is stirred for 2 hours Room temperature and pour the resulting solution into 250 cem of a mixture of ice and water, stir for 1 /, hour and extract the precipitate with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate solution with # iWasser, with a 1 N aqueous hydrochloric acid, then with a 1 011 /, sodium bicarbonate solution and finally with water. It is dried over sodium sulfate and distilled to dryness. The amorphous compound 111 (R, # H, R, R, OC - CH,) is obtained in this way in theoretical yield.

A. 3-Keto-4-brom-20,20-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnan (IV; R, = H2, R, = R, = - OC - CH,) Die wie vorstehend erhaltene Verbindung III wird in 28 cem Dimethylformamid, die 100/0 Wasser enthalten, bei 40'C gelöst. Man fügt zwei Tropfen Bromwasserstoffsäure und dann 20 ccin einer Lösung aus 4,402 g Brom und so viel 10 0/, Wasser enthaltendes Dimethylformamid, daß sich 50 ccm ergeben, innerhalb von 30 Minuten bei 60'C zu. Man gießt die erhaltene Lösung in 500 ccm einer Mischung von Eis und Wasser, rührt 20 Minuten, saugt den Niederschlag der bromierten Verbindung ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet unter Vakuum. Man erhält so 5,4 g der rohen Verbindung IV, (R, = H, R, = R, = - OC - CH,), die, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet wird. A. 3-Keto-4-bromo-20,20-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnane (IV; R, = H2, R, = R, = - OC - CH,) The compound III obtained as above is in 28 cem dimethylformamide, which contain 100/0 water, dissolved at 40'C. Two drops of hydrobromic acid are added, followed by 20 cc of a solution of 4.402 g of bromine and dimethylformamide containing 10 % of water to make 50 cc over the course of 30 minutes at 60.degree . The solution obtained is poured into 500 cc of a mixture of ice and water, stirred for 20 minutes, the precipitate of the brominated compound is filtered off with suction, the residue is washed with water and dried in vacuo. 5.4 g of crude compound IV, (R, = H, R, = R, = - OC - CH,), which is used as it is for the following stage, are thus obtained.

B. 3-Keto-20,20-bis-acetoxymethyl_A 4-pregnen (V; R, = H, R2 = R, = - OC - CH,) Die vorstehend erhaltenen 5,4 g der rohen Verbindung IV werden in eine Mischung aus 3,2 g LiBr, 2,7 g Li,CO, und 40 cem Dimethylformamid gegeben. Man erhitzt 16 Stunden auf 100'C, kühlt ab, gießt in eine Mischung von Eis und Wasser und fügt dann 7 ccin Äthylacetat zu. Man rührt 20 Minuten, saugt dann den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man löst das so erhaltene Rohprodukt in Benzol und chromatographiert an 200 g Magnesiumsilikat. Die Verbindung V wird mit Benzol extrahiert, das 10/, Methanol enthält. Man vereinigt die Benzollösungen, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 10 ccm Methanol um. Man erhält so 1,650 g kristalline Verbindung V (R, = H2, R2 = R3 = - OC - CH,) vom F. = 132'C, dann 135'C. Für die Analyse löst man 234 mg der Verbindung V wieder in 15 ccm Isopropyläther unter Rückfluß auf, kühlt mit Eis und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 170 mg der reinen Verbindung V vom F. = 135'C und [x11D1 = +69,4' (c = 10/, in CHCI,). Die Verbindung ist in Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich. Analyse für C2,H"0" Molekulargewicht = 444,52: Berechnet .... C 72,93, H 9,070/,; gefunden .... C 71,7, H 8,9 0/,. B. 3-Keto-20,20-bis-acetoxymethyl_A 4-pregnen (V; R, = H, R2 = R, = - OC - CH,) The 5.4 g of the crude compound IV obtained above are added to a mixture from 3.2 g LiBr, 2.7 g Li, CO, and 40 cem dimethylformamide added. The mixture is heated to 100 ° C. for 16 hours, cooled, poured into a mixture of ice and water and then 7 cc of ethyl acetate is added. The mixture is stirred for 20 minutes, then the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The crude product thus obtained is dissolved in benzene and chromatographed on 200 g of magnesium silicate. The compound V is extracted with benzene containing 10% methanol. The benzene solutions are combined, evaporated to dryness and the residue is recrystallized from 10 cc of methanol. Are thus obtained 1.650 g of crystalline compound V (R = H2, R2 = R3 = - OC - CH,), mp = 132'C, then 135'C. For the analysis, 234 mg of compound V are redissolved in 15 cc of isopropyl ether under reflux, cooled with ice and the precipitate is filtered off with suction. 170 mg of the pure compound V vom F. = 135'C and [x11D1 = +69.4 ' (c = 10 /, in CHCI,) are obtained. The compound is soluble in benzene and chloroform, sparingly soluble in ether and insoluble in water. Analysis for C2, H "0" Molecular Weight = 444.52: Calculated .... C 72.93, H 9.070 / 1 .; found .... C 71.7, H 8.9%.

UV-Spektrum (Äthanol): 241 bis 242 m#t, = 15 500. UV spectrum (ethanol): 241 to 242 m # t, = 15,500.

C. 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl_A4_pregnen (Vl; RI = H2) Man gibt 1,023 g des erhaltenen 3-Keto-20,20-bisacetoxymethyl-A 4-pregnens (V) in eine Mischung von 30 ccm Methanol, 3 cem Wasser und 1 ccm Natronlauge. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und fügt dann 1 ccm Essigsäure hinzu. Man filtriert den Niederschlag ab und versetzt dann das Filtrat langsam mit 35 cem Wasser. Das 3-Keto-20.20-bishydroxymethyl-A4-pregnen kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so 697 mg der oben angegebenen Verbindung VI vom F. # 203'C, dann 214'C. Die Ausbeute beträgt 84111'.. C. 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl_A4_pregnen (Vl; RI = H2) 1.023 g of the 3-keto-20,20-bisacetoxymethyl-A 4-pregnens (V) obtained are added to a mixture of 30 cc of methanol , 3 cem water and 1 cc sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then 1 cc of acetic acid is added. The precipitate is filtered off and the filtrate is then slowly mixed with 35 cem of water. The 3-keto-20.20-bishydroxymethyl-A4-pregnen crystallizes. It is suctioned off, washed with water and dried. 697 mg of the abovementioned compound VI of F. # 203'C, then 214'C are obtained. The yield is 84111 '..

Zur Analyse kristallisiert man 200 mg der Verbindung VI aus 2 ccm, Äthanol um, indem man zum Rückfluß erhitzt, mit Eis kühlt und so 120 mg der kristallinen Verbindung vom F. = 203 # C, dann 214 # C und [x]'D' = -" 79 - (c = 0,5 Of, in CHCI,) erhält. Die Verbindung ist in Chloroform löslich, in Alkoholen wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich. Analyse für C"H",0" Molekulargewicht - 360,50: Berechnet .... C 76,62, H 10,07 0/" gefunden .... C 76,6, H 9,8 "/,.For analysis, 200 mg of compound VI are recrystallized from 2 cc of ethanol by heating to reflux and cooling with ice, and so 120 mg of the crystalline compound of F. = 203 ° C, then 214 ° C and [x] 'D ' = - " 79 - (c = 0.5 Of, in CHCI,). The compound is soluble in chloroform, sparingly soluble in alcohols and insoluble in water and ether. Analysis for C" H ", 0" molecular weight - 360 .50: Calculated .... C 76.62, H 10.07 ″ found .... C 76.6, H 9.8 ″.

D. 3-Keto-20,20-bis-nitroatomethyl-A 4-pregnen (l; R, = H,) Man gibt 370 mg des erhaltenen 3-Keto-20,20-bishydroxymethyl-pregnens (V1) in eine bei -15'C hergestellte Mischung von 3,6 ccm Essigsäureanhydrid und 0,9 ccm Salpetersäure von 48' B6. Die Verbindung löst sich schnell auf. Man läßt die Lösung bei - 1 O'C 20 Minuten stehen; dann gießt man in 35 ccm einer Mischung von Eis und Wasser, rührt lf, Stunde, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, dann mit einer 100/,igen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Man destilliert zur Trockne, kristallisiert die Verbindung um, indem man sie in 3 ccm Äthanol und 6 cem Methylenchlorid auflöst, filtriert und auf 3 ccm einengt. Das 3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-A4-pregnen kristallisiert. Man kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Alkohol und trocknet. Man erhält so 347 mg der Verbindung 1 (R, - H.) vom F. = 173'C und [-,1 Ö # +54,4' (c = 1 % in CHCI,). Die Verbindung ist in Methylenchlorid löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich. D. 3-Keto-20,20-bis-nitroatomethyl-A 4-pregnen (1; R, = H,) 370 mg of the 3-keto-20,20-bishydroxymethyl-pregnancy (V1) obtained are added to a -15'C prepared mixture of 3.6 cc acetic anhydride and 0.9 cc nitric acid from 48 'B6. The connection dissolves quickly. The solution is allowed to stand at -1 oC for 20 minutes; then it is poured into 35 cc of a mixture of ice and water, stirred for 1 hour, extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with water, then with a 100% sodium bicarbonate solution and again with water. It is distilled to dryness, the compound is recrystallized by dissolving it in 3 cc of ethanol and 6 cc of methylene chloride, filtered and concentrated to 3 cc. The 3-keto-20,20-bis-nitratomethyl-A4-pregnen crystallizes. It is cooled with ice, filtered off with suction, washed with alcohol and dried. This gives 347 mg of compound 1 (R, - H.) of the F. = 173'C and [-, 1 Ö # +54.4 ' (c = 1% in CHCI,). The compound is soluble in methylene chloride, sparingly soluble in alcohol and insoluble in water.

Analyse für C"H,1107N" Molekulargewicht 450,50: Berechnet .... C 61,3 1, H 7,6 1, N 6,22 gefunden .... C 61,3, H 7,6, N 6,10/0-Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.Analysis for C "H, 1107N" Molecular Weight 450.50: Calculated .... C 61.3-1, H 7.6-1, N 6.22 found .... C 61.3, H 7.6, N In the context of the present invention, protection is not sought for the preparation of the starting compounds used in accordance with the process.

Claims (2)

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 20,20-bis-Hydroxymethyl-3-keto-4-pregnenen bzw. Estern derselben, die der allgemeinen Formel worin R, - H, oder 0, und R2 und R, jeweils H oder den Rest einer organischen Carbonsäure oder der Salpetersäure bedeutet, entsprechen, d a - durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 3-Keto-20,20-bis-acyloxymethyl-pregnan in 4-Stellung bromiert, anschließend aus der bromierten Verbindung Bromwasserstoff abspaltet, die primären Hydroxylgruppen des erhaltenen 3-Keto-20.20-bis-acyloxymethyl-,14-pregnens gegebenenfalls durch alkalische Verseifung freisetzt und/oder das erhaltene 3-Keto-20,20-bis-hydroxvmethVI-14-pregnen gegebenenfalls in den entsprechenden 20,20-Diester einer organischen Carbonsäure oder in das entsprechende 20,20-Dinitrat umwandelt. Claims: 1. Process for the preparation of 20,20-bis-hydroxymethyl-3-keto-4-pregnenes or esters thereof, which have the general formula where R, - H, or 0, and R2 and R, in each case H or the radical of an organic carboxylic acid or nitric acid, correspond, d a - characterized in that a corresponding 3-keto-20, 20-bis-acyloxymethyl-pregnane is brominated in the 4-position, then splitting off hydrogen bromide from the brominated compound, the primary hydroxyl groups of the 3-keto-20.20-bis-acyloxymethyl-, 14-pregnane obtained, if appropriate by alkaline saponification, and / or the obtained 3-keto-20,20-bis-hydroxvmethVI-14-pregnen is optionally converted into the corresponding 20,20-diester of an organic carboxylic acid or into the corresponding 20,20-dinitrate. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 3,11 -Diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-pregnan verwendet. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet. daß man mit einer Lösung von Brom in Essigsäure bei 50 bis 70'C bromiert. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromwasserstoffabspaltung mit Hilfe eines Gemisches von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid durchführt. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung des erhaltenen Diacetats von 3,11 -Diketo-20.20-bishvdroxymethyl-A4-pregnen mit Natronlauge bei Ammertemperatur vornimmt. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 3,1 1-Diketo-20,20-bis-hvdroxymethyl-.Al-pregnen durch Einwirkung von rauchender Salpetersäure bei -5 bis -15'C verestert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soe., Bd. 75 (1953), S. 4432 bis 4437, Bull. Soe. Chim. France, 1958, S. 366/367; Chem. Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801. 2. The method according to claim 1, characterized in that the starting compound used is 3,11 -diketo-20,20-bis-acetoxymethyl-pregnane. 3. The method according to claims 1 and 2, characterized. that one brominates with a solution of bromine in acetic acid at 50 to 70'C. 4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the elimination of hydrogen bromide is carried out with the aid of a mixture of lithium bromide and lithium carbonate in dimethylformamide. 5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that the saponification of the resulting diacetate of 3,11 -diketo-20.20-bishvdroxymethyl-A4-pregnen is carried out with sodium hydroxide solution at Ammer temperature. 6. Process according to claims 1 to 5, characterized in that the 3,1 1-diketo-20,20-bis-hydroxymethyl-.Al-pregnen obtained is esterified by the action of fuming nitric acid at -5 to -15'C . Publications considered: Journ. At the. Chem. Soe., 75 (1953), pp. 4432 to 4437, Bull. Soe. Chim. France, 1958, pp. 366/367; Chem. Reports, 91, 799-801 (1958) .