DE1150380B

DE1150380B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsaeurealkylestern

Info

Publication number: DE1150380B
Application number: DEF33573A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Heinz Risse; Dr Ulrich Hoerlein; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1960-03-05
Filing date: 1960-03-05
Publication date: 1963-06-20

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsäurealkylestern Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel in der A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette und R, und R2 Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, wobei Ri und R2 auch gegebenenfalls verzweigte und/oder durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenketten, die entweder miteinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen, heterocyclischen Ring verbunden sind, sein können, sowie von ihren Salzen mit Säuren und ihren quartären Ammoniumsalzen. Diese Verbindungen zeichnen sich durch besondere spasmolytische Wirksamkeit aus.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß man Diphenylamin mit Verbindungen der Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet und A, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln 1 und II sind den aus der USA.-Patentschrift 2 642 450 bekannten Verbindungen der Formel III im Hinblick auf Toxizität und Spasmolyse überlegen. Dies geht aus den folgenden Ergebnissen hervor: 1. Toxizität: DLso Maus i. v. (berechnet auf Base) I 36 mg/kg Il 28 mg/kg III 3,2 mg/kg 2. Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendarm, der durch Acetylcholin 1 : 2 000 000 bzw. Nicotin 1 : 1000 000 bzw. Bariumchlorid zur Kontraktion gebracht worden ist.

DEso in y/Liter

- Anti-Acetyleholin Antinicotin Anti-BaC12

I 50 73 150

1I 500 370 530

III 120 290 210

3. Zusammenfassung: I ist bei etwa elfmal geringerer Toxizität wesentlich stärker spasmolytisch als III. Auch für II ergibt sich bei Berücksichtigung der etwa neunmal geringeren Toxizität im "Hinblick auf Spasmolyse ein wesentlich günstigerer therapeutischer Index als für III.
Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. der Diphenylcarbaminsäurediäthylaminoäthylester (II), sind auch dem aus den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 558 138 bekannten 4-Äthoxydiphenylcarbaminsäurediäthylaminoäthylester (I) bezüglich ihrer spasmolytischen Wirksamkeit überlegen, wie nachstehende Tabelle zeigt:

Spasmolyse

Ver- DLso Maus i. v. 50%ige Amtyl- 50%ige

bindung

cholinhemmung Nicotinhemmung

mg/kg y/1 y/1

I 33 2200 920

1I 33 bis 35 50 73

Beispiel Eine Lösung von 15,4 g ß-Diäthylaminoäthylthiol in 70 ccm Chloroform behandelt man bei 0 bis 5°C bis zur stark kongosauren Reaktion mit Chlorwasserstoff. Bei -10°C leitet man dann 2 bis 3 Stunden Phosgen ein, hält weitere 3 Stunden unter +5°C und läßt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Durch Eindampfen im Vakuum bei 50°C außen erhält man etwa 30 g eines chloroformfeuchten, festen Rückstandes, der aus der Verbindung der Formel ' besteht. Dieser wird mit 11 g Diphenylamin in 130 ccm Chloroform 70 Stunden gekocht. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Äther und reinigt die wäßrige Lösung mit Tierkohle. Darauf macht man alkalisch, äthert aus und destilliert die über Kaliumcarbonat getrocknete ätherische Lösung. Das erhaltene Destillat vom Kp.o,oi 120 bis 125°C (Retortenkolben mit weiten Querschnitten) erweist sich durch sein IR-Spektrum und durch den Schmelzpunkt des aus ihm gebildeten Hydrochlorids (Fp. 180 bis 181'C) als Diphenylcarbamidsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-thioester.
In analoger Weise wird der Diphenylamin-N-carbonsäure-(ß-diäthylaminopropyl)-thioester gewonnen, dessen Hydrochlorid bei 189°C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsäurealkylestern der allgemeinen Formel in der A eine gegebenenfalls verzweigte, aliphatische Kohlenstoffkette und R, und R2 Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, wobei Ri und R2 auch gegebenenfalls verzweigte und/oder durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenketten, die entweder miteinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen, heterocyclischen Rest verbunden sind, sein können, sowie von ihren Salzen mit Säuren und ihren quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Diphenylamin mit Verbindungen der Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet und A, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quartären Ammoniumsalze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Auslegeschrift Nr. 1053 495; ausgelegte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 558 138 ; USA.-Patentschrift Nr. 2 642 450.