DE1164398B - Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch wirksamen Derivaten des N-Benzolsulfonyl-N-cyclohexylharnstoffs - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch wirksamen Derivaten des N-Benzolsulfonyl-N-cyclohexylharnstoffsInfo
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DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
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Auslegetag:
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Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο-25
B 59050 IVb/12 ο
20. August 1960
5. März 1964
20. August 1960
5. März 1964
Es ist bereits bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffe
blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl.
beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der Nj-Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-harnstoff
und der N1-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff
haben in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
In der deutschen Patentschrift 1 011 413 sind BenzolsulfonylharnstofTe
beschrieben, die am N2-AtOm einen offenkettigen oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest
tragen, der durch Heteroatome unterbrochen ist (z. B. Alkoxyalkylreste). Diese Verbindungen weisen gegenüber
den keine Heteroatome enthaltenden Verbindungen eine stark verminderte Toxizität auf; jedoch
ist ihre antidiabetische Wirksamkeit ebenfalls vermindert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Benzolsulfonylharnstoffe, bei denen der N2-Substituent
aus einem durch ein Heteroatom miteinander ver- ao knüpften Cycloalkyl- und Alkylrest besteht, eine sehr
starke blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen, während ihre Toxizität genauso niedrig ist wie diejenige
der oben genannten Verbindungen des DBP 1 011 413. Die neuen Verbindungen haben daher eine besonders
große therapeutische Breite, wie sie bislang bei Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch
wirksamen Derivaten des N^Benzolsulfonyl-N2-cyclohexylharnstoffs
wirksamen Derivaten des N^Benzolsulfonyl-N2-cyclohexylharnstoffs
Anmelder:
C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H., Mannheim
Als Erfinder benannt:
Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg,
Dr. rer. nat. Ruth Heerdt, Mannheim,
Dr. rer. nat. Felix H. Schmidt,
Mannheim-Neuostheim
Verbindungen der Surfonylharnstoffreihe nicht erreicht
wurde. Es wird von uns angenommen, daß diese vorteilhaften Eigenschaften der neuen Verbindungen
auf einem speziellen Abbaumechanismus im Körper beruhen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der folgenden
Formel
O — Alk
SO, — NH — CO — NH
in welcher R1 Wasserstoff, Halogen, eine niedrigmolekulare
Alkyl- oder Alkoxygruppe und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen
üblichen Methoden. Kondensiert werden Benzolsulfonylverbindungen der Formel
mit Cycloalkylverbindungen der Formel
wobei R1 und Alk dieselbe Bedeutung wie oben haben
und jeweils einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe bedeutet, während der andere eine
Isocyanatgruppe oder einen unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe übergehenden
Rest bedeutet. Man setzt also ein Sulfonamid (zweckmäßigerweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes)
mit einem Alkoxycycloalkylisocyanat um oder man kondensiert — in Umkehrung dieser Reaktion —
ein SuIf onylisocyanat mit einem Alkoxycycloalkylamin. An Stelle der Isocyanate können hierbei jeweils
Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen
vermögen. Als derartige »Isocyanatbildner« sind geeignet Carbaminsäurehalogenide, Urethane
bzw. Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate.
In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
409 537/570
N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff
45,8 g p-Toluolsulfonyl-methylurethan werden in
ecm Dimethylformamid gelöst und mit 25,8 g 4-Methoxy-cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt unter
Rühren 3 Stunden auf HO0C, wobei das entstandene Methanol im Vakuum abdestilliert wird (anfangs nur
leichtes Vakuum, gegen Ende der Reaktion 20 mm Hg). Das Reaktionsgemisch wird nun mit Wasser verdünnt
und der ausgefällte N1-(p-Toluolsulfonyl)-Na-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff
abgesaugt. Er kann durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Essigsäure
gereinigt werden; F. 184 bis 185°C. Ausbeute 82% der Theorie.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
N1-(o-Toluolsulfonyl)-N2-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 182 bis 185°C; Ausbeute 80% der Theorie.
Ni-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(2-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 135 bis 137°C; Ausbeute 78% der Theorie. N1-(o-Toluolsulfonyl)-N2-(2-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 140 bis 1420C; Ausbeute 70% der Theorie.
N1-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N2-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff.
F. 158 bis 16O0C; Ausbeute 80% der Theorie.
N1-(BenzoIsulfonyl)-N2-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 165 bis 168°C; Ausbeute 85% der Theorie. Nj-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-N2-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff;
F. 152 bis 155°C; Ausbeute 70% der Theorie. N1-(o-Toluolsulfonyl)-N2-(4-äthoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 160 bis 163°C; Ausbeute 63% der Theorie.
Ni-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(4-äthoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 172 bis 176° C; Ausbeute 68% der Theorie. N1-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N2-(4-äthoxy-cyclohexyl)-harnstoff
F. 162 bis 1630C; Ausbeute 60% der Theorie.
Nr(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N3-(2-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 138 bis 1400C; Ausbeute 72% der Theorie.
N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(4-isopropoxy-cyclohexyl)-harnstoff;
F. 205 bis 207° C; Ausbeute 71 % der Theorie. Nr(p-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N2-(4-isopropoxycyclohexyl)-harnstofF;
F. 171 bis 172°C; Ausbeute 45% der Theorie.
Nr(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N2-(4-isopropoxycyclohexyl)-harnstoff;
F. 191 bis 193°C; Ausbeute 60% der Theorie.
rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach, engt dann im Vakuum ein und
nimmt den Rückstand in viel l%igem Ammoniak in der Wärme auf. Nach Behandlung mit Tierkohle wird
die Reaktionslösung mit Salzsäure gefällt. Der erhaltene N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff
schmilzt nach Umfällung aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Essigsäure bei 183 bis 185° C.
8 g p-Toluolsulfonamid, 10,5 g N1-Acetyl-N2-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff
und 6,9 g feingepulvertes Kaliumcarbonat werden gut vermischt. Man erhitzt das Gemisch IV2 Stunden im Ölbad auf 1500C und
behandelt das Reaktionsgut nach dem Erkalten mit 1 %i§em Ammoniak. Dann filtriert man vom Ungelösten
ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.
so Auf diese Weise erhält man eine kristalline Fällung
von Ni-ip-Toluolsulfonyty-Na-^methoxy-cyclohexyl)-harnstoff,
die nach dem Umfallen aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Essigsäure bei 182 bis 185°C
schmilzt.
2,8 g Ni-ip-ToluolsulfonylVNjj-butyryl-harnstoffwerden
in Essigester mit 1,5 g 4-Methoxy-cyclohexylamin umgesetzt. Man saugt das erhaltene Salz ab und
erhitzt es im Ölbad auf 150° C. Nach etwa 5 bis
10 Minuten läßt man die Temperatur auf etwa 1300C
absinken und erhitzt weitere 60 Minuten. Dann läßt man erkalten, löst das Reaktionsprodukt in etwa
l%igem Ammoniak und säuert die Lösung mit Essigsäure
an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung/
verdünnter Essigsäure gereinigt; F. 184 bis 1850C.
g Toluolsulfonylisocyanat werden bei 200C
langsam unter Rühren zu 18 g 4-Methoxy-cyclohexyI-amin
in 100 ecm absolutem Benzol eingetropft. Man 24 gp-Chlorbenzolsulfonyl-harnstoff und 15 g4-Methoxy-cyclohexylamin-Hydrochlorid
werden gut vermischt und 60 Minuten im Ölbad auf 15O0C erhitzt.
Dann löst man die Reaktionsmischung in verdünntem Ammoniak, filtriert vom Ungelösten ab und säuert
das Filtrat mit Essigsäure an. Auf diese Weise erhält man 18 g N1-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N2-(4-methoxycyclohexyl)-hamstoff
vom F. 158 bis 160° C.
Vergleichsversuche
D 860 = NHp-ToluolsulfonyO-NjKn-butyl)-harnstoff
(niederländisches Patent 206 303).
Diaboral = N^p-Toluolsulfonyty-Na-cyclohexylharnstoff
Diaboral = N^p-Toluolsulfonyty-Na-cyclohexylharnstoff
(niederländisches Patent 206 303).
AH 5037 = N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff
AH 5037 = N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff
(deutsches Patent 1 011 413).
AH 5501 = Nr(p-Chlorbenzolsulfonyl)-Nr(3-me-
AH 5501 = Nr(p-Chlorbenzolsulfonyl)-Nr(3-me-
thoxy-propyl)-harnstoff
(deutsches Patent 1 090 193).
(deutsches Patent 1 090 193).
He 164 = N1-(p-Toluolsulfonyl)-N2-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff
(Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung).
(Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung).
In der nachstehenden Tabelle sind Toxizität, Blutzuckerwirksamkeit
am Kaninchen und beim stoffwechselgesunden Menschen sowie Erhaltungsdosis beim Diabetiker und die für einen therapeutischen
Effekt erforderlichen Substanzspiegel vergleichend gegenübergestellt.
Präparat | LD10 Maus | Schwellendosis am Kaninchen |
p. o. | Schwellendosis am Menschen |
— | 0,5 | Erhaltungs dosis |
Substanzspiegel im Serum |
g/kg (s. c.) | i. v. | 35 | g/Vpn | 0,5 bis 1,0 | g/Tag | mg0/, | ||
D 860 | 0,78 | 20 | 20 | 1,0 | 0,05 | 1 bis 1,5 | 7 bis 15 | |
Diaboral | 0,66 | 5*) | 100 | 1 bis 1,5 | 5 bis 10 | |||
AH 5037 | 3,4 | 50 | — | — | 7 bis 10 | |||
AH 5501 | 1,85 | 100 | 5 | — | 5 | |||
He 164 | 2,13 | 5 | 0,2 bis 0,4 | 1 bis 3 |
*) 0,5 g/kg Kaninchen werden nicht mehr vertragen.
Diskussion der Versuchsergebnisse
1. Akute Toxizität
1. Akute Toxizität
Mit einer LD50 an der Maus von 2,13 g/kg ist He 164
deutlich weniger toxisch als die Handelsprodukte D 860 und Diaboral. Gegenüber den strukturell nahestehenden
Substanzen AH 5501 und AH 5037 besteht kein deutlicher Unterschied. Daß die letztgenannte
Substanz eine etwas geringere Toxizität als He 164 hat, wird durch die deutlich unterlegene Wirksamkeit
im Kaninchentest aufgewogen (s. unter 2).
2. Schwellendosis am Kaninchen
Mit einer Wirkschwelle von 5 mg/kg i. v. und oral am Kaninchen ist die Subtsanz allen genannten
Verbindungen überlegen:
gegenüber D 860 viermal i.v. siebenmal p. o.
gegenüber Diaboral i.v. gleich fünfmal p.o.
gegenüber Diaboral i.v. gleich fünfmal p.o.
gegenüber AH 5037 zehnmal i.v. zwanzigmal p.o. gegenüber AH 5501 zwanzigmal i.v. —
Die therapeutische Breite der Verbindungen ergibt sich aus Spalte 1 und 2 wie folgt:
He 164 = 426
D 860 = 39
Diaboral = 132
AH 5037= 68
AH 5501 = 18,5
D 860 = 39
Diaboral = 132
AH 5037= 68
AH 5501 = 18,5
3. Schwellendosis am Menschen
Während von den genannten Substanzen durchschnittlich 0,5 bis 1,0 g pro stoffwechselgesunder
Versuchsperson gegeben werden müssen, um eine Blutzuckersenkung zu erzielen, sind von He 164 nur
50 mg nötig. Es ergibt sich also beim stoffwechselgesunden Menschen eine Verkleinerung der Wirkdosis
um eine Zehnerpotenz.
4. Substanzspiegel
signifikanten Blutzuckersenkung genügen bei He 164 Spiegel von 1 bis 3 mg°/o-
5. Klinik
Bisher wurden 30 Patienten mit He 164 behandelt. Dabei ergab sich eine ausgezeichnete Verträglichkeit.
Bei keinem Patienten wurden irgendwelche Nebenwirkungen von Seiten des Magen-Darm-Traktes
beobachtet. Allergien traten nicht auf. Die Erhaltungsdosis beträgt 200 bis 400 mg/Tag; gegenüber der
Erhaltungsdosis von D 860 und Diaboral (1 bis 1,5 g) bedeutet das eine Verminderung um etwa 75 °/0.
6. Metabolismus
Im Stoffwechsel wird die Substanz an der Ätherbindung in 4'-Stellung des Aminrestes gespalten. Es
entsteht eine sehr leicht wasserlösliche Verbindung (wahrscheinlich durch Leberalkyltransferase), die selbst
noch eine geringe blutzuckersenkende Wirkungaufweist.
20
Na-(p-Fluor-benzolsulfonyl)-N2-(4-isopropoxycyclohexyl)-harnstoff
as Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 unter
Verwendung von p-Fluor-benzolsulfonyl-methylurethan
(s. deutsche Auslegeschrift 1056116) und 4-Isopropoxycyclohexylamin
als Ausgangsprodukten. Die Substanz schmilzt nach Umfallen aus verdünnter Sodalösung/
verdünnter Salzsäure bei 194 bis 196° C. Ausbeute 55 % der Theorie.
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit wurde am Kaninchen getestet; hierbei ergab sich eine Schwellendosis
von 10 mg/kg i. v. Bei der Toxizitätsprüfung fanden wir eine LD60 von 1,79 g/kg Maus (s. α). Die
sich hieraus errechnende therapeutische Breite der neuen Verbindung beträgt 179, liegt also ebenfalls
höher als die der Vergleichssubstanzen D 860, Diaboral, AH 5037 und AH 5501 (s. »Vergleichsversuche«).
Versuche am Menschen wurden nicht durchgeführt.
Von den Vergleichssubstanzen benötigt man für einen therapeutischen Effekt einen Serumspiegel von
durchschnittlich 5 bis 15mg%. Zur Erzielung einer
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch wirksamen Derivaten des N1-Benzolsulf onyl-N2-cyclohexylharnstoffs der allgemeinen Formel.0 —AlkSO51-NH-CO-NH^-so,• χin welcher R1 Wasserstoff, Halogen, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden Benzolsulfonylverbmdungen der Formelmit Cycloalkylverbindungen der Formel. O — Alk
Ykondensiert, wobei R1 und Alk die oben angegebene Bedeutung haben und jeweils einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe ist, während der andere eine Isocyanatgruppe oder den Rest eines entsprechenden Carbaminsäurehalogenids, Urethane, Thiourethans, Harnstoffs bzw. Acylharnstoffs bedeutet.409 537/570 2.64 @ Bundesdruckerei Berlin
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