DE1050765B - Process for the preparation of testan-3a-ol-II-one and its esters - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tesitan-3a-ol-ll-on der Formel 11 und seiner Ester der Formel III. Diese Verbindungen besitzen interessante physiologische und pharmakodynamische Eigenschaften und können außerdem als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden Derivate mit \\a- oder 11/J-ständigcr Hydroxylgruppe dienen.The present invention relates to a process for the preparation of Tesitan-3a-ol-II-one of the formula II and its esters of the formula III. These compounds possess interesting physiological and pharmacodynamic properties, and may also as intermediates for the preparation of the corresponding derivatives with a \\ - or are 11 / J-ständigcr hydroxyl group.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dk 17ständige Ketogruppe des Testaii-3a-ol-ll,17-dio<ns der Formel I selektiv nach Wolff—Kishner in bekannter Weise reduziert und dann die 3<j-ständige Hydroxylgruppe acyliert. Diese Umsetzungen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:In the method according to the invention, the 17-position keto group of Testaii-3a-ol-II, 17-dio <ns of the formula I selectively according to Wolff-Kishner in known Way reduced and then the 3 <j-positions Acylated hydroxyl group. These reactions are illustrated by the following reaction scheme:
o.O.
Verfahren zur Herstellung
von Testan-3a-ol-ll-on und seinen EsternMethod of manufacture
of testan-3a-ol-ll-one and its esters
Anmelder:Applicant:
Les Laboratoires Frangais
de Chimiotherapie, ParisLes Laboratoires Frangais
de Chimiotherapy, Paris
Vertreter: Dr. F. Zurastein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4 Representative: Dr. F. Zurastein and Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 29. Januar 195?Claimed priority:
France from January 29, 195?
HOHO
IIII
HOHO
IIIIII
R —COO v v R —COO vv
In der Formel III bedeutet R einen niederen Alkylrest oder den Rest HOOC-CH2-CH3-.In formula III, R denotes a lower alkyl radical or the HOOC — CH 2 —CH 3 - radical.
Als Ausgangsstoff kann man selbstverständlich auch die Ester der Verbindung T, beispielsweise das Acetat, Benzoat oder Succinat, verwenden, die während der Reduktion verseift werden und ebenfalls das Testan-ßa-ol-ll-on liefern.The esters of the compound T, for example the Use acetate, benzoate or succinate, which are saponified during the reduction and also that Deliver testan-ßa-ol-ll-one.
Für die Reduktion nach Wolff—Kishner verwendet man Hydrazinhydrat, vorzugsweise in Diäthylenglykol in Gegenwart von Kaliumhydroxyd und Julien Warnant, Neuilly, Seine,Used for the Wolff-Kishner reduction one hydrazine hydrate, preferably in diethylene glycol in the presence of potassium hydroxide and Julien Warnant, Neuilly, Seine,
und Robert JoIy, Montmorency (Frankreich),and Robert JoIy, Montmorency (France),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
führt die Reduktion bei Temperaturen zwischen 120° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durch. Nach dem Abkühlen wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Beim Stehenlassen des Ätherextrakts kristallisiert ein stickstoffhaltiges Nebenprodukt aus, während die Mutterlaugen das gesuchte Produkt der Formel Il liefern, das nach an sich bekannten Verfahren acyliert wird. Aus Journ. Amcr. Chcm. Soc. Bd. 71, 1949, S. 3301 ff., ist "bekannt, daß eine 17ständige Steroidketogruppe nach Wolff—Kishner reduzierbar ist, während die llständige Ketogruppe unangegriffen bleibt.carries out the reduction at temperatures between 120 ° C and the boiling point of the reaction mixture by. After cooling, it is acidified and extracted with ether. When the ether extract is left to stand a nitrogen-containing by-product crystallizes out, while the mother liquors produce the desired product Formula II provide, which is acylated by methods known per se. From Journ. Amcr. Chcm. Soc. Vol. 71, 1949, p. 3301 ff., "It is known that a 17-position steroid keto group according to Wolff-Kishner can be reduced, while the 1-position keto group is unaffected remain.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen pharmakodynamische Eigenschaften auf, die neu und überraschend sind. Sie wirken in der Hauptsache derart, daß eine nahezu vollständige Ausschaltung der Hirnaktivität ohne Beeinflussung des cardiovasculären Systems oder der Atmung erreicht wird. Die folgenden Beispiele erläutern das crfmdungsgemäßö Verfahren. Man kann insbesondere ein anderes Lösungsmittel als Diäthylenglykol unter der Bedingung, daß sein Siedepunkt ausreichend hoch ist, oder andere Reinigungsmethoden für die Verbindung der Formel II verwenden oder die letztgenannte Verbindung nach einer beliebigenThose obtainable by the process according to the invention Compounds have pharmacodynamic properties that are new and surprising. she act mainly in such a way that an almost complete elimination of the brain activity without influencing it the cardiovascular system or breathing is achieved. The following examples explain the appropriate procedure. One can especially a solvent other than diethylene glycol on condition that its boiling point is sufficiently high, or other purification methods for the compound of formula II or use the latter compound according to any
809 750M90809 750M90
anderen bekannten Arbeitsweise acylieren, ohne deshalb aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. Die angegebenen Schmelzpunkte, sind, die auf. dem. Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelz-. punkte.acylate other known procedure without therefore departing from the scope of the invention. the specified melting points, are those on. to the. block Maquenne determined instantaneous melting. Points.
a) Herstellung des Testan-3a-ol-ll-ons (Formel II)a) Preparation of the testan-3a-ol-ll-one (formula II)
Ein Gemisch aus 2 g Testan-3a-ol-ll,17-dion (hergestellt nach Gallagher, journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74,1952, S. 2816), 20 ecm Diäthylenglykol, 0,4 ecm Hydrazinhydrat und 0,5 ecm konzentrierte Kalilauge mit einem Gehalt von 0,37 g KOH wird unter einem Stickstoffstrom und mechanischem Rühren 1 Stunde auf 120 bis 125° C erhitzt, dann beim Destillieren langsam auf 190 bis 195° C gebracht und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf etwa 70 bis 80° C gießt man in etwa 200 ecm eines mit 2 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuerten Wassereisgemisches und exti-ahiert das Gemisch mit etwa 1000 ecm Äthar. Der Ätherextrakt wird über Nacht stehengelassen. Die gebildeten, aus einem stickstoffhaltigen Produkt bestehen dien Kristalle werden abgesaugt, mit Äther gewaschen und verworfen. Die ätherischen Mutterlaugen werden mit dem Wascbäther vereinigt und dann mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer werden mit Isopropyläther extrahiert, und der erhaltene Extrakt wird mit der ätherischen Lösung vereinigt. Dieses Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird mit Isopropyläther angerieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhalt 950 mg (Ausbeute 56«/») Testan-3a-ol-ll-on vom F. = 131 bis 132° C; [α1] %° = +56,5 ± 1,5° (c= 1 Vo in Aceton). Das Produkt ist löslich in Äther und Isopropyläther und unlöslich in Aceton und Wasser.A mixture of 2 g of testan-3a-ol-II, 17-dione (prepared according to Gallagher, journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 74, 1952, p. 2816), 20 ecm of diethylene glycol, 0.4 ecm of hydrazine hydrate and 0.5 ecm of concentrated potassium hydroxide solution containing 0.37 g of KOH is heated to 120 to 125 ° C. for 1 hour under a stream of nitrogen and mechanical stirring, then slowly brought to 190 to 195 ° C. during distillation and at this temperature for 2 hours held. After cooling to about 70 to 80 ° C, it is poured into about 200 ecm of a water-ice mixture acidified with 2 ecm of concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with about 1000 ecm of ether. The ether extract is left to stand overnight. The formed crystals, which consist of a nitrogen-containing product, are filtered off with suction, washed with ether and discarded. The essential mother liquors are combined with the washing machine and then washed with water. The wash waters are extracted with isopropyl ether and the extract obtained is combined with the ethereal solution. This mixture is dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The crystalline residue obtained is rubbed with isopropyl ether, filtered off with suction and dried. 950 mg (yield 56%) of testan-3a-ol-II-one with a melting point of 131 to 132 ° C. are obtained; [α 1 ] % ° = +56.5 ± 1.5 ° (c = 1 Vo in acetone). The product is soluble in ether and isopropyl ether and insoluble in acetone and water.
Analyse: C19H30O2 = 290,43Analysis: C 19 H 30 O 2 = 290.43
Berechnet... C 78,57%, H 10,41Vo; gefunden ... C 78,4 Vo, H 10,4 Vo.Calculated ... C 78.57%, H 10.41 Vo; found ... C 78.4 Vo, H 10.4 Vo.
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Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. The connection has not yet been described in the literature.
b) Herstellung des Testan-Sa-ol-ll-on-acetats
der Formel III (R = CH3)b) Production of Testan-Sa-ol-II-on-acetate
of formula III (R = CH 3 )
540 mg Testan-3a-ol-ll-on vom F. = 131 bis 132° C
werden in 1 ecm Pyridin suspendiert. Nach Zugabe von 1 ecm Essigsäureanhydrid wird unter mechanischem
Rühren und! einem Stickstoff strom auf einem
Wasserbad auf 50° C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 50° C gehalten und dann in Wasser
gegossen. Das gesuchte Produkt der Formel III kristallisiert sofort aus. Das nach dem Absaugen,
Waschen mit Wasser und Trocknen in einer Ausbeute von 90 Vo erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert
und weist folgende Kennzahlen auf: F. ==130° C, [a]2 0° = +74° (c=0,5% in Aceton). Diese
Verbindung ist in Aceton, Alkohol und Methanol löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse: C21H32 O3 = 332,47540 mg of testan-3a-ol-II-one with a temperature of 131 to 132 ° C. are suspended in 1 ecm of pyridine. After adding 1 ecm of acetic anhydride, with mechanical stirring and! heated to 50 ° C. in a stream of nitrogen on a water bath. The resulting solution is kept at 50 ° C. for 1 hour and then poured into water. The sought product of the formula III crystallizes out immediately. The product obtained after filtration with suction, washing with water and drying in a yield of 90 Vo is recrystallized from methanol and has the following characteristics: F. == 130 ° C, [a] 2 = 0 ° + 74 ° (c = 0 , 5% in acetone). This compound is soluble in acetone, alcohol and methanol and insoluble in water.
Analysis: C 21 H 32 O 3 = 332.47
Berechnet.! . C 75.86Vo, H 9,70Vo, O 14,44Vo;
gefunden ... C 76,1 Vo, H 9,7 Vo, O 14,6 Vo.Calculated.! . C 75.86 Vo, H 9.70 Vo, O 14.44 Vo;
found ... C 76.1 Vo, H 9.7 Vo, O 14.6 Vo.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.This connection has not yet been described in the literature.
c) Herstellung des Testan-Sa-ol-ll-on-succinats
der Formel 111 (R = - C H2 C H2- C O O H)c) Production of the testan-Sa-ol-II-on-succinate
of formula III (R = - CH 2 CH 2 - COOH)
Ein Gemisch aus 2,75 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Tcstan-3a-ol-ll-ons, 11 g Bernsteinsäureanhydrid und 11 ecm wasserfreiem Pyridin wird 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die erhaltene braune Lösung wird abgekühlt und in 200 ecm kalte 1 η-Salzsäure gegossen. Man läßt 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehen, saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Das 3,44 g (Ausbeute 94Vo) ausmachende Rohprodukt vom F. = 122° C wird durch Auflösen in einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung gereinigt. Man filtriert vom Unlöslichen ab, säuert die Bkarbonatlösung an, extrahiert mit Benzol und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, behandelt mit Aktivkohle, dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus wäßrigem Methanol um. Man erhält so 3 g des reinen Succinats vom F. = 125 bis 126° C und [a] 2S = +67±1,5° (c=l°/o in Aceton). Das Produkt ist in Aceton, Alkohol, Benzol, Chloroform, Äther und verdünnten, wäßrigen Alkalien löslich, in wäßrigem Methanol wenig löslich und in verdünnten Säuren unlöslich. Durch Neutralisieren mit der berechneten Menge wäßriger Natronlauge erhält man eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes, die man zur Verabreichung auf parenteral em Wege mit Wasser verdünnen kann.A mixture of 2.75 g of the Tcstan-3a-ol-II-one prepared according to Example 1, 11 g of succinic anhydride and 11 ecm of anhydrous pyridine is heated on a boiling water bath for 1 hour. The brown solution obtained is cooled and poured into 200 ecm cold 1 η hydrochloric acid. The mixture is left to stand for 1 hour at ordinary temperature, suction filtered and washed with water until the wash water is neutral. The crude product, which makes up 3.44 g (yield 94%), has a melting point of 122 ° C. and is purified by dissolving it in an aqueous, saturated sodium bicarbonate solution. Insolubles are filtered off, the bicarbonate solution is acidified, extracted with benzene and the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, treated with activated charcoal, evaporated to dryness and recrystallized from aqueous methanol. This gives 3 g of the pure succinate with a melting point of 125 to 126 ° C. and [a] 2 S = + 67 ± 1.5 ° (c = 1% in acetone). The product is soluble in acetone, alcohol, benzene, chloroform, ether and dilute aqueous alkalis, sparingly soluble in aqueous methanol and insoluble in dilute acids. By neutralizing with the calculated amount of aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous solution of the sodium salt is obtained which can be diluted with water for parenteral administration.
Analyse: C23 H34 O5 = 390,5Analysis: C 23 H 34 O 5 = 390.5
Berechnet... C 70,74 Vo, H 8,78 Vo, O 20,49 Vo;
gefunden ... C 70,6 Vo, H 8,7 »Λ, Ο 20,9 Vo.Calculated ... C 70.74 Vo, H 8.78 Vo, O 20.49 Vo;
found ... C 70.6% by volume, H 8.7% by volume, 20.9% by volume.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. This product has not yet been described in the literature.
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| US6780853B1 (en) | 1995-06-06 | 2004-08-24 | Euro-Celtique S.A. | Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series |
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