DE1163834B - Verfahren zur Herstellung von als Wurmmittel wirksamen, in Wasser relativ schwer loeslichen Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von als Wurmmittel wirksamen, in Wasser relativ schwer loeslichen Salzen

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DE1163834B
DE1163834B DENDAT1163834D DE1163834DA DE1163834B DE 1163834 B DE1163834 B DE 1163834B DE NDAT1163834 D DENDAT1163834 D DE NDAT1163834D DE 1163834D A DE1163834D A DE 1163834DA DE 1163834 B DE1163834 B DE 1163834B
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Edward Faith Elslager
Donald Francis Worth
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Parke Davis and Co LLC
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 d
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12p-2
P21409IVd/12p 24. September 1958 27. Februar 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Wurmmittel wirksamen, in Wasser relativ schwer löslichen Salzen der Formel
(CHs)2N
CH = CH
N H3C
CH3
C6H5
Diese Salze enthalten als Kation das 6-Dimethylamino-2-[2-(2,5-dimethyl-l-phenyl-3-pyrryl)-vinyl]-1-methylchinolinium-Kation, das auch bekannt ist als das Pyrviniumkation
(CHs)2N
CH = CH H3C
CH3
C6H5
und als Anion das Anion der Pamoinsäure 2,2'-Di- as oxy-1,1 -dinaphthylmethan-3,3 '-dicarbonsäure
COOH
Verfahren zur Herstellung von als Wurmmittel wirksamen, in Wasser relativ schwer löslichen Salzen
Anmelder:
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich.
(V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Edward Faith Eislager, St. Clair Shores, Mich., Donald Francis Worth, Detroit, Mich. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 6. November 1957 (Nr. 694 720)
1,1'- dinaphthylmethan - 3, 3' - dicarboxylsäure der Formel
COOH
Zur Herstellung dieser Salze setzt man ein lösliches 6-Dimethylamino-2-[2-(2,5-dimethyl-l-phenyl-3-pyrryl)-vinyl]-l-methylchinolinsalz der Formel
(CH3)2N
CH = CH H3C
CH3
COOH
C6H
ens
in an sich bekannter Weise mit 2,2'-Dihydroxy-COOH
oder einem ihrer löslichen Salze in einem inerten
409 510/517
polaren Lösungsmittel um, wobei A~ ein Äquivalent eines Anions ist und Z" ein Äquivalent eines Anions von 2,2'-Dihydroxy-l,l'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarboxylsäure bedeutet.
6-Dimethylamino-2-[2-(2,5-dimethyl-1 -phenyl-S-pyrryO-vinylJ-l-methylchinoIin-Hydrochlorid, auch Pyrviniumchlorid genannt, das im Beispiel 7 der USA.-Patentschrift 2 515 912 beschrieben ist, und andere einfache Pyrviniumsalze sind therapeutisch wertvoll als antihelmintische Wirkstoffe. Sie sind wirksam gegen parasitische Nematoden, wie Nematoden der Arten Enterobius (Oxyuris) und Strongyloides. Solche einfachen Pyrviniumsalze haben jedoch Eigenschaften, die ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen beschränken. Sie haben einen intensiv bitteren Geschmack. Die einfachen Pyrviniumsalze, z. B. das Chlorid, müssen daher als Kapseln oder überzogene Tabletten verabreicht werden; bei Kleinkindern, die gegen Spulwürmerinfektionen besonders anfällig sind, führt diese Verabreichungsform jedoch zu Schwierigkeiten beim Einnehmen.
Andere Nachteile sind ihre Neigung, Erbrechen hervorzurufen, ihre Schmutzbildung und andere Nebenwirkungen. Es ist ein Ziel der Erfindung. ^ Pyrviniumsalze von großer antihelmintischer Wirksamkeit herzustellen, die keinen unangenehmen Geschmack haben, kein Erbrechen und keine Nebenwirkungen hervorrufen und nicht zu Verschmutzungen führen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Salze sind von roter Farbe, aber sie sind hinreichend wasserunlöslich, um eine bleibende Verunreinigung weitgehend zu verhindern.
Außerdem sind sie praktisch geschmacklos, so daß sie als Suspensionen oral einverleibt werden können. Diese Salze zeigen eine hohe Spezifität der Wirkung bei der Behandlung von Wurmerkrankungen und sind bemerkenswert frei von unerwünschten Nebenwirkungen. 4"
Um den Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik darzutun, wurde das Verfahrensprodukt vorliegender Erfindung mit dem Phenolphthaleinsalz des 6-Dimethylamino-2-[2-(2,5-dimethyl-l-phenyl-3-pyrryl)-vinyl]-l-methylchinolin. hier abkürzend +: Phenolphthaleinsalz genannt, in Versuchen an Hunden verglichen. Hierbei wurde die Häufigkeit von gastrointestinalen Giftwirkungen bestimmt bei Verabreichung einer Dosis in einer Stärke, die eine hohe antihelmintische Wirksamkeit zeigt. Es wurden 5«; Reihenversuche an Hunden durchgeführt. Es wurde den Hunden das Pamoatsalz und das Phenolphthaleinsalz über 5 Tage verabreicht, und es wurden die gastrointestinalen Reaktionen, nämlich Erbrechen bzw. Diarrhöe, beobachtet bei allen Hunden während der Versuchszeit. Die Hunde ..uiden einmal am Tage um 11 Uhr vormittags gerüttert. Die Behandlung erfolgte durch orale Verabreichung der Versuchsdrogen in Form von Gelatinekapseln, eingeteilt in Dosen um etwa 8 Uhr 6c und 1 Uhr täglich. Die Dosierung der beiden Salze wurde so gewählt, daß sie etwa gleiches Gewicht, bezogen auf den Stickstoffgehalt des Pyrviniumkations. ergaben, so daß ein Vergleich zwischen den Hunden, die die gleiche Menge des antihelmintisehen Heilmittels erhielten, möglich war. Es wurden Erbrechen und Diarrhöe beobachtet und nach jeder Verabreichung der Droge aufgezeichnet. Die erhaltenen Ergebnisse bei diesem Vergleich sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Gesamte Tagesdosis des
Pyrviniumkations
mg/kg
40
40
40
80
80
160
Salz gemäß
vorliegender Erfindung
Zahl der
Hund
113W
115W
131W
114W
117W
118W
gastrointestinalen
Reaktionen
Phen olphthaleinsalz
Zahl der
Hund
Nr.
2 0 0 1
0 0
156W
159 W
618
157W
158 W
626*
gastrointestinalen
Reaktionen
10
10
* Der Hund 626 verweigerte die Nahrungsaufnahme nach dem ersten Tag und nahm kein wesentliches Futter auf während der übrigen Versuchszeit.
Das Salz gemäß der Erfindung rief beim 5-Tage-Test nur drei gastrointestinale Reaktionen bei 6 Hunden hervor, während das Phenolphthaleinsalz vierzig gastrointestinale Reaktionen unter gleichen Versuchsbedingungen hervorrief.
Auch gegenüber dem Phenolphthalinsalz bietet das neue Verfahrenssalz wesentliche Vorteile, wie die nachstehenden Versuche zeigen:
Gesamte Tagesdosis
des Pyrviniumkations
mgkg		 PIk
Hund Nr.		 ■nolphthaleinsalz
Zahl der gastro
intestinalen Reaktionen
40 844 0
40 916 0
40 923 2
80 840 9
80 915 2
160 808 19
Vergleicht man die Zahl der gastrointestinalen Reaktionen bei Gruppen von sechs Hunden während einer Versuchszeit von 5 Tagen, so ergeben sich folgende Vergleichswerte:
Pamoatsalz 3
Phenolphthaleinsalz 40
Phenolphthalinsalz 32
Beispiele der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind Pyrviniumpamoat, in dem beide Carboxylgruppen der verwendeten Säure an der Salzbildung teilnehmen, und ein Salz, in dem nur eine Carboxylgruppe der genannten Säure an der Salzbildung teilnimmt. Die erstgenannte Verbindung wird hergestellt, indem man etwa 2 Moläquivalente eines löslichen Pyrviniumsalzes mit etwa 1 Moläquivalent eines löslichen Salzes der 2,2-Dioxy-1,1 '-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure (Pamoinsäure) behandelt, das man herstellt durch Neutrali-
sation beider Carboxylgruppen mit einer Base. Das saure Verfahrenssalz wird hergestellt, indem man 1 Moläquivalent eines löslichen Pyrviniumsalzes mit etwa 1 Moläquivalent eines löslichen sauren Salzes der Pamoinsäure oder mit einem Reagenz behandelt, das z. B. ein Dinatriumsalz der Pamoinsäure und eine äquivalente Menge Mineralsäure enthält. Der Begriff »lösliches Salz« ist hier im relativen Sinn gemeint und bedeutet eine Löslichkeit, die wesentlich größer ist als die des Pyrviniumpamoats oder des sauren Pyrviniumpamoats. So ist das saure Natriumpamoat ein lösliches Salz nach dieser Definition, obgleich es in dem betreifenden Reaktionsgemisch eine praktisch sehr schwer lösliche Phase darstellen kann.
Da die Pamoinsäure eine vierbasische Säure ist, die zwei Phenolgruppen sowie zwei Carboxylgruppen enthält, macht die Verwendung von solchen Pamoaten, wie des Trinatriumsalzes oder des Tetranatriumsalzes, die Bildung unlöslicher Pyrviniumsalze der Pamoinsalze möglich, die mehr als 2 Moläquivalente Pyrviniumkation je Moläquivalent eines Pamoatanions aufweisen. Auch solche Salze liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Auch kann man Pyrviniumsalze der Pamoinsäure durch direkte Umsetzung der Pamoinsäure mit einem löslichen Pyrviniumsalz in einem neutralen Lösungsmittel herstellen.
Geeignete Reaktionsteilnehmer für die Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung können ausgewählt werden aus Pyrviniumchlorid, -bromid, -jodid, -perchlorat, -thiocyanat, -acetat, -methylsulfat, -benzolsulfonat, -p-toluolsulfonat und anderer löslicher Pyrviniumsalze und aus Natriumpamoat, Kaliumpamoat, Ammoniumpamoat, Magnesiumpamoat, einfache Aminsalze der Pamoinsalze, den entsprechenden sauren Salzen, z. B. dem sauren Natriumpamoat, ferner Reagenzien, die Pamoinsäure und hinreichend Base für die Neutralisierung von einer oder mehreren der sauren Gruppen enthalten, sowie Reagenzien, die ein lösliches Pamoat und die Pamoinsäure selbst enthalten. In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff Natriumpamoat, falls nicht anders angegeben, das Dinatriumsalz.
Geeignete Reaktionsmedien für die Durchführung der Salzbildung sind inerte polare Lösungsmittel. Die Salzbildung beginnt sofort beim Vermischen der Reaktionsteilnehmer; in manchen Fällen wird eine hohe Ausbeute und der Anfall einer schnell filtrierbaren, kristallinen Form durch Erwärmen des Reaktionsgemisches bis etwa 1 Stunde mit anschließendem Abkühlen erleichtert.
Das Reaktionsgemisch wird durch direktes Filtrieren oder Zentrifugieren oder durch Filtrieren nach Konzentrierung des Reaktionsgemisches oder Verdünnung mit einem nichtpolaren Lösungsmittel oder mit Wasser isoliert.
Die Erfindung wird näher an Hand der nachstehenden Beispiele, die jedoch den Umfang der Erfindung nicht begrenzen, erläutert.
Beispiel 1
Man gibt eine heiße filtrierte wäßrige Lösung mit 12,2 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat langsam unter Rühren in eine Lösung von 6,0 g Natriumpamoat-Monohydrat in heißem Wasser. Unter Fortsetzung des Rührens wird die anfallende rote Suspension 1 Stunde auf etwa 90 bis 100° C erhitzt. Die unlösliche Verbindung wird abfiltriert und gut mit heißem Wasser ausgewaschen. Die Verbindung ist Pyrviniumpamoat mit 2 Moläquivalenten Pyrviniumkation auf 1 Moläquivalent Pamoatanion. Die erhaltene Masse wird in üblicher Weise hydratisiert. Das wasserfreie Salz wird leicht durch Trocknen während etwa 30 Stunden bei etwa 75° C im Vakuum
lu erhalten. Diese Verbindung schmilzt in einem Bereich oberhalb etwa 200° C und zeigt Absorptionsmaxima bei etwa 236, 356 und 503 Millimikron.
Durch Ersatz des Pyrviniumchloriddihydrats durch 13,2 g Pyrviniumjodid und von der wäßrigen Lösung des Natriumpamoat-Monohydrats durch eine wäßrige Lösung von 5,0 g Pamoinsäure und 1,45 g Kaliumhydroxyd erhält man bei dem vorstehenden Verfahren das gleiche Salz.
B e i s ρ i e 1 2
Man gibt eine heiße filtrierte Lösung von 2,27 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 250 ecm Wasser langsam zu einer Lösung von 2,25 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm Wasser. Es bildet sich sofort ein roter Niederschlag. Das Gemisch wird 5 Minuten auf etwa 90 bis 1000C erhitzt und dann filtriert. Das Reaktionsprodukt wird mit heißem Wasser gewaschen und bei etwa 750C im Vakuum getrocknet.
Dieses Präparat schmilzt bei etwa 210 bis 25O0C mit vorherigem Erweichen von etwa 1900C ab; es ist praktisch identisch mit dem Produkt nach Beispiel 1.
Beispiel 3
Man gibt eine Lösung von 2,25 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm heißem Wasser langsam unter Rühren in eine heiße filtrierte Lösung von
4" 2,27 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 250 ecm Wasser. Der sich bildende Niederschlag wird sofort auf einem Filter gesammelt, mit heißem Wasser ausgewaschen und bei 75 0C im Vakuum getrocknet. Er ist praktisch identisch mit den Produkten nach Beispiel 1 und 2.
Das gleiche Pyrviniumpamoat erhält man, wenn man das Pyrviniumchlorid-Dihydrat in den vorstehenden Beispielen durch 2,8 g Pyrvinium-p-toluolsulfonat ersetzt, das aus 6-Dimethylaminochinaldinmetho-p-toluolsulfonat und 2,5-Dimethyl-l-phenyl 3-pyrrolcarboxaldehyd nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 515 912 gewonnen wird.
Beispiel 4
Man gibt 50 ecm 0,1 η-Salzsäure in eine heiße filtrierte Lösung von 2,28 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 250 ecm Wasser. Die entstehende Lösung gibt man dann langsam unter Rühren in eine Lösung
ti j von 2,25 g Natriumpamoat-Monohydrat in 250 ecm Wasser.
Nach dem Vermischen erhitzt man 5 Minuten auf etwa 90 bis 1000C, sammelt das unlösliche Produkt auf einem Filter, wäscht mit heißem Wasser aus und trocknet im Vakuum bei etwa 75°C. Diese Verbindung schmilzt bei etwa 220 bis 225° C nach vorherigem Erweichen von etwa 2050C ab. Es ist saures Pyrviniumpamoat, das 1 Moläquivalent Pyr-
viniumkation auf 1 Moläquivalent saurem Pamoatanion enthält.
Beispiel 5
Man gibt 50 ecm 0,1 η-Salzsäure langsam in eine Lösung von 2,27 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm Wasser. Die anfallende Suspension gibt man unter Rühren in eine Lösung von 2,25 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 250 ecm heißem Wasser. Das tiefrote, unlösliche Produkt sammelt man auf einem Filter, wäscht mit heißem Wasser aus und trockent 16 Stunden im Vakuum bei etwa 750C. Diese Verbindung ist praktisch identisch mit dem Produkt nach Beispiel 4.
Beispiel 6
Man gibt zu einer gerührten Lösung von 2,25 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in einem heißen Gemisch aus 200 ecm Wasser und 50 ecm 0,1 n-Salzsäure eine Lösung von 2,27 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm Wasser. Das unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heißem Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es ist praktisch identisch mit den Produkten nach Beispiel 4 und 5.
Beispiel 7
Man gibt 50 ecm 0,1 η-Salzsäure zu einer Lösung von 2,27 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm Wasser. Zur entstehenden Suspension gibt man eine Lösung von 2,25 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 250 ecm heißem Wasser. Das unlösliche rote Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heißem Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es ist praktisch identisch mit den Produkten nach Beispiel 4, 5 und 6.
Beispiel 8
Man löst 499,4 g Pyrviniumchlorid (gemäß Analyse 3,7% Wasser und 96,3% Pyrviniumchlorid als Differenz) in einem Gemisch aus 920 ecm Wasser und 3680 ecm Äthanol durch Erwärmen auf etwa 600C unter mechanischem Rühren. Man filtriert die heiße Lösung und vereinigt das Filtrat mit der Waschflüssigkeit, die insgesamt aus 230 ecm Wasser und 920 ecm Äthanol besteht. Hierzu gibt man unter weiterem Rühren im Verlaufe von 30 Minuten eine filtrierte Lösung von 259,1 g Natriumpamoat-Monohydrat in 3300 ecm Wasser. Man rührt weitere 30 Minuten, kühlt das Gemisch ab und kühlt weiter zwecks vollständiger Abscheidung des Produktes. Das rote Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit kaltem wäßrigem Äthanol ausgewaschen und getrocknet. Es ist praktisch identisch mit den Produkten nach den Beispielen I, 2 und 3.
Beispiel 9
Man gibt eine heiße filtrierte Lösung von 2,27 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 50 ecm Methanol langsam in eine gerührte Lösung von 2,25 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm Methanol. Die anfallende rote Suspension erwärmt man zum Sieden, kühlt ab und filtriert von einer kleinen Menge unlöslicher Stoffe ab. Das Filtrat gießt man in 200 ecm Äther und sammelt die Fällung auf einen Filter und trocknet sie. Sie ist praktisch identisch mit den Produkten der Beispiele 1, 2, 3 und 8.
Beispiel 10
Man gibt eine filtrierte Lösung von 2,27 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 250 ecm Wasser langsam in eine gerührte Lösung von 0,56 g Natriumpamoat-Monohydrat in 50 ecm 0,05 η-Natronlauge. Das rote unlösliche Produkt sammelt man auf einem Filter im trockenen Vakuum bei 75° C. Dieses Produkt ist ein Pyrviniumsalz der Pamoinsäure und ergab durch Stickstoffanalyse etwa 3 Moläquivalente Pyrviniumkation je Moläquivalent Pamoatanion.
Beispiel 11
Man filtriert eine Lösung von 1,12 g Natriumpamoat-Monohydrat in 150 ecm Wasser in eine Lösung von 8,5 ecm konzentrierter Salzsäure in 50 ecm Wasser und sammelt die ausgefällte Pamoinsäure auf einem Filter, wäscht sie mit heißem Wasser aus und löst sie in 50 ecm Pyridin. Die Pyridinlösung, die ein Pyridinsalz der Pamoinsäure enthält, wird durch Filtrieren geklärt und in eine heiße wäßrige Lösung von 2,27 g Pyrviniumchlorid gegeben. Das rote unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heißem Wasser ausgewaschen und getrocknet. Es ist praktisch identisch mit den Produkten der Beispiele 1, 2, 3, 8 und 9.
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,97 g Pamoinsäure in 200 ecm siedendem Propylenglykol gibt man in eine heiße gerührte Lösung von 2,27 g Pyrviniumchlorid-Dihydrat in 50 ecm Propylenglykol. Die anfallende Suspension läßt man auf etwa 90 bis 95° C abkühlen, verdünnt mit 250 ecm heißem Wasser und filtriert. 4« Das Produkt wird gesammelt und ist ein rotes Pyrviniumsalz der Pamoinsäure.
Beispiel 13
Man gießt eine Lösung von 0,97 g Pamoinsäure in 50 ecm heißem Dimethylformamid langsam zu einer heißen gerührten Lösung von 2,09 g Pyrviniumchlorid in 50 ecm heißem Dimethylformamid. Die anfallende Lösung wird auf etwa 1000C abgekühlt und mit 120 ecm heißem Wasser verdünnt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten auf etwa 1000C erhitzt und dann filtriert. Das gesammelte Produkt ist ein rotes Pyrviniumsalz der Pamoinsäure.
■« Beispiel 14
Man gibt eine heiße Lösung von 49,4 g Pyrviniummethosulfat, gelöst in etwa 500 ecm denaturiertem Alkohol (3 A), langsam unter kräf-
•Ί tigern Rühren in eine Lösung von 22,5 g Natriumpamoat-Monohydrat in 225 ecm heißem Wasser. Die anfallende rote Suspension wird gerührt, wenn man sie auf Raumtemperatur abkühlen läßt. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt
S5 und gründlich mit heißem Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 75°C schmilzt das Produkt oberhalb 2050C und ist praktisch identisch mit dem Produkt nach Beispiel 1.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von als Wurmmittel wirksamen, in Wasser relativ schwer löslichen Salzen der Formel
    (CHg)2N.
    CH = CH H3C
    CH3
    C6H5
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein lösliches 6-Dimethylamino-2-[2-(2,5-dimethyl-1 - phenyl - 3 - pyrryl) - vinyl] -1 - methylchinolinsalz der Formel
    (CH3)2N
    CH = CH H3C
    CH3
    10
    1,r-dinaphthylmethan-SjS'-dicarboxylsäure der Formel
    COOH
    COOH
    oder einem ihrer löslichen Salze in einem inerten polaren Lösungsmittel umsetzt, worin A~ ein Äquivalent eines Anions ist und Z~ ein Äquivalent eines Anions von 2,2'-Dihydroxy-l,l'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarboxylsäure bedeutet.
    in an sich bekannter Weise mit 2,2'-Dihydroxy-In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 715 622.
    409 510/517 2.64 © Bundesdruckerei Berlin
DENDAT1163834D 1957-11-06 Verfahren zur Herstellung von als Wurmmittel wirksamen, in Wasser relativ schwer loeslichen Salzen Pending DE1163834B (de)

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